La curiethérapie à haut débit de dose (HDR pour High Dose Rate) est une modalité de traitement du cancer qui délivre au volume cible la dose prescrite avec un débit de dose élevé. Malgré les distributions de doses hautement conformes obtenues avec cette modalité de traitement, le traitement lui-même n’est pas exempt d’erreurs. En raison des forts gradients de dose, typique de la curiethérapie, de petites erreurs dans le positionnement de la source peuvent entraîner des conséquences néfastes pour les patients. L’utilisation systématique de systèmes de vérification en temps réel est le seul moyen de savoir quelles doses ont été réellement données à la tumeur et aux organes à risque. Cette thèse présente les démarches effectuées pour créer et valider un système de dosimétrie à scintillateurs plastiques multipoints (mPSD pour Multipoint Plastic Scintillation Detector) capable d’effectuer avec précision des mesures in vivo en curiethérapie HDR. Un prototype a été optimisé, caractérisé et testé dans des conditions typiques de la curiethérapie HDR. Une analyse exhaustive a été réalisée pour obtenir un modèle optimisé du détecteur, capable de maximiser la collection de lumière de scintillation produite par l’interaction des photons ionisants. Il a été constaté que le scintillateur de longueur d’onde plus courte devrait toujours être placé plus près du photodétecteur, alors que le scintillateur émettant dans la longueur d’onde la plus élevée doit être en position distale. Si la configuration, comme mentionnée précédemment, n’est pas utilisée, des effets d’excitation et d’auto-absorption entre les scintillateurs peuvent se produire, et en conséquence, la transmission de la lumière à travers la fibre collectrice n’est pas optimale. Le détecteur a été rendu étanche à la lumière. Son noyau de 1 mm de diamètre permet son utilisation dans la majorité des applicateurs utilisés pour le parcours de la source en curiethérapie HDR avec l’192Ir. Pour la meilleure configuration du détecteur multipoints (3 mm de BCF10, 6 mm de BCF12, 7 mm BCF60), une optimisation numérique a été effectuée pour sélectionner les composants optiques (miroir dichroïque, filtre et tube photomultiplicateur (PMT pour Photomultiplier Tube)) qui correspondent le mieux au profil d’émission recherché. Ceci permet la déconvolution du signal en utilisant une approche multispectrale, en extrayant la dose de chaque élément tout en tenant compte de l’effet de tige Cerenkov. Le système de luminescence optimisé a été installé dans une boîte protectrice pour assurer la stabilité des composantes optiques lors de la manipulation. Les performances dosimétriques du système IViST (In Vivo Source Tracking) ont été évaluées en curiethérapie HDR, sur une plage clinique réaliste allant jusqu’à 10 cm de distance entre la source et les capteurs du mPSD. IViST peut simultanément mesurer la dose, trianguler la position et mesurer le temps d’arrêt de la source. En effectuant 100 000 mesures/s, IViST échantillonne suffisamment de données pour effectuer rapidement des tâches QA / QC clés, telles que l’identification d’un mauvais temps d’arrêt individuel ou des tubes de transfert interchangés. En utilisant 3 capteurs colinéaires et des informations planifiées pour une géométrie d’implant provenant des fichiers DICOM RT, la plateforme peut également trianguler la position de la source en temps réel avec une précision de positionnement de 1 mm jusqu’à 6 cm de la source. Le détecteur ne présentait aucune dépendance angulaire. Un essai clinique est actuellement en cours avec ce système. / High Dose Rate (HDR) brachytherapy is a cancer treatment modality that delivers to the target volume high doses in short amount of time in a few fractions. Despite the highly conformal dose distributions achieved with this treatment modality, the treatment itself is not free from errors. Because of the high dose gradient characteristics of the brachytherapy techniques, small errors in the source positioning can result in harmful consequences for patients. The routine use of a real-time verification system is the only way to know what dose was actually delivered to the tumor and organs at risk. This thesis presents the investigation done to obtain a Multi-point Plastic Scintillation Detector (mPSD) system capable of accurately performing in vivo dosimetry measurements in HDR brachytherapy. A first system’s prototype was optimized, characterized, and tested under typical HDR brachytherapy conditions. An exhaustive analysis was carried out to obtain an optimized mPSD design that maximizes the scintillation light collection produced by the interaction of ionizing photons. We found that the shorter wavelength scintillator should always be placed closer to the photodetector and the longer wavelength scintillator in the distal position for the best overall light-yield collection. If the latter configuration is not used, inter-scintillator excitation and self-absorption effects can occur, and as a consequence, the light transmission through the collecting fiber is not optimal. The detector was made light-tight to avoid environmental light, and its 1 mm diameter core allows their usage in most applicator channel used in 192Ir HDR brachytherapy. For the best mPSD design (3 mm of BCF10, 6 mm of BCF12, 7 mm BCF60), a numerical optimization was done to select the optical components (dichroic mirror, filter and Photomultiplier Tube (PMT)) that best match the light emission profile. It allows for signal deconvolution using a multispectral approach, extracting the dose to each element while taking into account the Cerenkov stem effect. The optimized luminescence system was enclosed into a custom-made box to preserve the optical chain stability and easy manipulation. The In Vivo Source Tracking (IViST) system’s dosimetric performance has been evaluated in HDR brachytherapy, covering a range of 10 cm of source movement around the mPSD’s sensors. IViST can simultaneously measure dose, triangulate source position, and measure dwell time. By making 100 000 measurements/s, IViST samples enough data to quickly perform key QA/QC tasks such as identifying wrong individual dwell time or interchanged transfer tubes. By using 3 co-linear sensors and planned information for an implant geometry (from DICOM RT), the platform can also triangulate source position in real-time with 1 mm positional accuracy up to 6 cm from the source. The detector further exhibited no angular dependence. A clinical trial is presently on-going using the IViST system.