Reproduction de : Thèse d' exercice : Médecine spécialisée : Nancy 1 : 2002. / Thèse : 02NAN11012. Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine. Gynécologie-obstétrique : Nantes : 2008. / Bibliogr.

En conditions physiologiques, le rôle de la vessie consiste en la continence et à l'évacuation de l'urine à des moments socialement convenables. La Cystite Interstitielle (CI) est une pathologie à l'étiologie méconnue entrainant une perturbation de ces fonctions vésicales, une inflammation vésicale importante, associée à une douleur pelvienne intense impactant gravement la qualité de vie des patient(e)s. Cette pathologie ne bénéficiant d'aucun traitement curatif approuvé, la communauté scientifique et médicale s'y intéresse particulièrement afin de proposer des stratégies de traitement, à ce jour, essentiellement basées sur une prise en charge de la symptomatologie. Dans cette optique, notre approche consiste à évaluer les effets d'une modulation des récepteurs PAR1 (Protease-Activated Receptors 1) sur la physiopathologie de la CI. Les PARs représentent une classe unique de récepteurs qui s'auto-activent par clivage de la partie N-terminale extracellulaire entrainant une activation de la protéine G associée. Les voies de signalisation et les propriétés des récepteurs PAR1 n'ont pas été évaluées de façon exhaustive dans la sphère urinaire mais leur implication dans l'inflammation vésicale a été décrite. Cependant, l'évaluation de leurs effets sur la fonction vésicale et l'impact sur l'appareil urinaire bas ne sont pas établis. L'objectif de cette thèse est donc de caractériser l'expression et le rôle des récepteurs PAR1 sur la fonction et la douleur vésicale dans des conditions physiologiques et pathologiques. Pour cela, nous avons développé des modèles animaux permettant d'évaluer les dysfonctions vésicales en intégrant la dimension sensorielle de la pathologie. Nos travaux démontrent une présence limitée des récepteurs PAR1, uniquement au niveau de l'urothélium, en conditions physiologiques et une surexpression importante lors de la CI. Cette surexpression est corrélée in vivo, à la fois à une augmentation de la contractilité vésicale, de la dégradation des paramètres urodynamiques et de la sensation douloureuse. Enfin, nous avons aussi démontré qu'un blocage de ces récepteurs par l'administration locale d'un antagoniste sélectif des récepteurs PAR1 (F16357) limitait les dommages inhérents à la CI et conduisait à une amélioration significative des paramètres urodynamiques et de la sensation vésicale. La modulation des récepteurs PAR1 pourrait donc constituer une stratégie thérapeutique intéressante dans le traitement de la CI et ainsi combler le besoin médical non satisfait. / In physiological conditions, the main roles of the urinary bladder are storage of urine and voiding at socially convenient moments. Interstitial Cystitis (IC) is a pathology for whiche the aetiology is not completely defined. It is characterized by pelvic pain, inflammation and detrusor dysfunction. These symptoms seriously affect patients' quality of life and, at the present time, there is no effective treatment for IC. Today, treatment strategy is based only on management of symptoms and clinicians and scientists are trying to found new therapeutic options. In keeping with this, our approach consists in the evaluation of the effect of PAR1 (Protease Activated Receptors 1) modulation on IC physiopathology. PARs are a unique class of receptors that carry their own ligands tethered to the receptor complex. The protease cleaves the N-terminal part and allows receptor self-activation and signal transduction from a G protein. Signaling pathways and PAR1 properties have not yet been well studied in the urinary field but it has already been demonstrated that PAR1 is involved in bladder inflammation. Nevertheless, effect of PAR1 on bladder function and sensation in IC conditions has yet to be established. The aim of this thesis is to characterize the expression of PAR1 in the bladder and its role in bladder function and sensation in physiological and pathological conditions. We developped animal models allowing an evaluation of bladder dysfunctions taking into account the bladder pain component present in IC. Our experiments demonstrate that, in physiological conditions, PAR1 is slightly present in the rat bladder, only in the urothelium, but its expression increases dramatically in IC conditions. This increase of PAR1 is correlated in vivo with an increase in bladder contractility, a deterioration of urodynamic parameters and bladder pain sensation. Finally, we demonstrated that a selective PAR1 antagonist (namely F16357) limits IC-induced bladder damages and significantly improved urodynamic parameters and bladder sensation. PAR1 modulation could be an interresting therapeuthic strategy for the treatment of IC.

L’endométriose est définie comme la présence de tissu endométrial et de stroma en dehors de la cavité utérine. Ses localisations les plus fréquentes sont le péritoine pelvien et les ovaires. L’endométriose infiltrante est classiquement décrite comme la présence de tissu endométriotique plus de cinq millimètres sous le péritoine pelvien ou la séreuse d’un organe. Histologiquement il s’agit d’une lésion endométriotique mais qui contrairement aux lésions ovariennes ou péritonéales contient significativement plus de muscle lisse et de fibrose et est davantage associée à la douleur. Les lésions infiltrantes peuvent être responsables de dysménorrhée, dyspareunie profonde et douleurs pelviennes chroniques sévères ayant un charactère hyperalgique tel qu’on peut le retrouver dans les douleurs neuropathiques. Ces douleurs nécessitent souvent la prise de quantités importantes d’antalgiques et ont des répercussions importantes sur la vie professionnelle, quotidienne et sexuelle des femmes atteintes. L’endométriose infiltrante présente un rapport histologique étroit avec les structures nerveuses du rétropéritoine ou les nerfs des organes atteints. Dans sa localisation rectovaginale il existe une relation histologique étroite entre les lésions d’endométriose et les nerfs ainsi qu’une correlation entre l’intensité de la douleur et le nombre de structures nerveuses envahies par l’endometriose ou engaînées dans la fibrose. Ces lésions infiltrantes expriment le «nerve growth factor» (NGF), une neurotrophine qui joue un rôle clé dans la genèse de l’hyperalgie et de la douleur. Les structures nerveuses du rétropéritoine pelvien expriment quant à elles le récepteur spécifique pour la neurotrophine NGF. Le système «NGF-récepteur spécifique» peut être responsable d’un chimiotactisme tissulaire entre les tissus sécrétant du NGF et les nerfs qui expriment le récepteur pour le NGF. Le système «NGF- récepteur spécifique» au sein de la relation endométriose-nerfs pourrait rendre compte du caractère hyperalgique des lésions endométriotiques infiltrantes ainsi, qu’expliquer pourquoi les lésions nodulaires n’apparaissent que dans les sites anatomiques richement innervés (ligaments utérosacrés, lame rectovaginale, paroi du rectum ou du côlon…) et pas ailleurs. Le traitement de première intention est chirurgical. Il convient d’être suffisamment agressif sur les lésions tout en engendrant le moins de séquelles postopératoires possibles sachant que nombre de ces femmes sont stériles. En cas d’atteinte digestive basse, les modalités de l’intervention sont dictées par l’extension et le degré d’infiltration de la paroi digestive. Dans le but de réaliser dans la majorité des cas une chirurgie minimalement invasive (laparoscopique) avec des cicatrices de petites tailles, nous avons développé une stratégie de traitement basée sur le degré d’infiltration de la paroi digestive. Dans ce cadre nous avons développé une technique laparo-assistée de résection colique segmentaire et de résection antérieure du rectum. / Doctorat en sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished