La morphogénèse des spermatozoïdes a lieu pendant la spermiogénèse, la dernière phase de la spermatogenèse.Cette différenciation est accompagnée de modifications drastiques de l’enveloppe nucléaire associées à un fort remodelage chromatinien. Notre travail été centré sur l'enveloppe nucléaire des spermatides pendant la spermiogénèse humaine. Nous avons notamment caractérisé la lamina nucléaire, réseau protéique composant de l’enveloppe nucléaire, et ses protéines partenaires potentiellement impliqués dans les liaisons lamine-chromatine: les protéines à domaine LEM, LBR, la protéine chromatinienne BAF et BAF-L.Nous avons révélé la présence exclusive des lamines de type B concentrées au pôle postérieur à la fin de la spermiogénèse dans les spermatozoïdes, et nous avons identifié et caractérisé l’isoforme testicule-spécifique lamine B3 humain.Nous avons découvert et caractérisé la lamine A2, un isoforme méiotique du gène LMNA, chez l'homme et la souris.Nous avons ensuite étudié ces protéines chez des patients atteints de globozoospermie, et nous avons pu identifier BAF comme un nouveau biomarqueur de l’immaturité des noyaux de spermatozoïdes. Par ailleurs, nous avons identifié la deuxième mutation perte de fonction dans le gène SUN5 chez 3 patients apparentés, et validé son implication dans la mise en place de la jonction tête-flagelle des spermatozoïdes.Notre caractérisation de la lamina nucléaire et ses protéines partenaires au cours de la spermiogénèse humaine apporte une meilleure compréhension de son rôle dans la différenciation des spermatides en spermatozoïdeset peut être la base de nouveaux champs d’investigation cas d’infertilité liés à des anomalies nucléaires. / The morphogenesis of mature spermatozoa takes place during spermiogenesis, the last phase of spermatogenesis.This differentiation involves drastic changes in the nuclear envelope associated with profound chromatin remodelling.Our work was focused on the nuclear envelope of spermatids during human spermatogenesis.We have characterized, the nuclear lamina, a protein meshwork component of the nuclear envelope, and its protein partners potentially implicated in the linkage lamin-chromatin: LEM-domain proteins, LBR, chromatinien protein BAF and BAF-L.Our study revealed the exclusive presence of B-type lamins concentrated at the posterior pole of mature spermatozoaat the end of spermiogenisis and we have identified and characterised the testis-specific isoform lamin B3 in human.We have also discovered and characterized the lamin A2, a meiotic isoform expressed from the LMNA gene in human and mouse. By studying abnormal globozoospermic spermatozoa, we were able to identify BAF as a potential biomarker of spermatozoa nucleus immaturity.Moreover, we have identified the second loss-of-function mutation in the nuclear envelope protein SUN5 in three related patients, and thus demonstrated its involvement in the formation of the spermatozoa head-tail junction.Our characterization of the nuclear lamina and its protein partners during human spermiogenesis, provides a better understanding of its role in the differentiation of spermatids into spermatozoa, and provides a solid basis for future investigation of cases of male infertility related to nuclear anomalies.