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / La radiothérapie est une approche thérapeutique permettant de délivrer une dose de radiation à une région tumorale. Cependant, cette méthode de traitement peut également affecter les tissus sains environnants, provoquant des effets secondaires indésirables chez les patients. Pour minimiser ces effets secondaires, il est nécessaire de valider les doses de radiation des tissus sains tout en assurant une couverture optimale de la dose à la tumeur. Les dosimètres utilisés pour effectuer ces validations ont en majorité des propriétés qui ne sont pas similaires à celles du milieu de référence en radiothérapie, l'eau. Ainsi, la dose mesurée par le scintillateur doit être ajustée à celle qui serait mesurée dans l'eau sans la présence du dosimètre, ce qui implique que des facteurs de correction doivent être calculés et utilisés pour la validation de la dose. Quoique minimes, les erreurs engendrées par ces coefficients ne sont pas nulles et pourraient avoir un impact sur les incertitudes reliées à la mesure de dose. Dans ce contexte, le besoin d'un dosimètre équivalent à l'eau en milieu clinique est grandissant. En revanche, la plupart des scintillateurs liquides et plastiques équivalents à l'eau contiennent des solvants qui peuvent être néfastes pour la santé des personnes qui doivent les utiliser. Dès lors, en milieu clinique, des mesures de sécurité additionnelles doivent être prises afin de maintenir un environnement sans danger pour le personnel et les patients. Un scintillateur composé en majorité d'eau aurait alors l'avantage d'une meilleure équivalence à l'eau tout en minimisant les effets néfastes sur la santé des utilisateurs et leur environnement. C'est dans ce contexte que le mémoire présenté vise à caractériser de nouveaux types de scintillateurs à base d'eau afin d'explorer leur potentiel et leurs performances pour la mesure de la dose en radiothérapie. La caractérisation de scintillateurs liquides à base d'eau s'avère être l'objectif général présenté dans ce mémoire. Quatre scintillateurs ayant respectivement des concentrations en eau de 0%, 40%, 60% et 80% ont été étudiés. La caractérisation des propriétés physiques de ces scintillateurs a permis d'explorer trois aspects : la dépendance de l'efficacité de scintillation selon la concentration d'eau, la comparaison de l'efficacité de scintillation avec un scintillateur de référence ainsi que l'analyse spectrale des scintillateurs. La caractérisation des propriétés dosimétriques des scintillateurs a permis d'analyser la linéarité de la réponse selon la dose, la dépendance du signal au débit de dose ainsi que la variation de la réponse selon le type et la qualité de faisceau. En troisième lieu, l'aspect volumétrique du scintillateur liquide à base d'eau a été étudié par l'évaluation des distributions de dose à haute énergie. L'évaluation de l'efficacité de scintillation a permis de quantifier la diminution du signal émis avec l'augmentation de la concentration d'eau pour une même dose déposée au scintillateur. Une efficacité de scintillation relative moyenne de 25% a été obtenue pour le scintillateur ayant une concentration en eau de 80% comparativement au scintillateur n'ayant pas d'eau dans son mélange. En second lieu, il a été possible d'observer que les scintillateurs liquides ayant majoritairement de l'eau comme solvant ont une réponse linéairement proportionnelle à la dose délivrée. Leur réponse ne varie pas selon le débit de dose. Le scintillateur ayant une concentration en eau de 80% possède la plus faible dépendance selon l'énergie et le type de faisceau, avec une dépendance d'au maximum 4% pour toute la gamme d'énergies en photons, du kilo- au méga-voltage, et d'au maximum 5% pour la gamme d'énergie en électrons explorée. Finalement, il a été possible de valider que les scintillateurs liquides à base d'eau offrent des résultats similaires aux scintillateurs standards lors de mesures de distributions de dose en deux dimensions. Des différences négligeables sont observées entre le scintillateur ayant une concentration en eau de 80% et le scintillateur de référence, le Ultima Gold. / Radiotherapy is a therapeutic approach that involves delivering a dose of radiation to a tumor region. However, this treatment method can also affect surrounding healthy tissues, causing undesirable side effects in patients. To minimize these side effects, it is necessary to validate the radiation doses in healthy tissues while ensuring optimal dose coverage for the tumor. The dosimeters used to perform these validations mostly have properties that are not similar to those of the reference medium in radiotherapy, water. Thus, the dose measured by the scintillator must be adjusted to the one deposited in water without the presence of the dosimeter. This requires correction factors to be calculated and used for dose validation. Although these errors are minimal, they are not negligeable and could have an impact on the uncertainties related to dose measurement. In this context, there is a growing need for a water-equivalent dosimeter in a clinical environment. However, most of the water-equivalent liquid and plastic scintillators contain solvants that can be harmful to the health of people who use them. Therefore, additional safety measures must be taken in a clinical setting to maintain a safe environment for staff and patients. A scintillator composed mostly of water would have the advantage of better water equivalence while minimizing harmful effects on the health of users and their environment. It is in this context that this presented work aims to characterize these new types of water-based scintillators to explore their potential and performance for dose measurement in radiotherapy. The general objective presented in this thesis is the characterization of water-based liquid scintillators. Four scintillators with water concentrations of 0%, 40%, 60%, and 80% were studied. The characterization of the physical properties of these scintillators allowed exploration of three aspects : the dependence of scintillation efficiency on water concentration, comparison of scintillation efficiency with a reference scintillator, and spectral analysis of the scintillators. The characterization of the dosimetric properties of the scintillators allowed analysis of the linearity of the response to dose, the dependence of the signal on dose rate, and the variation in response according to beam type and quality. Finally, the volumetric aspect of the water-based liquid scintillator was studied by evaluating high-energy dose distributions. The evaluation of the scintillation efficiency allowed to quantify the decrease in emitted signal with increasing water concentration for the same deposited dose in the scintillator. An average relative scintillation efficiency of 25% was obtained for the scintillator with an 80% water concentration compared to the scintillator without water in its mixture. Secondly, it was possible to observe that liquid scintillators predominantly composed of water as a solvent exhibit a linearly proportional response to the delivered dose. Their response does not vary with dose rate. The scintillator with an 80% water concentration has the lowest energy and beam type dependence, with a maximum dependence of 4% across the entire range of photon energies from kilo- to mega-volts, and a maximum dependence of 5% within the explored electron energy range. Finally, it was possible to validate that water-based liquid scintillators offer similar results to standard scintillators in two-dimensional dose distribution measurements. Negligible differences are observed between the scintillator with an 80% water concentration and the reference scintillator, Ultima Gold.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Cette thèse porte sur le développement de modèles mathématiques qui permettent de prédire des métriques quantifiant la dose pour la planification de radiothérapie externe. La planification de traitement en radiothérapie externe est un processus complexe et itératif. Le planificateur spécifie des objectifs à atteindre et l'optimisation du plan de traitement est faite par ordinateur. Chaque patient ayant une anatomie propre, il peut être difficile de savoir si le plan de traitement est optimal c.