Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Notre projet visait en premier à étudier la protéolyse sécrétée par l'endomètre eutopique provenant de femmes atteintes de la maladie et la comparer avec l'endomètre eutopique provenant de femmes saines. Nous avons démontré une augmentation dans l'activité protéolytique et nous avons identifié une augmentation de la sécrétion et de l'expression de la MMP-9 par l'endomètre eutopique provenant de femmes souffrant de la maladie. Nous avons par la suite étudié l'effet de l'activité protéasique sur la dégradation de l'IL1 rll. Nous avons démontré que l'endomètre eutopique provenant de femmes souffrant de l'endométriose cause la dégradation de l'IL-lrlI. La troisième partie du projet consistait en l'identification de molécules bioactives sécrétées par les cellules endométriosiques qui seraient responsables de l'angiogénèse retrouvée chez les femmes souffrant de la maladie. Nous avons réussi à identifier la nm23b, une protéine qui possède une influence angiogénique chez certains cancers lorsqu'elle est surexprimée.

Titre de l'écran-titre (visionné le 5 septembre 2023) / L'endométriose est une maladie gynécologique courante qui présente un large éventail de symptômes et touche environ 5 à 10 % des femmes en âge de procréer. La plupart des patientes doivent subir une intervention chirurgicale pour traiter la maladie. Deux cohortes rétrospectives de femmes subissant une chirurgie d'un jour pour une endométriose ont été menées pour 1) évaluer la tendance et la variation régionale des chirurgies d'un jour pour l'endométriose, 2) identifier les complications périopératoires associées aux types de chirurgies et leur tendance temporelle et variation régionale, et 3) évaluer les déterminants possibles des complications périopératoires. Nous avons mené une étude de cohorte rétrospective de 16 982 patients ayant subi une chirurgie d'un jour pour endométriose en utilisant les données administratives canadiennes du Système national d'information sur les soins ambulatoires (SNISA) maintenu par l'Institut canadien d'information sur la santé (ICIS). La base de données comprend des données de 4 provinces (Ontario [ON], Alberta [AB], Nouvelle-Écosse [NÉ] and Île-du-Prince-Édouard [ÎPE], en ordre de proportion de la population rurale). Le taux de chirurgies d'un jour pour l'endométriose est resté approximativement constant à 80 à 90 cas pour 100 000 femmes en âge de procréer (valeur-p= 0,12) pendant la période d'étude. Le taux de chirurgies d'un jour était plus élevé dans les provinces à forte proportion de population rurale que dans la province à plus faible proportion de population rurale. Le taux global de complications périopératoires était de 6%. Après ajustement des caractéristiques de base, le risque de complications a diminué au fil du temps (RC comparant 2019 à 2015 : 0,84 ; 95% CI 0,73 to 0,98). Il y avait une variation régionale significative dans la fréquence des complications préopératoires, les taux de complications étant plus élevés dans les provinces ayant une proportion plus élevée de population rurale que dans celles ayant une proportion plus faible de population rurale après ajustement. En outre, l'âge, l'hystérectomie, l'endométriose de l'intestin, du système urinaire et des sites extra-pelviens, ainsi que les comorbidités augmentent la probabilité de complications. Au cours de la période d'étude, le taux de chirurgie d'un jour est resté stable, tandis que le taux de complications suite à ces chirurgies a diminué. Nous avons également observé des associations significatives entre des caractéristiques des patients, de leur maladie et du type d'intervention et les taux de complications. L'identification des variations régionales et des facteurs associés aux complications peut informer les patientes des risques associés à la chirurgie d'un jour dans leur contexte spécifique et contribuer à améliorer la qualité des soins par une reconnaissance précoce des patientes présentant un risque accru de complications. / Endometriosis is a common gynecological condition with a wide range of symptoms, which affects around 5-10 % of women of reproductive age. The majority of patients require surgery for management of the disease. We conducted two retrospective cohorts of women undergoing day surgeries for endometriosis aiming 1) to assess the trend and regional variation in day surgeries for endometriosis, 2) to identify perioperative complications associated with types of surgeries and their temporal trend and regional variation, and 3) to evaluate the potential determinants of perioperative complications. We conducted a retrospective cohort study of 16,982 patients who underwent day-surgery for endometriosis using Canadian administrative data from the National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) maintained by the Canadian Institute for Health Information (CIHI). The database includes data from 4 provinces (Ontario [ON], Alberta [AB], Nova Scotia [NS] and Prince Edward Island [PEI], ordered according to the proportion of rural population). The rate of day surgeries for endometriosis remained nearly constant at 80 to 90 cases per 100,000 women of reproductive age (p-value= 0.12) during the study period. The rate of day-surgeries was higher in provinces with greater proportions of rural population than the province with the lowest proportion of the rural population. There was an overall perioperative complication rate of 6 %. After adjusting for baseline characteristics, the odds of complications decreased with time (OR comparing 2019 to 2015: 0.84; 95% CI 0.73 to 0.98). There was a significant regional variation in the frequency of perioperative complications, with the highest complication rates in provinces with a higher proportion of the rural population than in the one with the lowest proportion of the rural population after adjustment. Furthermore, age, hysterectomy, endometriosis of the bowel, urinary tract system and extra-pelvic sites, and comorbidities increase the odds of complications. During the study period day-surgery rates remained stable, while the rate of complications decreased. There were also significant associations between characteristics of patients and disease, as well as type of intervention and complication rates. The identification of regional variations and factors associated with complications can inform patients of the risks associated with day-surgeries in their specific context and help improve the quality of care through the early recognition of patients at greater risk of complications.