Objectifs : La thématique de recherche du service est l'étude de l'impact des facteurs environnementaux sur la fertilité des couples. Deux axes ont été développés : l'impact du tabac et celui des pesticides les plus utilisés dans la région, considérés comme facteurs confondants. Pour le travail de cette thèse nous avons pour objectif principal d'évaluer l'impact du tabagisme et de l'exposition aux pesticides sur la fertilité de couples grâce à l'analyse de questionnaires d'exposition, des paramètres d'AMP de couples infertiles, de dosages de nicotine (principal composé additif de la fumée de cigarette) et de cotinine (principal métabolite de la nicotine) dans les liquides folliculaires. Une étude expérimentale sur les rats exposés in utéro et pendant la phase de lactation au chlorpyrifos complètera ce travail. Matériel et Méthode : Suite à la réalisation de différentes études observationnelles, nous avons mis en place une étude comparative, descriptive, monocentrique et prospective de deux groupes de patients (couples Infertiles et Fertiles) au sein du service de Médecine et Biologie de la Reproduction, Cytogénétique et CECOS de Picardie du CHU d'Amiens. Les patients inclus ont répondu à un questionnaire d’exposition toxique. Il a également été mis en place une biothèque (sang, urines pour tous les couples, liquides folliculaires et plasmas séminaux pour les couples infertiles) afin de réaliser des dosages spécifiques de toxiques (nicotine, cotinine et pesticides). Une étude complémentaire a été réalisée chez des rats Wistar exposés en prénatal et pendant la phase de lactation au Chlorpyrifos. Résultats : L'ensemble des travaux réalisés nous a permis d'objectiver un tabagisme actif féminin significativement plus important dans notre population de femmes infertiles ainsi qu'un tabagisme passif aux différents stades de la vie significativement plus important chez les couples infertiles. Nous avons d'autre part mis en évidence une diminution des taux de fécondation en cas de tabagisme masculin et une altération de la qualité du développement embryonnaire précoce en cas de tabagisme féminin. Les dosages réalisés dans les liquides folliculaires ont retrouvé une meilleure corrélation des taux de cotinine par rapport aux taux de nicotine chez les fumeuses ainsi que la présence de cotinine dans les liquides folliculaires de femmes exposées passivement au tabac. Dans le cadre de l'analyse de l'exposition des couples aux pesticides, nous avons mis en évidence une corrélation entre la zone géographique hautement exposée aux pesticides des couples et le taux d'ovocytes en métaphase II présentant un cytoplasme granuleux. Chez ces couples, une augmentation des taux de FCS était également observée. Nous avons également constaté que les couples vivant près d'un champ de maïs (zone très exposée aux pesticides) sont plus nombreux dans le groupe des couples infertiles. En rapport avec l'exposition plus globale aux perturbateurs endocriniens, nous avons pu mettre en évidence une surexposition des patientes prises en charge en AMP comparée à la population générale sur l'ancienneté du type d'habitation et la réalisation de plus de six teintures de cheveux chez les femmes. La consommation régulière d'eau du robinet est apparue comme un facteur significatif caractérisant la population fertile. Enfin l'étude expérimentale sur l'exposition pré et postnatales chez les rats "Wistar" confirme l'impact du chlorpyrifos sur le développement fœtal et sur la structure des gonades à l'âge adulte. Conclusion : Le tabagisme et l'exposition aux pesticides sont deux éléments clés à prendre en compte dans la prise en charge de couples infertiles / Objectives : The main aim of our PhD subject was the evaluation of smoking and pesticides exposure impacts on infertile couples seeking for ART fertility. Secondary objectives were the investigation of smoking impact on infertile couples IVF parameters and to establish if there is any relation between nicotine (main cigarettes compund) and cotinine (main nicotine metabolite) state on follicular fluids of smoking and IVF parameters. Method : This work was based on different observational studies, after which we proposed a comparative, descriptive, monocentric and prospective study of two groups of our patient: fertile and infertile. For this, we included patients who responded to a toxical exposition questionnaire, with the set up of samples banking including blood, urine, hairs, follicular fluids and seminal plasma to test nicotine, cotinine and pesticides levels. Results : Our primary observations reported a clear relation between the impact of smoking impact on women infertility. We observed also an important passive contribution of smoking exposition on infertile couples. Our data showed a decrease of fertilization rate diminution from smoking men and lower quality of early embryo from smoking women. The anlysis of nicotine and cotinine levels in follicular fluids showed better correlation between cotinine with the impact of active and/or passive smoking than nicotine. About pesticides exposures, we observed significant higher infertile couples leaving near corn fields with clear correlation between high level of pesticides geographic zone exposition and centrally granulated metaphase II oocyte cytoplasm and more pregnancies losses in case of pregnancy. Concerning endocrine disruptor exposition, we showed a upper exposition of infertile compared to fertile couples on older life's place and on more than six women hair dye realisation. Regular tap water was associated with infertile couples rate. Conclusion : Smoking and pesticides exposure are two important parameters to be considered and investigated during infertile couples management