à.d. où les objectifs de couverture en dose du volume cible sont remplis tout en minimisant la dose aux organes sains pour diminuer la possibilité d'effets secondaires néfastes. Afin de pallier cette problématique, plusieurs types de contrôles de qualité (CQ) en planification de traitement ont été développés. Plus précisément, le projet proposé utilise l'analyse de frontières stochastiques, une méthode mathématique conçue pour l'économétrie, afin de déterminer la dose minimale atteignable aux organes à risque. La planification de traitement en radiothérapie externe, les techniques utilisées ainsi que les principaux défis sont d'abord présentés dans le cadre de cette thèse. Une revue des principaux types de contrôles de qualité des plans de traitement est par la suite présentée afin de mettre en contexte le projet doctoral. Les principaux principes mathématiques employés tels que l'analyse de frontières stochastiques et la gestion de données manquantes sont par la suite abordés. Finalement, l'analyse de frontières stochastiques appliquée à la prédiction de paramètres dosimétriques en planification de traitement est présentée. Son approche fréquentiste est utilisée pour la prédiction dosimétrique pour le rectum et la vessie pour le cancer de la prostate traité par VMAT. Sept paramètres géométriques ont été extraits afin de caractériser la relation entre les organes à risque et le volume cible. Au total, 37 paramètres dosimétriques ont été prédits pour les deux organes à risque. Le modèle développé a été testé sur une cohorte de 30 patients avec une dose de prescription de 60-70 Gy où 77% (23 sur 30) des DVH prédits pour le rectum et la vessie présentent une déviation de 5% ou moins avec le DVH planifié. De plus, l'analyse de frontières stochastiques bayésienne, en plus d'un modèle de gestion de données manquantes, sont utilisés pour la prédiction dosimétrique de six organes à risque pour le cancer du poumon traité par SBRT. Au total, 16 indices dosimétriques ont été prédits pour l'arbre bronchique principal, le cœur, l'œsophage, le PRV de la moelle, les vaisseaux ainsi que la paroi thoracique. Le modèle prédictif est testé sur une cohorte de 50 patients. La différence moyenne entre la dose prédite et planifiée pour le se situe à 1.5 ± 1.9 Gy et 4.9 ± 5.3 Gy pour le D0.35cc du PRV de la moelle et le D0.035cc de l'arbre bronchique principal respectivement. L'analyse de frontières stochastiques est ainsi démontrée comme une solide base pour un CQ en planification de traitement en radiothérapie externe. / This thesis is on the development of mathematical models predicting dosimetric metrics for treatment planning in external beam radiation therapy (EBRT). EBRT treatment planning is complex and iterative. Planner sets plan objectives to attain during the computerized plan optimization process. Because of specific patient anatomical variation, it is difficult to determine if a plan is optimal regarding the target coverage and the sparing of the organs-at-risk. Several quality control such as knowledge-based planning and multicriteria optimization were developed in order to address this problematic. This thesis focus on the use of an econometric method, Stochastic Frontier Analysis, to predict minimum achievable dose to organs-at-risk for several treatment sites. EBRT treatment planning, techniques and challenges are first discussed. A review of the most common quality controls is made in order to assess the importance of the project presented in this thesis. Mathematical considerations such as the theoretical foundation of stochastic frontier analysis and missing data management are also discussed. Stochastic frontier analysis is used to develop predictive models of dose distribution in treatment planning. Frequentist stochastic frontier analysis is used to predict dosimetric metrics for the rectum and the bladder for prostate cancer treated by VMAT. Seven geometric parameters are extracted to characterize the relationship between the organs-at-risk with the planning volume. In total, 37 dosimetric parameters are tested. The developped model is tested using validation cohort (30 patients with prescribed dose between 60 and 70 Gy) where 77% (23 out of 30) of the predicted DVHs present a 5% or less dose deterioration with the planned DVH. Bayesian stochastic frontier analysis with a missing data management is then presented for the prediction of dosimetric parameters for 6 organs-at-risk for lung cancer treated by SBRT. 16 DVH metrics were predicted for the main bronchus, heart, esophagus, spinal cord PRV, great vessels and chest wall. The predictive model is tested on a test group of 50 patients. The mean difference between the observed and predicted values ranges between 1.5 ± 1.9 Gy and 4.9 ± 5.3 Gy for the spinal cord PRV D0.35cc and the main bronchus D0.035cc respectively. Stochastic frontier analysis is considered to be a new and valid method used in order to develop a quality control for EBRT treatment planning.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Le contrôle tumoral en radiothérapie nécessite une exposition des cellules cancéreuses au rayonnement ionisant tout en limitant l'exposition des cellules saines pour minimiser les effets secondaires indésirables. Pour atteindre cet objectif, des techniques sophistiquées telles que l'IMRT, le VMAT, le SRS et le SBRT ont été développées, utilisant plusieurs champs d'irradiation de forme variable et de petites tailles. Le succès de ces techniques repose sur la caractérisation des petits champs, pour lesquels il n'existe pas encore de norme établie quant au type de dosimètre à utiliser. En effet, aucun des dosimètres couramment utilisés en radiothérapie ne permet de mesurer la dose avec une précision inférieure à 2 % pour ces champs de petite taille. De façon générale, ce sont les détecteurs ayant une équivalence dosimétrique à l'eau ainsi qu'un petit volume de détection qui performent le mieux pour la dosimétrie des petits champs. Cette thèse vise donc à développer une nouvelle génération de calorimètres multi-point spécifiquement adapté à la dosimétrie des petits champs en radiothérapie possédant à la fois une équivalence dosimétrique à l'eau ainsi qu'un petit volume de détection. Ces calorimètres utilisent une fibre optique à réseaux de Bragg comme thermomètre, permettant des mesures de haute résolution pour les petits champs de traitement. Cette thèse se divise en 4 volets distincts, soit la caractérisation et la maximisation du changement de longueur d'onde de Bragg produit par la radiation ; la caractérisation des mécanismes menant à un changement de longueur d'onde de Bragg induit par la radiation ; la correction de la dépendance aux variations de température ambiante et finalement, la conception d'un dosimètre multi-point utilisant une fibre optique à réseaux de Bragg ayant une résolution spatiale adaptée à la dosimétrie standard et à la dosimétrie des petits champs. D'abord, la caractérisation a permis de déterminer que, pour une fibre à réseau de Bragg recouverte de polymère, la longueur d'onde de Bragg varie linéairement avec la dose et cette variation est indépendante du débit de dose (2.8-11.6 Gy/min) et de l'énergie du faisceau de photons ou