Titre de l'écran-titre (visionné le 6 septembre 2023) / L'émergence de l'endométriose dans les discours de santé publique et les mobilisations citoyennes en France, depuis 2014 et plus particulièrement depuis 2019, est l'occasion de se pencher sur les expériences et pratiques qui composent cette maladie et qui sont renégociées par cette visibilité accrue. Cette condition chronique commune, touchant environ 10 % des femmes et un nombre inconnu de personnes trans et non binaires, mobilise une diversité d'acteurs·rices qui s'engagent dans des processus de circulation et de négociations de connaissances qui soulèvent plusieurs interrogations. Dans ce mémoire, je cherche à comprendre comment l'endométriose est produite en Île-de-France, à l'intersection des expériences individuelles et collectives, des politiques publiques et des connaissances scientifiques et profanes. Pour ce faire, j'ai réalisé un terrain de recherche de quatre mois dans cette région lors duquel j'ai réalisé des observations, participantes ou non, des entretiens avec diverses personnes actives dans le paysage de l'endométriose ainsi qu'une analyse de la littérature. Les résultats de mon projet montrent que l'endométriose est une maladie en mouvement, constamment réinterprétée par la diversité d'acteurs·rices qui tentent de la circonscrire en fonction de leurs champs d'action respectifs. L'instabilité de la définition de cette maladie et des pratiques de soins crée aussi des obstacles qui compliquent l'accès aux soins pour les personnes atteintes d'endométriose, qui doivent constamment prouver leur légitimité dans un contexte social qui tente de simplifier une maladie pourtant complexe. / The emergence of endometriosis in public health discourses and citizen mobilizations in France in the last ten years offers an opportunity to examine the experiences and practices that shape the condition, and that are being renegotiated as a result of its increased visibility. This common chronic condition, affecting approximately 10% of women and an unknown number of trans and non-binary people, currently mobilizes a variety of actors who are engaged in knowledge circulation and negotiation. In this thesis, I seek to understand how endometriosis is produced in Île-de-France, at the intersection of individual and collective experiences, public policies, and scientific and lay knowledge. To do so, I conducted a four-month fieldwork during which I carried out observations, both participant and non-participant, interviews with various people active in the endometriosis landscape as well as a grey literature review. My findings suggest that endometriosis is a condition in transition, constantly reinterpreted by the diversity of actors trying to define it according to their respective fields of action. The instability in the definition of the condition and its relevant care practises also complicates access to care for people living with it, who must constantly attempt to prove the legitimacy of their condition in a social environment trying to simplify and standardize a complex disease.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2015-2016 / Décrite en 1882, l’endométriose est l’une des pathologies gynécologiques les plus répandues dans le monde qui se définit par la présence de tissus endométriaux hors de la cavité utérine. Cette maladie se manifestant par une infertilité et des douleurs pelviennes est œstrogéno-dépendante, inflammatoire et hypo-progestagène. De nombreuses molécules jouent un rôle dans les dysfonctionnements endométriosiques, mais les principaux acteurs demeurent peu connus. Ce projet de recherche s’est intéressé au système de régulation de l’interleukine (IL)-1. En effet, les profonds débalancements du système IL-1 aboutissent à l’établissement d’une hypersensibilité à l’IL-1 causative de l’inflammation chronique endométriosique. Durant ce projet doctoral, nous avons focalisé notre attention sur l’expression et la régulation de la protéine accessoire des récepteurs de l’interleukine 1 (IL-1RAcP), un membre du système IL-1 à la fois activateur et inhibiteur du signal IL-1. En outre, la forme membranaire de l’IL-1RAcP est un co-récepteur essentiel de l’IL-1RI sans lequel aucune signalisation IL-1 ne s’effectue, tandis que la forme soluble est un puissant acteur d’inhibition par sa collaboration avec le récepteur leurre, IL-1RII. Au cours de cette thèse, j’ai mis en évidence une diminution significative et spécifique de la forme soluble de la protéine accessoire dans l’endomètre, le liquide péritonéal et le sérum. Une diminution particulièrement marquée lorsqu’observée sous la loupe du cycle menstruel (notamment durant la phase sécrétoire) alors que la forme membranaire maintenait une expression stable. Les dissemblances d’expressions menstruelles