Contexte : L’hystérosalpingosonographie (sono-HSG) est un examen proposé comme alternative à l’hystérosalpingographie (HSG) pour tester la perméabilité tubaire chez les couples infertiles. Cet examen échographique est supérieur à l’HSG pour le diagnostic des anomalies ovariennes et utérines et permet d’éviter les risques liés aux irradiations et réactions à l’iode. La littérature suggère qu’en plus de sa valeur diagnostique, le lavage utérin encouru lors du test de perméabilité tubaire pourrait s’avérer thérapeutique en augmentant les chances de concevoir dans les mois suivant la procédure. Objectif : Évaluer le rôle de la sono-HSG et du lavage utérin au salin physiologique dans le diagnostic et le traitement de l’infertilité inexpliquée Méthodes : 1) Dans le cadre d’une revue systématique avec méta-analyse, la validité diagnostique de la sono-HSG a été évaluée et comparée à celle de l’HSG. 2) Une étude rétrospective de non-infériorité menée auprès de 440 femmes infertiles a ensuite été réalisée afin d’évaluer si la sono-HSG est aussi efficace que l’HSG pour augmenter les chances de grossesses dans les 6 mois suivant l’intervention. 3) Nous avons finalement un essai clinique randomisé pilote (ECR) permettant d’étudier l’efficacité du lavage utérin en pré-ovulatoire au salin physiologique, tel que réalisé lors d’une sono-HSG (intervention) en comparaison avec le lavage vaginal (contrôle) comme traitement de l’infertilité inexpliquée. Résultats : 1) Un total de 28 études (1551 femmes) ont été inclues dans la méta-analyse menant à des estimés globaux de sensibilité et spécificité pour la sono-HSG de 92% (IC à 95% : 82%–96%) et 95% (IC à 95% : 90%–97%), respectivement. La synthèse des résultats de neuf études (582 femmes), a permis une comparaison directe de la sono-HSG et l’HSG résultant en des estimés de sensibilité et spécificité de 95% (IC à 95% : 78%–99%) et 93% (IC à 95% : 89%–96%) pour la sono-HSG et de 94% (IC à 95% : 74%–99%) et 92% (IC à 95% : 87%–95%) pour l’HSG, respectivement. Pour ce qui est de la sono-HSG, nous avons observé un bénéfice à l’utilisation de l’échographie Doppler (p=0.0497) en terme de validité diagnostique, mais aucun bénéfice à l’utilisation de contrastes commerciaux plutôt que le salin physiologique (p=0.7046). L’analyse de sensibilité ayant pris en compte la qualité méthodologique des résultats n’a pas modifié les résultats. 2) Les risques relatifs nonajustés et ajustés de grossesse dans les 6 mois suivant la sono-HSG comparativement à l’HSG étaient de 0,61 (IC à 95% : 0,42-0,89) et 0,58 (IC à 95% : 0.39-0.85), respectivement. Les effets secondaires étaient rares pour les deux procédures (sono-HSG= 1%; HSG= 4%, p=0.16). 3) Près de 90% des participantes ont rapporté que le lavage utérin était une option de traitement acceptable. Aucune complication n’a été notée suite à l’intervention et les effets secondaires se limitaient principalement à des douleurs légères (40%) à modérées (21%) transitoires. Au cours de l’étude pilote, nous avons amélioré notre stratégie de recrutement et de rétention etle nombre de femmes recrutées et randomisées mensuellement pour le projet est passé de 1 à 15. Conclusion : La sono-HSG présente une excellente validité pour le diagnostic de l’occlusion tubaire et devrait remplacer l’HSG dans le bilan initial de l’infertilité étant donné ses autres avantages connus. De plus, lors de cet examen, l’utilisation de salin physiologique, combinée à l’utilisation du Doppler, devrait être favorisée plutôt que l’utilisation de contrastes commerciaux. Selon les résultats de notre étude, dont les résultats sont limités par les biais inhérents aux devis rétrospectif, il est possible que le lavage utérin produit lors d’une sono-HSG ne soit pas aussi efficace que celui produit lors d’une HSG pour augmenter les chances de grossesses. Finalement, ce projet de doctorat a permis de mettre sur pied un ECR qui permettra de déterminer si le lavage utérin au salin physiologique en pré-ovulatoire pourrait constituer une nouvelle option thérapeutique acceptable, abordable et efficace pour les couples souffrant d’infertilité inexpliquée. / Context: Hysterosalpingosonography (sono-HSG) was proposed as an alternative to hysterosalpingography (HSG) for the detection of tubal occlusion in subfertile couples. This ultrasound test is superior to HSG for diagnosing ovarian and uterine anomalies and avoids risks related to ionizing radiations and iodine reactions. The literature suggests that, in addition to its diagnostic value, the uterine flushing incurred during tubal patency testing could also be therapeutic by increasing the chance of conceiving in the months following the procedure. Objective: To assess the role of sono-HSG and uterine flushing with physiologic saline in the diagnosis and treatment of unexplained infertility. Methods: 1) As part of a systematic review with meta-analysis, the diagnostic validity of the sono-HSG was evaluated and compared to HSG. 2) A retrospective non-inferiority study of 440 infertile women was then conducted to assess whether sono-HSG is as effective as HSG in increasing the chances of pregnancy in the 6 months following the intervention. 