d'électrons (6 MV, 18 MV, 6 MeV, 9 MeV, 12 MeV, 18 MeV). Les facteurs permettant de maximiser cette variation de longueur d'onde et de diminuer le bruit de mesure ont ensuite été identifiés. Le type de revêtement a été identifiée comme étant un paramètre important pour maximiser le signal, plus particulièrement ses propriété thermiques (coefficient d'expansion thermique, capacité thermique massique), son module de Young et sa solidité d'adhésion ainsi que le type de colle maximisant cette dernière. La taille du revêtement et de la fibre optique contribuent également à l'optimisation du détecteur. L'optimisation des paramètres de réseaux ont également permis de minimiser le bruit de mesure. En ce qui concerne les mécanismes menant à un changement de longueur d'onde de Bragg, il a d'abord été déterminé que la réponse du détecteur est indépendante du dopage du cœur de la fibre et provient du revêtement de polymère puisque sans ce dernier, aucun signal n'est mesuré. Il a ensuite été démontré que le détecteur développé est un calorimètre et non un détecteur de défauts radio-induits, contrairement aux dosimètres à réseaux de Bragg généralement utilisés dans le secteur de l'énergie nucléaire. Cette démonstration est réalisée en validant un modèle théorique basé sur la théorie des calorimètres et en confirmant le comportement thermique suite à une irradiation à l'aide de simulations thermiques. Quatre techniques ont été comparées afin de corriger la dépendance aux variations de température ambiante, dont la technique standard utilisée en calorimétrie ainsi qu'une nouvelle technique de gradient de température interpolé pour effectuer une dosimétrie multi-point. Cette dernière technique se révèle la plus performante tout en permettant une correction de température en temps réel, réduisant les erreurs de mesure de 200% à environ 10% pour une irradiation de 20 Gy. Deux prototypes ont été développés : un ayant une résolution spatiale optimisée pour la dosimétrie standard et un ayant une résolution spatiale optimisée pour la dosimétrie des petits champs. Le premier détecteur est composé de vingt (20) réseaux d'environ 4 mm de long répartis sur 20 cm fixé à une plaque de PMMA de 5.5 x 107.5 x 205 mm³ permettant d'obtenir une erreur statistique de 0.03 pm sur les points de données limitant ainsi la dose détectable à 0.4 Gy. Le second détecteur se compose d'un fibre optique de 80 µm contenant trente (30) réseaux d'environ 1 mm de long fixés à l'intérieur d'un cylindre de PMMA de 0.63 cm de diamètre sur une longueur de 30 cm permettant d'obtenir la même erreur statistique et la même dose détectable que précédemment. Ce dernier prototype a également permis de mesurer un profil de dose d'un faisceau de 2 x 2 cm² ayant une énergie de 6 MV avec une différence relative moyenne de 1.8% (en excluant la région de pénombre) pour une irradiation de 12.37 Gy. Ainsi la thèse présente le premier calorimètre multi-point à réseaux de Bragg spécifiquement adapté à la dosimétrie des petits champs en radiothérapie. Ce type de détecteur pourrait s'avérer extrêmement bénéfique pour la dosimétrie des petits champs, et présenter également un fort potentiel pour des applications en IRM-LINAC et en radiothérapie FLASH, compte tenu de la grande résistance des fibres de silice aux radiations. / Radiotherapy relies on precise control of tumor exposure to ionizing radiation while limiting the dose to healthy tissues to minimize undesirable side effects. Sophisticated techniques such as IMRT, VMAT, SRS, and SBRT have been developed, utilizing multiple small and variableshaped radiation fields. The success of these techniques depends on the characterization of small fields, for which no standard dosimeter has been established. Commonly used dosimeters in radiotherapy do not provide dose measurements with accuracy below 2% for small fields. Generally, dosimeters with near water-equivalence and small detection volumes perform best for small-field dosimetry. This thesis focuses on developing a new generation of multi-point calorimeters specifically adapted to the dosimetry of small fields in radiotherapy, possessing both water dosimetric equivalence and a small detection volume. These calorimeters use fiber Bragg gratings as thermometers, enabling high-resolution dose measurements for small fields radiotherapy treatments. The thesis comprises four distinct aspects : characterizing and maximizing the Bragg wavelength change induced by radiation ; understanding the mechanisms causing the Bragg wavelength shift ; compensating for ambient temperature variations ; and designing a multipoint dosimeter using gratings with a suitable spatial resolution for standard and small field dosimetry. The characterization revealed that the Bragg wavelength of a polymer-embedded fiber Bragg grating varies linearly with the dose and this variation is independent of the dose rate (2.8-11.6 Gy/min) and the beam energy (6 MV, 18 MV, 6 MeV, 9 MeV, 12 MeV, 18 MeV). Factors optimizing this wavelength variation and reducing measurement noise were identified. The type of coating, particularly its thermal properties (thermal expansion coefficient, specific heat capacity), Young's modulus, and adhesive strength play a critical role in maximizing the signal. Additionally, optimizing the fiber and coating sizes contributes to detector optimization. The optimization of gratings parameters also allowed the minimization of measurement noise. Regarding the mechanisms leading to a Bragg wavelength shift, it was first determined that the detector's response is independent of the fiber core doping and originates from the polymer coating since no signal is measured without it. The developed detector was confirmed to be a calorimeter, rather than a radiation-induced defect detector like conventional fiber Bragg gratings dosimeters used in the nuclear industry. This was demonstrated by validating a theoretical model based on calorimeter theory and confirming the thermal behavior through thermal simulations after irradiation. Four temperature compensation techniques were compared to correct ambient temperature variations, including standard calorimetric techniques and a new interpolated temperature gradient technique for multi-point dosimetry. The interpolated technique proved most effective, providing real-time temperature correction and reducing measurement errors from 200% to approximately 10% for a 20 Gy irradiation. Two prototypes were developed : one with spatial resolution optimized for standard dosimetry and the other with spatial resolution optimized for small-field dosimetry. The first detector consists of twenty (20) gratings, each approximately 4 mm long, distributed over 20 cm and attached to a PMMA plate measuring 5.5 x 107.5 x 205 mm³ , achieving a statistical error of 0.03 pm on data points, limiting the detectable dose to 0.4 Gy. The second detector comprises a 80 µm optical fiber containing thirty (30) gratings, each approximately 1 mm long, fixed inside a PMMA cylinder measuring 0.63 cm in diameter and 30 cm in length, allowing for the same statistical error and detectable dose as the previous one. This latter prototype also enabled the measurement of a dose profile for a 2 x 2 cm² beam with a 6 MV energy, showing a mean relative difference of 1.8% (excluding the penumbra region) for an irradiation of 12.37 Gy.

