Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Nerve growth factor (NGF) is a neurotrophin upregulated with injury and inflammation. Peripheral administration of NGF causes hyperalgesia and allodynia in animals. Blocking NGF signaling reverses these effects. At the cellular level, chronic exposure of sensory neurons to NGF enhances expression the neurotransmitter, calcitonin gene-related peptide (CGRP). Acute exposure to NGF increases capsaicin-evoked CGRP release from sensory neurons in culture. Thus, NGF increases peptide release from neurons by: (1) increasing expression of peptides, and/or (2) altering their sensitivity. The increase in peptide outflow by either mechanism could contribute to development of hyperalgesia and allodynia. The signaling cascades mediating the actions of NGF in sensory neurons are unclear. Therefore, experiments were designed to determine which pathways regulate changes in iCGRP content and evoked release from primary sensory neurons in culture. The Ras/MEK/ERK cascade was identified as a possible regulator of iCGRP expression in response to NGF. To test this pathway, it was manipulated in neurons by (1) expression of dominant negative or constitutively active isoforms of Ras, (2) farnesyltransferase inhibition, (3) manipulation of the RasGAP, synGAP, and (4) blocking MEK activity. When the pathway was blocked, the NGF-induced increase in iCGRP expression was attenuated. When the Ras pathway was activated, iCGRP expression increased. These data indicate that Ras, and downstream signaling kinases, MEK and ERK, regulate the NGF-induced increases in CGRP in sensory neurons. To determine which pathway(s) regulate the increase in capsaicin-evoked iCGRP release upon brief exposure to NGF, the Ras/MEK/ERK pathway was manipulated as described above, and pharmacological inhibitors of the PI3 kinase, PLC, and Src kinase pathways were used. There were no differences observed in NGF-sensitization when the Ras and PI3 kinase pathways were inhibited, suggesting these two pathways were not involved. However, when the Src kinase inhibitor PP2 was used, the NGF-induced increase in release was completely blocked. Furthermore, the PKC inhibitor, BIM, also inhibited the sensitization by NGF. This data indicate Src and PKC regulate of sensitivity of sensory neurons in response to brief exposure to NGF. Thus, there is differential regulation of iCGRP content and evoked release from sensory neurons in response to NGF.