3) We finally conducted a pilot randomized clinical trial (RCT) to study the efficacy of preovulatory uterine flushing with saline, as performed during a sono-HSG (intervention), compared to vaginal flushing (control), as a treatment for unexplained infertility. Results: 1) A total of 28 studies (1551 women) were included in the meta-analysis leading to pooled estimates of sensitivity and specificity for sono-HSG of 92% (95% CI: 82%-96%) and 95% (95% CI: 90%-97%), respectively. In nine studies (582 women), a direct comparison of sono-HSG and HSG was performed resulting in sensitivity and specificity of 95% (95% CI: 78%-99%) and 93% (95% CI: 89%-96%) for the sono-HSG and 94% (95% CI: 74%-99%) and 92% (95% CI: 87%-95%) for the HSG, respectively. With regard to sono- HSG, we observed a benefit in the use of Doppler ultrasound (p=0.0497) in terms of diagnostic accuracy, but no benefit in the use of commercial contrasts rather than saline (p=0.7046). Although the methodological quality of the studies was variable, the sensitivity analysis taking this into account did not modify the results. 2) The unadjusted and adjusted relative risks of pregnancy in the 6 months following sono-HSG compared to HSG were 0.58 (95% CI: 0.39-0.85) and 0.61 (95% CI: 0.42-0.89), respectively. Side effects were rare for both procedures (sono-HSG = 1%, HSG = 4%, p = 0.16). 3) Nearly 90% of participants reported that uterine flushing is an acceptable treatment option. No complication was noted following the intervention and side effects were mainly limited to mild (40%) to moderate (21%) transient pain. During the pilot study, we managed to improve our recruitment and retention strategies and increase the number of women recruited and randomized for the project per month from 1 to 15. Conclusion: Sono-HSG has an excellent validity for the diagnosis of tubal occlusion and should replace HSG in the initial infertility workup given its other known benefits. In addition, the use of saline combined with Doppler ultrasound should be favored rather than commercial contrasts. It is possible that the uterine flushing associated with sono-HSG is not as effective as that associated with HSG to increase the chances of pregnancy, but further studies will be necessary given the limits of our retrospective study. Finally, this doctoral project has established the feasibility of an RCT designed to determine whether preovulatory uterine flushing with saline could represent a new, acceptable, affordable and effective therapeutic option for couples with unexplained infertility.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’intégration du sexuel infantile dans une organisation sexuelle régie par les capacités spécifiques au sexuel adulte est entravée par la superposition psychique entre l’inachèvement de la sexualité infantile et l’infertilité. L’infertilité est autant liée à des fantasmatiques oedipiennes et à une sexualité infantile phallique (avec les rivalités et les tendances parricides et infanticides correspondantes) qu’aux ambivalences infantiles plus ou moins objectales ou narcissiques de l’analité. De telles représentations menacent le refoulement et déclenchent des mouvements défensifs chez les patients, entraînant la mise en acte des fantasmatiques inconscientes en jeu. Dans une telle conjoncture, la compréhension de l’infertilité et sa prise en charge sont facilement mises en impasse. L’intervenant est entraîné dans des agis contretransférentiels qui soit confirment les fantasmes d’incapacité des patients, soit laissent ces derniers seuls avec les fantasmes en question, ce qui rend stérile l’intervention. La fonction psychique médiatrice du psychologue peut nécessiter d’être étayée par un dispositif qui la préserve permettant la mise en représentation, la différenciation et l’intégration psychique des éléments en jeu. / The integration of infantile sexuality in a sexual organisation governed by the capacities specific to adult sexuality is hindered by the psychic superposition of the incompletion of infantile sexuality and infertility. Infertility is both related to oedipal fantasies and infantile phallic sexuality (with the corresponding rivalries and the parricide and infanticide tendencies) and to the more or less objectal or narcissistic infantile ambivalences of anality. Such representations threaten repression and set off defensive reactions in the patients, which leads to the acting out of unconscious fantasies at stake. In such a situation, the comprehension of infertility and its taking charge of are easily put in impasse. The psychologist is led into countertransferential acting outs that either confirm the patients’ incapacity fantasies or leave them alone with these fantasies, making the intervention sterile. The psychologist’s mediatory psychic function can require to be upheld by devices that protect it, allowing the representation, the differentiation and the psychic integration of the elements at stake.