Le mélanome uvéal est la tumeur primaire intraoculaire la plus fréquente chez l'adulte. L'un des traitements le plus souvent utilisé afin d'obtenir un contrôle local de la tumeur s'appelle la curiethérapie par plaque. Malgré un faible taux de récidive locale avec cette technique, la grande majorité des patients développeront des complications oculaires secondaires à la radiation cinq ans après le diagnostic initial. Le manque de modèles ex vivo ou in vitro de mélanome uvéal rend difficile la validation de plaques de curiethérapie personnalisées et le calcul des différents profils de dose par les algorithmes Monte-Carlo. Un fantôme dosimétrique bio-imprimé représentant l'œil humain contenant une tumeur uvéale de forme définie serait un modèle in vitro optimal pour l'évaluation de différents profils de dose dans le développement de plaques de curiethérapie personnalisées. Dans cette étude, la viabilité et la prolifération des cellules cancéreuses du mélanome uvéal ainsi que des fibroblastes et mélanocytes choroïdiens en culture dans un environnement tridimensionnel, soit une matrice extracellulaire commerciale (Matrigel®) ou un hydrogel imprimable, ont d'abord été mesurées par microscopie en contraste de phase ou en fluorescence. Ensuite, l'expression de marqueurs de prolifération, d'hypoxie et de dommages à l'ADN a été déterminée dans les cellules cancéreuses du mélanome uvéal cultivées en monocouche ou enrobées dans le Matrigel®, dans l'optique future d'étudier ces marqueurs lors de l'irradiation du modèle bio-imprimé de tumeur uvéale avec une plaque personnalisée. L'évaluation chirurgicale de prototypes de plaques de curiethérapie non radioactives a été faite afin de comparer les différentes itérations entre elles et aux plaques conventionnelles. Enfin, les caractéristiques à améliorer pour le développement d'un modèle biologique contenant une tumeur uvéale ont été discutées et les aspects techniques problématiques des premières plaques imprimées ont été identifiés afin d'optimiser les prochains prototypes de plaques personnalisées. Mes travaux représentent un avancement des connaissances sur les modèles in vitro 3D du mélanome uvéal et le traitement de cette tumeur oculaire par curiethérapie par plaque. Mon mémoire pourra servir de base aux projets subséquents visant soit i) à élucider l'impact des interactions des cellules cancéreuses avec leur microenvironnement sur la résistance thérapeutique de ce cancer ou ii) à tester de nouvelles stratégies thérapeutiques sur un modèle bio-imprimé de mélanome uvéal primaire. / Uveal melanoma is the most common primary intraocular tumor in adults. One of the treatments most often used to achieve local tumor control is called plaque brachytherapy. Despite a low local recurrence rate with this technique, most patients will develop ocular complications secondary to radiation five years after the initial diagnosis. The lack of ex vivo or in vitro models of uveal melanoma makes it difficult to validate personalized brachytherapy plates and to calculate the different dose profiles by Monte-Carlo algorithms. A bioprinted dosimetry phantom representing the human eye containing a defined uveal tumor would be an optimal in vitro model for the evaluation of different dose profiles in the development of personalized brachytherapy plates. In this study, the viability and proliferation of uveal melanoma cells, as well as choroidal fibroblasts and melanocytes in culture in a three-dimensional environment, either a commercial extracellular matrix (Matrigel®) or a printable hydrogel, were first measured by phase contrast or fluorescence microscopy. Then, the expression of markers of proliferation, hypoxia and DNA damage was determined in uveal melanoma cells cultured as monolayer or embedded in Matrigel®, in the future perspective of studying these markers after the irradiation of the bioprinted uveal tumor model using a personalized plate. The surgical evaluation of prototypes of non-radioactive brachytherapy plates was done in order to compare the different iterations with each other and with conventional plates. Finally, the characteristics to be improved for the development of a biological model containing an uveal tumor were discussed, and the problematic technical aspects of the printed plates were identified in order to optimize the next prototypes of personalized plates. My work represents an advancement of knowledge on in vitro 3D models of uveal melanoma and the treatment of this ocular tumor by plaque brachytherapy. My master's thesis could serve as a basis for subsequent projects aiming either i) to elucidate the impact of interactions of cancer cells with their microenvironment on the therapeutic resistance of this cancer or ii) to test new therapeutic strategies on a bioprinted model of primary uveal melanoma.