nous ont permis d’identifier une régulation de cette protéine par l’hormone ovarienne majoritaire de la phase sécrétoire, la progestérone. Cette régulation, qui concerne également son partenaire, IL-1RII, est, par conséquent, la proie directe de la résistance progestative développée chez les patientes. Il en résulte une diminution des acteurs de l’inhibition (IL-1RAcP soluble, IL-1RII et IL-1Ra) qui contribue à l’infertilité associée à l’endométriose. Ainsi, notre projet ouvre de nouveaux aspects de la pathogenèse de l’endométriose et des possibilités thérapeutiques innovantes. / Described in 1882, endometriosis is one of the most common gynaecological diseases in the world that is defined by the presence of endometrial tissue outside the uterine cavity. The disease manifested as infertility and pelvic pain is estrogen dependent, inflammatory and hypoprogestagen. Many molecules seem to play a role in endometriosis dysfunctions, but the main players remain unknown. This project centred on interleukin (IL)-1 system regulation. Indeed, the profound imbalances of IL-1 system result in a hypersensitivity to IL-1 in endometriosis causing chronic inflammation. This doctoral project was focused on the expression and regulation of the interleukin-1 receptor accessory protein interleukin 1 receptor (IL-1RAcP), a member of the IL-1 system both activator and inhibitor of IL-1 signals. In fact, the membrane-bound form of IL-1RAcP is an essential co-receptor for IL-1RI for IL-1 signalling, while the soluble form is a potent inhibitor by its collaboration with the decoy receptor, IL-1RII. In this thesis, I demonstrated a significant and specific decrease of the accessory protein soluble form in endometrium, peritoneal fluid and serum. A decline particularly marked when observed under the microscope of the menstrual cycle (especially during the secretory phase), while the membrane form maintained stable expression. Menstrual expression dissimilitude allowed us to identify a regulation of this protein by the most-abundant ovarian hormone of the secretory phase, progesterone. This control, which also relates to its partner, IL-1RII is therefore the direct prey to progesterone resistance developed in patients. This mechanism leads to a decrease of inhibition actors of the IL-1 system (soluble IL-1RAcP, IL-1Ra and IL-1RII) and to associated-endometriosis infertility. Thus, our project opens new aspects of endometriosis pathogenesis and innovative therapeutic options.

Il est maintenant reconnu que le système de l'interleukine-1 (IL1), comprenant les 2 agonistes (ILla et ILip), les 3 récepteurs (IL1R1, IL1R2 et ILIRAcP) ainsi que l'antagoniste naturel (ILIRA), joue des rôles importants au niveau de l'endomètre utérin. Nous pensons que la régulation des récepteurs de 1TL1 représente une voie possible pour contrôler les effets de 1TL1 au niveau de l'endomètre utérin. Au cours de mon doctorat, nous nous sommes intéressé à l'effet de lTLip sur l'expression des récepteurs IL1R1 et IL 1R2 et sur l'expression de l'antagoniste IL IRA au niveau d'un modèle cellulaire de l'endomètre, les cellules KLE, et au niveau de culture primaire de cellules épithéliales de l'endomètre (CEE). Nos résultats indiquent que l'ILlB augmente l'expression des récepteurs IL1R1 et IL1R2 et de l'antagoniste IL1RA au niveau des cellules KLE et CEE. L'augmentation de l'expression dTLIRI indique que les cellules CEE enclenchent un mécanisme pour régénérer leurs récepteurs et accroître la réceptivité cellulaire pour 1TL1. Cependant, les cellules de l'endomètre appliquent aussi un frein à ce mécanisme en augmentant l'expression d'ILlR2 et d'ILlRA afin d'éviter un emballement inflammatoire. Dans la suite de mon doctorat, nous nous sommes intéressés à la stabilité du récepteur IL1R2 au niveau de l'endomètre chez les femmes atteintes d'endométriose, une maladie gynécologique. Nos résultats indiquent qu'il y a une augmentation significative de la dégradation du récepteur IL1R2 au niveau de cultures d'expiants provenant de femmes atteintes d'endométriose. La métaloprotéinase MMP-9 joue un rôle important dans ce phénomène. Finalement, nous avons développé, au cours de mon doctorat, plusieurs clones où différentes sections du promoteur du gène IL1R2 sont placées en amont du gène de la luciférase. Ces clones nous permettront de déterminer l'activité de la section du promoteur de chaque clone et seront utile dans la poursuite des études sur le gène IL1R2. Dans l'ensemble, les résultats que nous avons obtenu au cours de mon doctorat nous permettent de mieux comprendre la relation qui existe entre les différents récepteurs de F IL 1 et les fonctions de 1TL1 au niveau de l'endomètre utérin et confirme davantage le rôle joué par cette cytokine dans la maladie de Fendométriose.