Plusieurs écrits théorico-cliniques suggèrent que le diagnostic et les traitements de fertilité influencent négativement diverses sphères de fonctionnement chez l’adulte, dont la sexualité. Les études recensées comportent toutefois plusieurs limites, telles que l’absence de modèle théorique permettant d’expliquer les différents niveaux d’adaptation sexuelle à l’infertilité et le peu d’études ayant investigué l’adaptation dyadique plutôt qu’individuelle. Cette thèse propose d’utiliser la théorie de l’attachement amoureux afin de mieux comprendre, dans une perspective dyadique, le rôle des insécurités d’attachement dans le fonctionnement sexuel chez les couples québécois en démarche de traitement de fertilité. Par ailleurs, relativement peu d’études ont documenté les mécanismes expliquant les liens unissant l’attachement amoureux et la sexualité. Bien que la pertinence de considérer l’estime et l’anxiété sexuelles comme variables médiatrices de ces liens ait été soulignée auprès des adultes de la communauté, ces variables s’avèrent particulièrement pertinente pour comprendre les difficultés sexuelles vécues par les couples en démarche de fertilité. Cette thèse vise à évaluer la contribution de l’attachement dans l’explication du fonctionnement sexuel auprès d’hommes et de femmes suivis en clinique de fertilité (étude 1). Elle vise également à évaluer si l'estime et l’anxiété sexuelles sont des variables médiatrices des associations entre l’attachement et le fonctionnement sexuel des couples suivis en clinique de fertilité (étude 2). La thèse comporte deux articles présentant chacune des études menées auprès d’échantillons différents. Dans l’étude 1, les analyses de régressions linéaires multiples réalisées auprès de 88 femmes révèlent que l'évitement de l'intimité est lié positivement à l'insatisfaction sexuelle et à la douleur lors de rapports sexuels. Les analyses dyadiques de type acteur-partenaire réalisées auprès de 45 couples révèlent la présence de liens (effets acteurs) entre l'anxiété d'abandon de l'homme et sa difficulté érectile et à atteindre l'orgasme et entre l’anxiété d’abandon de la femme et sa difficulté de lubrification. Un effet partenaire a également été trouvé, c'est-à-dire que l'évitement de l’intimité de l'homme est relié à la difficulté de sa partenaire à atteindre l'orgasme. Dans l'étude 2, les analyses de médiation menées auprès de 50 couples indiquent qu’une faible estime sexuelle chez la femme explique les liens entre leurs insécurités d’attachement (anxiété, évitement) et leurs propres difficultés au niveau de leur fonctionnement sexuel ainsi que celles de leur partenaire. Chez l’homme, une faible estime sexuelle explique les liens entre l’évitement de l’intimité seulement et un moins bon fonctionnement sexuel chez celui-ci. Par ailleurs, l'anxiété sexuelle explique les liens entre l’anxiété d’abandon et une moindre fonction sexuelle, tant chez l’homme que chez la femme. Cette thèse appuie les liens entre l'attachement et le fonctionnement sexuel chez les couples en traitement de fertilité et a permis de faire ressortir certains liens dyadiques quant à l'attachement et la fonction sexuelle entre les partenaires. Enfin, cette thèse souligne la pertinence pour les professionnels de la santé d’évaluer la sphère sexuelle des couples en traitement de fertilité, de privilégier des interventions impliquant les deux partenaires et appuie l'importance de considérer l'attachement amoureux, l’estime sexuelle de même que l’anxiété sexuelle dans un contexte de thérapie pour des problèmes sexuels reliés à une problématique d'infertilité.