Le passage de particules chargées dans un milieu ayant une vitesse excédant celle de la lumière dans ce même milieu entraîne l’émission de photons. Ce phénomène, nommé effet Cherenkov, peut être utilisé afin de déterminer la dose déposée dans un fantôme d’eau par un accélérateur linéaire utilisé en radiothérapie externe. Toutefois, les photons Cherenkov sont toujours émis de façon anisotrope et rendent le calcul de la dose complexe en raison de l’absence de linéarité entre l’intensité collectée et la dose déposée. Une alternative proposée par certains consiste à ajouter un fluorophore à l’eau afin d’absorber une portion de la lumière Cherenkov anisotrope et la réémettre de façon isotrope par fluorescence. Afin d’évaluer l’efficacité de cette méthode, la présente étude vise à déterminer les proportions de chaque processus d’émission lors de l’irradiation d’une solution aqueuse de quinine et quantifier l’absorption de photons Cherenkov par le fluorophore. Cela devait permettre de mieux comprendre les mécanismes menant à une amélioration de la mesure de dose lors de l’ajout du fluorophore. Pour ce faire, diverses concentrations de solution aqueuse de quinine ont été irradiées à l’aide d’un accélérateur linéaire et le spectre émis a été recueilli à l’aide d’un spectromètre. Afin de déterminer la quantité de photons produits initialement dans le solvant par effet Cherenkov, une solution témoin constituée uniquement d’eau distillée a été irradiée sous les mêmes conditions. De plus, à l’aide de l’intensité lumineuse mesurée par une caméra CCD, une comparaison de la mesure de la dose déposée a été réalisée entre l’eau et la solution de quinine. Finalement, ces mesures de dose expérimentales ont été comparées avec les doses prédites par un système de planification de traitement afin de quantifier l’amélioration observable lors de l’ajout du fluorophore. / Particles traveling through a medium at a speed exceeding light speed in that same medium gives rise to a phenomenon of photon emission. This phenomenon, called the Cherenkov effect, can be used to determine the dose deposition in a water phantom from a linear accelerator used in external radiotherapy. However, Cherenkov effect produces an anisotropic emission which makes the calculation of the dose complex as the relation between the dose deposition and the intensity of the signal collected is not linear. An alternative recently proposed consist of adding a fluorescent agent to the water with the hypothesis that it can absorb the Cherenkov emission and reemit it as an isotropic fluorescent light. To evaluate the efficiency of this method, the present study aims to determine the contribution of each excitation source producing the total light signal measured in the visible range during the irradiation of an aqueous quinine solution. Moreover, it aims to quantify the Cherenkov light absorption by the fluorophore in the UV region. To achieve this, various concentrations of aqueous quinine solutions were irradiated with a linear accelerator and the spectra where collected with a spectrometer. To determine the initial Cherenkov light production in the solvent, a control sample of distilled water was irradiated under the same conditions as the fluorophore solutions. Furthermore, using the light signal collected by a CCD camera, a comparison between the dose deposition along the beam path was performed between the quinine solution and the pure Cherenkov light. It was then possible to compare the percent depth dose obtained with both solution with a treatment planning system dose calculation to determine how quinine improves measurements.

Le présent mémoire présente les récents travaux de développement d'un algorithme de calcul de dose monte carlo en brachythérapie implémenté sur GPU (bGPUMCD, GPU Monte Carlo Dose for brachytherapy) ainsi que la validation des résultats et de la performance de celui-ci en vue d'une utilisation clinique future pour les cas de curiethérapie HDR et d'une utilisation académique permettant de remplacer l'utilisation de codes Monte Carlo plus lents dans le domaine académique. Les cas de test définis par le Groupe de travail sur les algorithmes de calcul de dose en curiethérapie (WG-DCAB, Working Group on Dose Calculation Algorithms in Brachytherapy)[1] et quatre cas de patients cliniques représentant des sites de traitement représentatifs sont utilisés pour explorer la précision, la vitesse et les limites de l'algorithme dans une multitude de contextes. bGPUMCD est comparé aux résultats de calcul de dose provenant de plusieurs codes Monte Carlo tel que MCNP6 et ALGEBRA[2]. Les résultats obtenus par bGPUMCD sont dans les limites d'incertitudes requises par les recommandations du Rapport du Groupe de Travail No.186 de l'AAPM (TG-186, Report on the Task Group No.43)[3]. Une simulation en situation de Rapport du Groupe de Travail No.43 de l'AAPM (TG-43, Report on the Task Group No.43)[4] a été effectuée pour trois modèles de source et les fonctions 𝑔𝐿(𝑟) et 𝐹 (𝑟, 𝜃) obtenues correspondent avec une erreur de 2 % aux valeurs de référence à l'exception des grands angles. Nous démontrons aussi que bGPUMCD est capable de simuler une dose cliniquement équivalente à un code Monte Carlo de référence en une fraction du temps ; en fonction des différents paramètres pouvant modifier le temps de calcul, bGPUMCD permet d'obtenir un résultat équivalent à la dose de référence avec un temps de calcul se trouvant entre quelques secondes à quelques minutes par rapport à plusieurs heures pour ALGEBRA.

L'objectif de cette thèse est d'améliorer les traitements du cancer du poumon en radiothérapie par modulation d'intensité (IMRT) réalisés grâce à un logiciel maison (Ballista) et à un logiciel commercial (Pinnacle3 de Philips). Dans un premier temps, nous avons constaté que de mélanger les basses et hautes énergies dans un même plan permettait d'obtenir une meilleure épargne des tissus périphériques tout en conservant la couverture du volume cible et l'épargne des organes sensibles. Ensuite, le système Ballista a été mis à profit pour explorer les limites d'augmentation de la dose à la tumeur pour des plans d'IMRT simples. En explorant des configuration d'angles non coplanaires, la dose à la maladie macroscopique a pu être augmentée à des niveaux supérieurs à 78 Gy dans un nombre important de cas, sans augmentation excessive de la dose aux organes à risque. Finalement, nous avons utilisé des images de perfusion pulmonaire acquises par tomographie par émission monophotonique (TEM) pour caractériser spatialement et quantitativement la fonction pulmonaire et obtenir des plans qui évitent les régions les plus saines. Nous avons cherché à identifier une méthode simple et avantageuse pour générer ces plans. Toutes les méthodes tentées ont permis d'obtenir un gain incrémentiel sur l'épargne des régions fonctionnelles. Nous n'avons cependant pas pu trouver de corrélation possible entre l'épargne fonctionnelle obtenue et divers paramètres géométriques spécifiques à chaque patient. Le grand résultat de cette thèse a été la création d'un cadre d'applications pour un système de planification 5D, combinant ainsi les trois dimensions de l'espace, la dimension temporelle (mouvements intrafraction et interfraction) et la dimension de l'information fonctionnelle. On pourrait ainsi imaginer un logiciel permettant d'optimiser les angles d'incidence des faisceaux en tenant compte de la distribution spatiale de la fonctionnalité (autant tumorale que celle des tissus normaux), avec une définition de volume cible tenant compte du déplacement intrafraction des structures internes et avec un niveau de modulation suffisant pour obtenir une conformité accrue.