In der retrospektiven, monozentrischen Studie soll die Sicherheit von magnet-resonanztomographischen (MRT) Untersuchungen bei Patienten mit implantiertem Neurostimulator untersucht werden. Von November 2011 bis einschließlich März 2019 wurden am SRH Wald-Klinikum Gera insgesamt 171 MRT-Untersuchungen an Patienten mit implantiertem rücken-marknahem Neurostimulator (Spinal Cord Stimulation, SCS; Dorsal Root Ganglion Stimulation, DRG-S) durchgeführt. Zudem konnten 22 MRT-Anforderungen ohne Durchführung einer MRT-Untersuchung identifiziert und die Gründe für die nicht erfolgte MRT-Untersuchung ausgewertet werden. Aufgrund initial geringer Fallzahl wurde in Absprache mit der zuständigen Ethikkommission der Auswertungszeitraum für MRT-Untersuchungen an Patienten mit DRG-S bis einschließlich Oktober 2020 erweitert, hierdurch konnten elf weitere Untersuchungen ausgewertet werden. Von den im Beobachtungszeitraum in unserem Klinikum implantierten Patienten haben 28% in der eigenen Einrichtung mindestens eine MRT-Untersuchung erhalten. Retrospektiv konnte eine Vorhersagbarkeit des MRT-Bedarfs nur in 22% der Anforde-rungen zum Zeitpunkt der Implantation unterstellt werden. Aber selbst in Kenntnis anatomischer Besonderheiten bleibt eine prospektive Vorhersagbarkeit des künftigen MRT-Bedarfs sehr vage. MRT-Untersuchungen für Patienten mit rückenmarknahem Neurostimulator sind nur selten innerhalb der Zulassungskriterien möglich. Hauptgründe sind die fehlende Zulassung von einzelnen Komponenten, die Elektrodenlage und Einschränkungen bezüglich der untersuchbaren Körperregionen bzw. der technischen Voraus-setzungen für eine MRT-Bildgebung. Im Ergebnis unserer Studie sind bei adäquater 4 Implantatvorbereitung, Patientenaufklärung und Beachtung von definierten Abbruch-kriterien (deutliche Erwärmung der Implantate, Auftreten von sensomotorischen Stimulationssensationen, neue Schmerzen im Bereich der Implantate) MRT-Unter-suchungen auch für diese Patientengruppe relativ sicher. In unserem Patientengut, welches sowohl die epidurale Rückenmarkstimulation (156 Fälle) als auch die Dorsal Root Ganglion Stimulation (26 Fälle) umfasst, traten ein schwerwiegendes uner-wünschtes Ereignis (0,6%), zwölf möglicherweise implantatbezogene unerwünschte Ereignisse (7,0%) und drei unerwünschte Ereignisse ohne Zusammenhang mit dem Implantat (1,8%) auf. Nach unserer Kenntnis ist dies die erste wissenschaftliche Arbeit, die MRT-Unter-suchungen bei Patienten mit Systemen zur Dorsal Root Ganglion Stimulation erfasst. Auch handelt es sich um die erste Publikation hinsichtlich von Systemen zur Spinal Cord Stimulation des Herstellers Abbott Laboratories und übernommener Gesell-schaften (St. Jude Medical, Inc., Advanced Neuromodulation Systems, Inc.). Zum MRT-Bedarf von Patienten mit implantiertem Neurostimulator gibt es bisher nur zwei US-amerikanische Arbeiten; auch die Vorhersagbarkeit des künftigen MRT-Bedarfs wurde von uns erstmals untersucht.:1. Bibliographische Beschreibung 2. Abkürzungsverzeichnis 3. Einführung 3.1 Begriffsbestimmung: Neuromodulation, Neurostimulation 3.2 Spinal Cord Stimulation (SCS) 3.3 Dorsal Root Ganglion Stimulation (DRG-S) 3.4 Magnetresonanztomographie (MRT) 3.5 Problematik von MRT-Untersuchungen bei Patienten mit Neurostimulator und im bzw. nahe am zentralen Nervensystem platzierten Elektroden 3.6 Ziel der Arbeit 4. Publikationen 4.1 Publikation 1: MRT-Bedarf und Vorhersagbarkeit 4.2 Publikation 2: MRT-Sicherheit von SCS-Systemen 4.3. Ergänzende Daten zu MRT-Untersuchungen mit SCS-Systemen 4.3.1 Materialien und Methoden 4.3.2 Analyse der MRT-Anmeldungen ohne folgende MRT-Untersuchung 4.3.3 Ergänzende demographische Daten 4.3.4 MRT-Diagnostik mit unvollständigen oder defekten SCS-Systemen 4.3.5 Analyse der technischen Parameter 4.3.6 MRT-Diagnostik mit SCS-Systemen anderer Hersteller 4.4 Publikation 3: MRT-Sicherheit von DRG-S-Systemen 5. Zusammenfassung der Arbeit 6. Literaturverzeichnis 7. Anlagen 7.1 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 7.2 Darstellung des eigenen Beitrags 7.3 Lebenslauf 7.4 Publikationsverzeichnis 7.4.1 Beiträge in Fachzeitschriften 7.4.2 Posterbeiträge 7.4.3 Wissenschaftliche Vorträge 7.5 Danksagung

Using flake dimensions and attributes commonly agreed are associated with site use, occupation age, and occupation duration, it was argued that relative estimations of site function and occupation age could be determined using debitage. This is particularly beneficial for assemblages that have little to no diagnostics that could provide a general cultural period for one or more occupations at a site. The results of this study suggest that, although certain attributes are generally associated with lithic production stage, relative age, and duration indicators, they were not all applicable within this study. The methods employed were relatively successful; however, reducing the number of classes, removing of a dimension, and more sites that meet the definition of lithic scatter is needed. Furthermore, testing occupation duration using the number of breaks on a flake is not possible unless it is proven a single occupation site.

We hypothesized that the hoof trimming in sheep in dorsal recumbency implicates a short but intensive stress situation and that the sedation with xylazine causes a decrease in the stress response in this situation. Ten healthy female merino meat sheep were randomly divided into two groups receiving either xylazine hydrochloride (0.1 mg/kg body mass (BM) applied intramuscularly) or a placebo treatment with 0.9% NaCl. Routine hoof trimming was performed in a tilt table and vital signs (rectal temperature (RT), heart rate (HR), and respiratory rate (RR)), 33 different behavioral traits and blood cortisol concentrations were recorded throughout the experiment at six different time points (total of 55min). The procedure itself elicited a clear stress response (increase in the RR, RT, defensive movements, lip twitching, swallowing, and flight behavior). Parallelly, the blood cortisol concentrations were increased, reaching their maximum with 81.5 ng/ml in the control group when the sheep were tilted back into a standing position. In the sedated sheep, no increase in the RR and RT and a decrease in the HR were observed. In addition, the behavioral signs showed a decrease in flight, defensive, and general stress behavior (decrease in licking,movement of head and legs, and sitting on knees), complemented by the serum cortisol concentrations showing 2.28 times reduced concentration at the end of the procedure, compared to the control sheep. The results confirm our hypothesis and support the conduction of future trials investigating the feasibility and benefit of a sedation of sheep prior to routine hoof trimming under practical circumstances.