L'endométriose est une maladie gynécologique dépendante des oestrogènes touchant environ 10% des femmes en âge de procréer. Elle se caractérise par la présence de tissu en dehors de la cavité utérine histologiquement similaire à l'endomètre. Les femmes atteintes d'endométriose souffrent de fortes douleurs pelviennes ainsi que d'infertilité. L'étiologie de cette pathologie reste encore aujourd'hui obscure. Des altérations du système immuno-inflammatoire sont de plus en plus mises en cause dans la pathogenèse de cette maladie. L'objectif général de ce projet est d'étudier l'implication dans la pathophysiologie de l'endométriose du déséquilibre du facteur MIF, aux propriétés pro-inflammatoires et angiogéniques, retrouvé anormalement élevé chez les patientes. Nos résultats révèlent l'existence d'une boucle de rétroaction positive entre MIF et les oestrogènes dans les cellules endometrials stromales ectopiques où E2 augmenterait directement l'expression de MIF, qui, à son tour, serait capable d'induire l'expression de l'aromatase, enzyme clé de la biosynthèse des oestrogènes. Cette interaction immuno-endocrinienne pourrait jouer un rôle très important dans le développement de l'endométriose. Au niveau des lésions ectopiques, MIF serait également capable d'avoir des effets angiogéniques en induisant la production des facteurs angiogéniques majeurs VEGF, IL-8 et MCP-1 à travers l'activation des voies de signalisation ERK et p38 MAPKs et son complexe récepteur CD74/CD44. Ainsi, MIF pourrait être impliqué dans l'angiogénèse associée à l'endométriose au niveau du site d'implantation ectopique. D'autre part, l'analyse au sein de l'endomètre eutopique indique que MIF induirait une perturbation des mécanismes moléculaires dans les cellules endométriales stromales des femmes atteintes ou non d'endométriose. De plus, il semblerait que les voies ERK et p38 MAPKs soient impliquées dans ce phénomène et que MIF pourrait avoir un rôle dans l'angiogénèse associée à l'endométriose en induisant les facteurs VEGF, IL-8 et MCP-1 dans les cellules endométriales stromales eutopiques des patientes. L'endométriose est une maladie complexe et multifactorielle. Notre étude montre que MIF pourrait être un des facteurs pouvant jouer un rôle crucial dans la pathophysiologie de l'endométriose.