La curiethérapie, une forme spécialisée de traitement du cancer, consiste à placer des sources radioactives près ou directement dans la lésion cancéreuse. Un aspect crucial de cette thérapie est le calcul de la dose de radiation. Traditionnellement, ce calcul s'appuie sur un formalisme qui considère l'eau comme milieu de transport, ce qui ne tient pas suffisamment compte des variations dans la composition des tissus du patient et des effets d'atténuation entre sources pour la curiethérapie permanente à faible débit de dose (LDR pour low-dose rate). La méthode Monte Carlo (MC) est la référence pour les calculs de dose avancés en curiethérapie, offrant une solution à ces limites. Cependant, l'application pratique de la méthode MC dans la planification du traitement est limitée par son temps d'exécution relativement lent. Cette thèse explore le potentiel des méthodes d'apprentissage profond (DL pour deep learning) pour surmonter ce défi. Plus précisément, la faisabilité d'utiliser des algorithmes DL pour prédire rapidement et avec précision la distribution de dose volumétrique pour patients de cancer de la prostate traités par la curiethérapie LDR est étudiée. Premièrement, le logiciel TOPAS a été systématiquement validée pour les simulations MC en curiethérapie en comparant les résultats simulés avec les données de référence TG-186 publiées. Le spectre d'énergie d'émission de photons, l'air-kerma strength et la constante de débit de dose de la source générique $^{192}$Ir MBDCA-WG ont été extraits. Pour les calculs de dose, un estimateur de longueur de trajectoire a été validé. Les quatre cas de test du groupe de travail MBDCA-WG AAPM/ESTRO/ABG ont été évalués. Un cas de prostate, un cas palliatif de poumon et un cas de sein ont été simulés. L'air-kerma strength et la constante de débit de dose étaient respectivement à 0,3% et 0,01% des valeurs de référence. Pour tous les cas de test, 96,9% des voxels avaient des différences de dose locales dans une plage de ±1%, tandis que les différences de dose globales concernaient 99,9% des voxels dans une plage de ±0,1%. Les histogrammes dose-volume des cas cliniques étaient cohérents avec les données de référence. TOPAS offre un accès étendu à un code MC de pointe pour les simulations en curiethérapie. Deuxièmement, un modèle DL à source unique entraîné avec des simulations MC comme référence a été proposé pour prédire avec précision les distributions de dose dans le milieu (D$_\textup{M,M}$ pour dose to medium in medium) en curiethérapie prostatique LDR. Des connaissances antérieures ont été incluses dans le réseau sous forme de noyau r$^2$ lié à l'inverse de la dépendance de dose de premier ordre en curiethérapie. Les caractéristiques du modèle montraient une représentation anisotrope tenant compte des organes du patient et de leurs interfaces, de la position de la source et des régions de faible et haute dose. La métrique CTV D$_{90}$ prédite présentait une différence moyenne de -0,1% par rapport au calcul basé sur MC. La prédiction d'un volume D$_\textup{M,M}$ complet de 1,18 M de voxels se réalise en 1,8 ms. Le modèle DL proposé représente donc un algorithme de calcul extrêmement rapide et simplifié, intégrant des connaissances physiques préexistantes pertinentes à la curiethérapie. Ce modèle est conçu pour tenir compte des caractéristiques anisotropes d'une source de curiethérapie et de la composition spécifique des tissus du patient, garantissant une approche précise et adaptée des calculs de dose. Enfin, deux algorithmes DL prédictifs de dose à plusieurs sources ont été validés pour la curiethérapie prostatique LDR. Les données de référence prenaient en compte les effets d'atténuation entre les sources et une définition des matériaux basée sur les organes du patient. De plus, les incertitudes aléatoires (associées aux données d'entrée) et épistémiques (associées au modèle) des modèles DL ont été évaluées. Les résultats ont montré que la métrique D$_{90}$ de la prostate prédite présentait une différence de -0,64% et de 0,08% pour les modèles UNet et ResUNet TSE, respectivement. Les deux modèles DL prédisaient un volume de dose de 2,56 M de voxels (128×160×128) en 4 ms. L'incertitude dérivée est quantifiable et interprétable, mettant en évidence les régions où les modèles DL pourraient rencontrer des difficultés pour fournir des estimations précises de dose. L'analyse de l'incertitude est un outil précieux pour une évaluation approfondie, améliorant le processus d'évaluation des modèles de prédiction de dose. De plus, cette analyse fournit des informations critiques sur la performance du modèle, identifiant les domaines d'amélioration potentielle et garantissant une application plus fiable dans un contexte clinique. / Brachytherapy, a specialized form of cancer treatment, involves the placement of radioactive sources near or directly within the cancerous lesion. A critical aspect of this therapy is the calculation of radiation dose. Traditionally, this calculation relies on a water-based formalism, which does not adequately account for variations in patient tissue compositions and interseed effects in low-dose rate (LDR) brachytherapy. The Monte Carlo (MC) method is the gold standard for advanced dose calculations in brachytherapy, offering a solution to these limitations. However, the practical application of the MC method in treatment planning is hindered by its relatively slow execution time. This thesis explores the potential of deep learning (DL) methods to overcome this challenge. Specifically, it investigates the feasibility of using DL algorithms to accurately predict the volumetric dose distribution in LDR prostate brachytherapy patients, aiming to streamline the treatment planning process while maintaining the precision of dose calculations. Firstly, the TOPAS MC toolkit was systematically validated for brachytherapy simulations by comparing simulated results with published TG-186 reference data. The photon emission energy spectrum, the air-kerma strength, and the dose-rate constant of the MBDCA-WG generic $^{192}$Ir source were extracted. For dose calculations, a track-length estimator was implemented. The four Joint AAPM/ESTRO/ABG MBDCA-WG test cases were evaluated. A prostate, a palliative lung, and a breast case were simulated. The air-kerma strength and dose-rate constant were within 0.3% and 0.01% of the reference values, respectively. For all test cases, 96.9% of voxels had local dose differences within ±1%. On the other hand, the global dose difference histograms had 99.9% of voxels within ±0.1%. Dose-volume histograms of clinical cases were consistent with the reference data. Overall, TOPAS provides access to a state-of-the-art MC code for brachytherapy simulations. Secondly, a single-seed DL model trained with MC simulations as the gold standard was built to predict accurate