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Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Les travaux présentés dans cette thèse portent sur les mécanismes centraux impliqués dans la planification de la direction et de l'amplitude d'atteintes manuelles vers des cibles visuelles. Les résultats de plusieurs études psychophysiques suggèrent que le système nerveux central utilise une règle générale d'organisation qui consiste à planifier la direction et l'amplitude d'atteintes manuelles par l'intermédiaire de deux canaux de traitement indépendants. Nous avons évalué cette hypothèse en testant l'effet de différentes conditions sensorimotrices sur la nature des erreurs de direction et d'amplitude d'atteintes manuelles. Un système d'analyse de mouvement (Optotrak) a permis revaluation des erreurs produites lors d'atteintes manuelles vers des cibles visuelles. Sept sujets ont exécuté des mouvements d'atteintes vers des cibles situées à 5 distances différentes le long de 5 directions différentes dans deux conditions expérimentales. Dans la tâche l, les sujets devaient orienter le regard vers une cible visuelle présentée sur un plan horizontal, puis fermer les yeux, et effectuer un pointage manuel en direction de cette cible. Dans la tâche 2, les pointages manuels étaient effectués vers les mêmes positions spatiales que dans la tâche l, mais, les cibles étaient présentées sur un plan vertical. Dans ces deux tâches, les erreurs variables de distance ont été plus grandes que les erreurs variable de direction. Cependant, dans la tâche 2, ces erreurs variables ont présenté une gradation différente en fonction de l'amplitude des mouvements. Cette influence différente de la nature des transformations sensorimotrices sur les erreurs variables de direction et d'amplitude d'atteintes manuelles supporte l'hypothèse que le SNC planifie ces deux paramètres par des canaux de traitement distincts. Une analyse subséquente a porté sur une prédiction de cette conclusion. Si les patrons dans la variabilité finale des pointages manuels reflètent les processus de planification motrice qui précèdent l'initiation des mouvements, ces derniers devraient présenter une étroite correspondance avec les patrons dans la variabilité initiale d'atteintes manuelles. L'analyse comparée des distributions des positions spatiales des sommets d'accélération et de vitesse ainsi que des points finaux d'atteintes manuelles a montré que les positions finales ne sont pas entièrement déterminées lors de l'initiation des mouvements suggérant que la planification et l'exécution ne sont pas des étapes sérielles strictes. Cependant, l'indépendance de la variabilité spatiale de direction et d'amplitude le long des trajectoires de mouvements a suggéré une planification indépendante de ces paramètres au cours du temps. Une approche neurophysiologique a été utilisée afin d'évaluer les fondements neuronaux des canaux de traitement indépendants par lesquels la direction et l'amplitude des mouvements d'atteintes sont planifiées. L'activité de 162 cellules du cortex prémoteur dorsal (PMd) a été enregistrée dans 2 hémisphères d'un singe rhésus alors qu'il effectuait des mouvements d'atteinte vers 24 cibles visuelles situées à 3 différentes distances le long de 8 directions différentes. Dans cette tâche expérimentale, un indice visuospatial présenté durant 500 ms indique la position vers laquelle une atteinte manuelle devait être dirigée après une période de délais (l 000-2500 ms). Ensuite, un deuxième indice (visuel, non-spatial) donne l'instruction au singe d'initier un mouvement en direction de la position mémorisée de la cible. Durant la présentation de la cible, l’activité des cellules individuelles de PMd est préférentiellement liée à la direction du mouvement à produire. Ensuite, au cours des événements successifs, elle montre une augmentation graduelle de la modulation en fonction de la distance de la cible. Les fréquentes interactions entre l'encodage de la direction et de l'amplitude dans la décharge de cellules individuelles de PMd suggère que les canaux de traitement pour la planification de la direction et de l'amplitude n'impliquent pas deux populations distinctes de cellules dans le cortex PMd. L'augmentation progressive de la convergence de l'expression de ces paramètres au cours du temps pourrait refléter une représentation intermédiaire interposée entre les canaux de traitement indépendants et un code approprié pour la spécification éventuelle des forces et de l'activité musculaire.