Une littérature grandissante documente le rôle de contaminants environnementaux dans la physiopathologie de l'endométriose. L'émergence de plantes génétiquement modifiées au sein de notre alimentation coïncide avec l'incidence accrue de l'endométriose rapportée au cours de la dernière décennie. Cette étude cas-témoins visait d'abord à déterminer le niveau d'exposition des femmes aux herbicides associés aux plantes génétiquement modifiées les plus fréquemment utilisées (le glyphosate et le glufosinate d'ammonium), à leurs principaux métabolites respectifs [l'acide aminométhylphosphonique (AMPA) et l'acide 3-méthylphosphinicopropionique (3-MPPA)] et à la protéine insecticide Cry 1Ab. Ainsi, les concentrations de ces substances ont été déterminées dans le sang et le liquide péritonéal (LP) des femmes par chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse (CGSM) et la méthode d'ELISA. Les concentrations de ces pesticides chez des femmes avec endométriose ont par la suite été comparées avec celles d'un groupe témoin. D'autre part, le rôle du stress oxydatif dans la physiopathologie de l'endométriose a été vérifié indirectement par la mesure du statut antioxydant total (SAT), dans le sang et le LP. Cette étude a permis de mettre en évidence la présence de certains pesticides associés aux plantes génétiquement modifiées dans le sang et le liquide péritonéal des femmes étudiées. La présence de glufosinate, 3-MPPA et la protéine Cry 1Ab a été observée et a atteint des niveaux sériques de l'ordre de 5.4, 59.1 et 0.16 reg/ml, respectivement. Les différences n'étaient toutefois pas statistiquement significatives entre les deux groupes étudiés (endométriose vs témoin). Le SAT du liquide péritonéal des femmes avec endométriose était diminué de façon significative par rapport aux témoins et corrélé négativement avec la présence du 3-MPPA. Cette observation démontre à nouveau le rôle du stress oxydatif dans la physiopathologie de l'endométriose et suggère que certains résidus de pesticides associés aux plantes génétiquement modifiées pourraient être responsables de réactions oxydatives. Bien qu'aucune toxicité à court terme des aliments génétiquement modifiés pour la santé humaine n'ait été démontrée à ce jour, certains xénobiotiques associés aux plantes génétiquement modifiées dont quelques résidus de pesticides et xénoprotéines pourraient être accumulés dans le corps humain. De plus amples investigations sont toutefois nécessaires afin de mieux analyser les niveaux d'exposition et de mesurer leurs effets à longs termes.

L’endométriose est une maladie gynécologique pour laquelle l’exposition à certains contaminants chimiques environnementaux est évoquée parmi les facteurs de risque associés. Les conclusions des études épidémiologiques existantes restent toutefois non convergentes. Leur hétérogénéité en termes de lésions décrites, de méthodologie et d’effectifs contribuent à ce constat, de même que l’étendue limitée des marqueurs d’exposition considérés dans ces études. Nous avons réalisé une étude cas-témoins appariés à partir d’une bio-collection de 113 patientes réunissant68 cas de patientes opérées d’endométriose profonde et 45 patientes témoins. Un ensemble unique de 78 polluants organiques persistants a été recherché, incluant dioxines, polychlorobiphényles, retardateurs de flamme polybromés, et pesticides organochlorés. Les niveaux d’exposition interne des sujets ont été mesurés à la fois dans les tissus adipeux pariétal et épiploïque ainsi que dans le sérum. La distribution de ces différents polluants au sein de ces trois compartiments a tout d’abord été caractérisée. Celle-ci a permis la prise en compte encore très rare de l’équilibre entre compartiments de stockage et compartiment circulant, ce rapport de concentration apparaissant comme un potentiel indicateur additionnel permettant d’affiner d’éventuels liens de causalité entre exposition chronique à des dangers chimiques et pathologie chez l’homme. Certains des contaminants ciblés sont ensuite apparus significativement associés à l’endométriose profonde, la stratification plus fine de notre population de cas indiquant un lien d’autant plus significatif en présence d’endométriome. Les mécanismes sous-jacents de cette association restent toutefois à élucider. / Endometriosis is a gynecological disease for whichexposure to some environmental chemicals is evocatedamong the associated risk factors. Epidemiological studies are however globally non convergent and finally fairly conclusive. Their heterogeneity in terms of lesion localization and sub-phenotype, methodology, size and nature of the populations studied, as well as the limited number of monitored markers of exposure contribute to this situation. We realized a matched case-control study based on a biocollection of 113 patients including 68 patients suffering of deep endometriosis and 45 controls. We characterized the internal exposure levels of an extended range of around 78 persistent organic pollutants (including dioxins, polychlorobiphenyls, brominated flame retardants and organochlorine pesticides). Internal level exposures were measured in three biological compartments (omental fat, subcutaneous fat and serum). First, the distribution of these chemicals was characterized within these compartments. These extended exposure data from deep infiltrating endometriosis patients are the first ones available for France and give a new insight about the equilibrium of chemicals between storage and circulating compartments that should be further considered as a potential indicator permitting to establish a possible association between a chronic exposure to chemical hazards and human pathology. Afterwards, some of the targeted chemicals appeared significantly associated with deep endometriosis. A sub-stratification of our case population indicated a more significant relationship with the presence of endometrioma. Underlying mechanisms remain to be determined.