Objectif : Notre objectif était de décrire la fréquence des troubles anxieux et dépressifs chez les femmes souffrant d’infertilité inexpliquée et d’en identifier les facteurs prédictifs. Méthodologie : Nous avons mené une étude descriptive nichée dans un essai clinique randomisé auprès de 42 patientes de la clinique de fertilité au CHU de Québec. Le questionnaire « Hospital Anxiety and Depression Scale » (HADS) a été utilisé afin d’estimer la prévalence des troubles anxio-dépressifs (score≥8). Résultat : Un trouble anxieux ou dépressif a été détecté chez 55% (n=23) des participantes. Les troubles anxieux étaient plus fréquents (55%) que les troubles dépressifs (10%). Selon un modèle de régression logistique multiple, le fait d’être âgée de moins de 35 ans (RC = 16.6, IC 1.9-25.0), de n’avoir jamais eu de grossesse ayant mené à un avortement spontané (RC = 5.6, IC 1.1-43.5) et de n’avoir jamais eu recours à des traitements de fertilité (RC = 5.5, 1.1-45.4) étaient associés à une augmentation du risque de souffrir de troubles anxieux et/ou dépressifs. Conclusion : Les troubles anxio-dépressifs sont fréquents chez les femmes souffrant d’infertilité inexpliquée et devraient être recherchés chez cette population à risque. / The objective of this study was to establish the frequency of anxiety and depressive disorders among women diagnosed with unexplained infertility and to identify risk factors. Methods : We conducted a descriptive cross-sectional study. Forty-two patients from the CHU de Quebec fertility clinic were recruited. The patients completed the “Hospital Anxiety and Depression Scale” (HADS) self-administered questionnaire, used to estimate prevalence of anxiety and depressive disorders (score≥8). Results : Overall, 55 % (n=23) of participants were identified with a anxio-depressive disorder according to the HADS questionnaire. Anxiety disorders were more frequent (55 %) compared to depressive disorders (10%). According to a logistic regression model, being under 35 years old (OR = 16.6, CI 1.9-25.0), having never had a previous spontaneous abortion (OR = 5.6, CI 1.1-43.5) and having never sought fertility treatment (OR = 5.5, CI 1.1-45.4) was associated with a higher risk of anxiety and/or depressive disorders. Conclusion : Anxiety and depressive disorders are frequent among women with unexplained infertility and should be sought in this at-risk population.

Une littérature grandissante documente le rôle de contaminants environnementaux dans la physiopathologie de l'endométriose. L'émergence de plantes génétiquement modifiées au sein de notre alimentation coïncide avec l'incidence accrue de l'endométriose rapportée au cours de la dernière décennie. Cette étude cas-témoins visait d'abord à déterminer le niveau d'exposition des femmes aux herbicides associés aux plantes génétiquement modifiées les plus fréquemment utilisées (le glyphosate et le glufosinate d'ammonium), à leurs principaux métabolites respectifs [l'acide aminométhylphosphonique (AMPA) et l'acide 3-méthylphosphinicopropionique (3-MPPA)] et à la protéine insecticide Cry 1Ab. Ainsi, les concentrations de ces substances ont été déterminées dans le sang et le liquide péritonéal (LP) des femmes par chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse (CGSM) et la méthode d'ELISA. Les concentrations de ces pesticides chez des femmes avec endométriose ont par la suite été comparées avec celles d'un groupe témoin. D'autre part, le rôle du stress oxydatif dans la physiopathologie de l'endométriose a été vérifié indirectement par la mesure du statut antioxydant total (SAT), dans le sang et le LP. Cette étude a permis de mettre en évidence la présence de certains pesticides associés aux plantes génétiquement modifiées dans le sang et le liquide péritonéal des femmes étudiées. La présence de glufosinate, 3-MPPA et la protéine Cry 1Ab a été observée et a atteint des niveaux sériques de l'ordre de 5.4, 59.1 et 0.16 reg/ml, respectivement. Les différences n'étaient toutefois pas statistiquement significatives entre les deux groupes étudiés (endométriose vs témoin). Le SAT du liquide