Si les connaissances anatomiques supportent l’élaboration des techniqueschirurgicales, peu d’informations étaient disponibles sur l’anatomie et la physiologie del’innervation pelvi-périnéale. La détermination précise de l’origine, du trajet péri-viscéral, desrapports anatomiques avec les organes et les vaisseaux de voisinage et de la terminaison deces nerfs au niveau d’organes dont ils commandent la fonction était jusqu’alors peu accessibleaux techniques anatomiques classiques de dissection macroscopique sur sujet cadavérique.Dans le domaine de la chirurgie pelvienne pour cancer, l’amélioration de la qualité de vie desmalades passe par la préservation de ces structures nerveuses, la dimension fonctionnelle étantdésormais indissociable des impératifs carcinologiques. En effet, l’intégrité de ces nerfs estindispensable aux fonctions de continence sphinctérienne et de sexualité. Par ailleurs, lamajorité des travaux s’intéressant aux séquelles fonctionnelles postopératoires sont réaliséschez l’homme et très peu de travaux concernent exclusivement les femmes dont les troublessexuels sont plus difficiles à identifier. La réduction de ces troubles fonctionnelspostopératoires passe donc par une meilleure compréhension de l’anatomie nerveuse pelvipérinéale,qui peut être éclaircie par de nouvelles techniques d’étude / Anatomical knowledge is required for the development of surgical techniques,but little is known about the anatomy and physiology of innervation in the pelvic/perinealarea. The origin, perivisceral trajectory, anatomical relationships to organs and neighbouringvessels and of the endings of these nerves in the organs they control has not, to date, beeneasy to determine precisely by classical anatomical techniques based on the macroscopicdissection of cadavers. In the domain of pelvic cancer surgery, improvements in the quality oflife of patients are dependent on the preservation of these nervous system structures; themaintenance of function cannot be dissociated from oncological imperatives. Indeed, theintegrity of these nerves is essential for sphincter continence and sexual functions. Moststudies have focused on the functional sequelae of surgery in men. Very few studies havefocused exclusively on women, in whom sexual problems are more difficult to identify. Thereduction of such postsurgical functional problems thus requires a more completeunderstanding of the anatomy of the pelvic/perineal nervous system. This may be possiblethrough the use of new investigative techniques

To investigate the roles of different dorsal spinal pathways in controlling movements in rats, I performed lesions of specific spinal pathways and measured the behaviour abilities of rats using different sensorimotor behavioural tests. The first experiment was designed to understand the contribution of sensory pathways traveling in the dorsal funiculus during locomotion and skilled movements using sensitive behavioural tests. I demonstrated that ascending sensory fibers play an important role during overground locomotion and contribute to skilled forelimb movements. The second experiment compared the differences in sensorimotor abilities caused by dorsal funicular lesions performed at two different levels of rat spinal cord. My results showed that the pathways present in the cervical and thoracic dorsal funiculus exert different functional effects over control of limb movement during locomotion. The third experiment investigated the compensatory potential of dorsal funicular pathways after dorsolateral funicular injuries in rats. My results showed that dorsal funicular pathways do not compensate for loss of dorsolateral pathways during the execution of locomotor tasks, though there is indirect evidence that rats with dorsolateral funicular lesions might rely more on ascending sensory pathways in the dorsolateral funiculus during skilled forelimb movements. Finally, the fourth experiment was designed to investigate the compensation from dorsolateral funicular pathways after injuries to pyramidal tract in rats. I demonstrated that pathways running in the spinal dorsolateral funiculus do provide compensatory input to spinal circuitry to maintain skilled reaching abilities after lesions of the pyramidal tract but these same pathways do not appear to compensate during either overground locomotion or skilled locomotion. Thus, this compensatory response is task-specific. These results highlight the fact that behavioural context determines the nature of compensation from spared pathways after spinal cord injuries.

To investigate the roles of different dorsal spinal pathways in controlling movements in rats, I performed lesions of specific spinal pathways and measured the behaviour abilities of rats using different sensorimotor behavioural tests. The first experiment was designed to understand the contribution of sensory pathways traveling in the dorsal funiculus during locomotion and skilled movements using sensitive behavioural tests. I demonstrated that ascending sensory fibers play an important role during overground locomotion and contribute to skilled forelimb movements. The second experiment compared the differences in sensorimotor abilities caused by dorsal funicular lesions performed at two different levels of rat spinal cord. My results showed that the pathways present in the cervical and thoracic dorsal funiculus exert different functional effects over control of limb movement during locomotion. The third experiment investigated the compensatory potential of dorsal funicular pathways after dorsolateral funicular injuries in rats. My results showed that dorsal funicular pathways do not compensate for loss of dorsolateral pathways during the execution of locomotor tasks, though there is indirect evidence that rats with dorsolateral funicular lesions might rely more on ascending sensory pathways in the dorsolateral funiculus during skilled forelimb movements. Finally, the fourth experiment was designed to investigate the compensation from dorsolateral funicular pathways after injuries to pyramidal tract in rats. I demonstrated that pathways running in the spinal dorsolateral funiculus do provide compensatory input to spinal circuitry to maintain skilled reaching abilities after lesions of the pyramidal tract but these same pathways do not appear to compensate during either overground locomotion or skilled locomotion. Thus, this compensatory response is task-specific. These results highlight the fact that behavioural context determines the nature of compensation from spared pathways after spinal cord injuries.