single-seed dose to medium in medium (D$_\textup{M,M}$) distributions in LDR prostate brachytherapy. Existing knowledge was included in the network as an r$^2$ kernel related to the inverse of the first-order dose dependency in brachytherapy. DL model features showed an anisotropic representation that considered the patient organs and their interfaces, the source position, and the low- and high-dose regions. The predicted CTV D$_{90}$ metric had an average difference of -0.1% with respect to the MC-based calculation. The single-seed DL model takes 1.8 ms to predict a complete 3D D$_\textup{M,M}$ volume of 1.18 M voxels. The proposed DL model represents a streamlined and rapid computational engine, incorporating pre-existing physics knowledge pertinent to brachytherapy. This engine is designed to consider the anisotropic characteristics of a brachytherapy source and the specific composition of patient tissues, ensuring an accurate, fast, and tailored approach to dose calculations. Lastly, two multi-seed DL-based predictive dose algorithms were trained for LDR prostate brachytherapy. Ground truth data considered interseed effects and an organ-based material assignment. Additionally, the aleatoric (associated with the input data) and epistemic (associated with the model) uncertainties of the DL models were assessed. Results showed that the predicted prostate D$_{90}$ metric had a difference of -0.64% and 0.08% for the UNet and ResUNet TSE models, respectively. Both DL models predicted a 3D dose volume of 2.56 M voxels (128×160×128) in 4 ms. The derived uncertainty is quantifiable and interpretable, highlighting regions where DL models might face challenges in delivering precise dose estimations. The uncertainty analysis is a valuable tool for a thorough evaluation, enhancing the assessment process of the dose prediction models. This analysis provides critical insights into the model's performance, pinpointing areas for potential improvement and ensuring a more reliable application in clinical settings.

Le mélanome uvéal est la tumeur primaire intraoculaire la plus fréquente chez l'adulte. L'un des traitements le plus souvent utilisé afin d'obtenir un contrôle local de la tumeur s'appelle la curiethérapie par plaque. Malgré un faible taux de récidive locale avec cette technique, la grande majorité des patients développeront des complications oculaires secondaires à la radiation cinq ans après le diagnostic initial. Le manque de modèles ex vivo ou in vitro de mélanome uvéal rend difficile la validation de plaques de curiethérapie personnalisées et le calcul des différents profils de dose par les algorithmes Monte-Carlo. Un fantôme dosimétrique bio-imprimé représentant l'œil humain contenant une tumeur uvéale de forme définie serait un modèle in vitro optimal pour l'évaluation de différents profils de dose dans le développement de plaques de curiethérapie personnalisées. Dans cette étude, la viabilité et la prolifération des cellules cancéreuses du mélanome uvéal ainsi que des fibroblastes et mélanocytes choroïdiens en culture dans un environnement tridimensionnel, soit une matrice extracellulaire commerciale (Matrigel®) ou un hydrogel imprimable, ont d'abord été mesurées par microscopie en contraste de phase ou en fluorescence. Ensuite, l'expression de marqueurs de prolifération, d'hypoxie et de dommages à l'ADN a été déterminée dans les cellules cancéreuses du mélanome uvéal cultivées en monocouche ou enrobées dans le Matrigel®, dans l'optique future d'étudier ces marqueurs lors de l'irradiation du modèle bio-imprimé de tumeur uvéale avec une plaque personnalisée. L'évaluation chirurgicale de prototypes de plaques de curiethérapie non radioactives a été faite afin de comparer les différentes itérations entre elles et aux plaques conventionnelles. Enfin, les caractéristiques à améliorer pour le développement d'un modèle biologique contenant une tumeur uvéale ont été discutées et les aspects techniques problématiques des premières plaques imprimées ont été identifiés afin d'optimiser les prochains prototypes de plaques personnalisées. Mes travaux représentent un avancement des connaissances sur les modèles in vitro 3D du mélanome uvéal et le traitement de cette tumeur oculaire par curiethérapie par plaque. Mon mémoire pourra servir de base aux projets subséquents visant soit i) à élucider l'impact des interactions des cellules cancéreuses avec leur microenvironnement sur la résistance thérapeutique de ce cancer ou ii) à tester de nouvelles stratégies thérapeutiques sur un modèle bio-imprimé de mélanome uvéal primaire. / Uveal melanoma is the most common primary intraocular tumor in adults. One of the treatments most often used to achieve local tumor control is called plaque brachytherapy. Despite a low local recurrence rate with this technique, most patients will develop ocular complications secondary to radiation five years after the initial diagnosis. The lack of ex vivo or in vitro models of uveal melanoma makes it difficult to validate personalized brachytherapy plates and to calculate the different dose profiles by Monte-Carlo algorithms. A bioprinted dosimetry phantom representing the human eye containing a defined uveal tumor would be an optimal in vitro model for the evaluation of different dose profiles in the development of personalized brachytherapy plates. In this study, the viability and proliferation of uveal melanoma cells, as well as choroidal fibroblasts and melanocytes in culture in a three-dimensional environment, either a commercial extracellular matrix (Matrigel®) or a printable hydrogel, were first measured by phase contrast or fluorescence microscopy. Then, the expression of markers of proliferation, hypoxia and DNA damage was determined in uveal melanoma cells cultured as monolayer or embedded in Matrigel®, in the future perspective of studying these markers after the irradiation of the bioprinted uveal tumor model using a personalized plate. The surgical evaluation of prototypes of non-radioactive brachytherapy plates was done in order to compare the different iterations with each other and with conventional plates. Finally, the characteristics to be improved for the development of a biological model containing an uveal tumor were discussed, and the problematic technical aspects of the printed plates were identified in order to optimize the next prototypes of personalized plates. My work represents an advancement of knowledge on in vitro 3D models of uveal melanoma and the treatment of this ocular tumor by plaque brachytherapy. My master's thesis could serve as a basis for subsequent projects aiming either i) to elucidate the impact of interactions of cancer cells with their microenvironment on the therapeutic resistance of this cancer or ii) to test new therapeutic strategies on a bioprinted model of primary uveal melanoma.