péritonéal des femmes avec endométriose était diminué de façon significative par rapport aux témoins et corrélé négativement avec la présence du 3-MPPA. Cette observation démontre à nouveau le rôle du stress oxydatif dans la physiopathologie de l'endométriose et suggère que certains résidus de pesticides associés aux plantes génétiquement modifiées pourraient être responsables de réactions oxydatives. Bien qu'aucune toxicité à court terme des aliments génétiquement modifiés pour la santé humaine n'ait été démontrée à ce jour, certains xénobiotiques associés aux plantes génétiquement modifiées dont quelques résidus de pesticides et xénoprotéines pourraient être accumulés dans le corps humain. De plus amples investigations sont toutefois nécessaires afin de mieux analyser les niveaux d'exposition et de mesurer leurs effets à longs termes.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les gènes du chromosomeX sont majoritairement inactivés au cours de la méiose mâle. Chez la souris, seulement 6% d’entre eux sont réactivés au cours des stades post-méiotiques. Parmi eux le gène Uba1X codant pour l’enzyme activatrice de l'ubiquitine, UBA1 qui produit trois transcrits dont deux sont ubiquitaires mais le troisième prédomine dans les cellules post¬-méiotiques : les spermatides. Nos travaux montrent que les 5’UTR, seul différence entre ces trois transcrits, déterminent la localisation et la dose relative des isoformes nucléaire et cytoplasmique de la protéine UBA1. Nous avons mis en évidence chez la souris que le transcrit spermatide-spécifique code pour l'isoforme nucléaire, exprimée fortement dans les spermatides suggérant un rôle de la protéine UBA1 dans la dégradation des histones lors du remodelage chromatinien. Nous avons détecté deux mutations dans la région spermatide-spécifique du gène : une délétion de 13pb et une transition G>A, chacune portée par un patient infertile, et non retrouvée dans notre population témoin. Les analyses ont montré que la délétion de 13pb induit un épissage anormal du transcrit spermatide-spécifique et que la transition G>A pouvait réduire le taux d’expression du transcrit spermatide-spécifique. Ces mutations pourraient induire l'infertilité des deux patients. En parallèle nous avons pu démontrer que les mutations dans le gène codant pour la protamine PRM1 décrites dans la littérature c.102G>T et c.-107G>C ne sont pas liées à l'infertilité masculine et que le variant est un polymorphisme fréquemment retrouvé dans la population congolaise. / The majority of genes on the X chromosome are repressed during meiosis and only 6% of them are expressed in post meiotic germ cells. One of these genes is Ubal, encoding the ubiquitin-activating enzyme UBA1. Ubal produces three different transcripts, two of which are ubiquitously expressed while the third is predominant in the post meiotic germ cells: the spermatids. Our study shows that the 5’UTR, which is the only difference between these transcripts, determines the localization and the relative dose of the nuclear and cytoplasmic isoform of the UBA1 protein. The spermatid-specific transcript encodes for the nuclear isoform in the spermatids in the mouse suggesting that the UBA1 protein is implicated in chromatin remodeling during spermiogenesis. We have detected two mutations in the spermatid-specific region of the UBA1 gene in two infertile men: a deletion of 13bp and a G>A transition, neither of which was found in our cohort of fertile men. The deletion of 13bp diminishes the correct splicing of the spermatid-specific transcript and that the G>A transition may reduce expression of the spermatid-specific transcript. These results show that the UBA1 gene is involved in spermiogenesis, and reactivated in spermatids by its spermatid-specific transcript and that the mutations identified may induce infertility by reducing UBA1 levels in spermatids. We have also demonstrated that two variants described in the protamine codant gene PRM1C.102G>T and c.-107G>C are clearly not associated with male infertility and that the c.-107G>C is polymorphism frequently found in the congolese population.