Le stress chronique apparait comme une cause importante de troubles de la fertilité chez la femelle. L’hypercorticisme (sécrétion excessive de glucocorticoïdes (GC) surrénaliens) induit par le stress agit sur l’axe de reproduction pour perturber le cycle œstrien et l’ovulation. Chez la femelle, l’axe de reproduction comprend 3 grandes structures : l’hypothalamus, l’hypophyse et l’ovaire. Pour bloquer l’activité de cet axe, les GC agissent via un récepteur spécifique (GR) pour induire une signalisation rapide non génomique et/ou une signalisation génomique tardive. Malgré de nombreuses recherches, les connaissances sur le mode d’action des GC sur cet axe restent fragmentaires. Au cours de ce travail de thèse, l’utilisation de différents modèles cellulaires et animaux nous a permis de mettre en évidence des mécanismes d’action des GC originaux sur l’axe hypothalamo-hypophysaire. Au niveau hypothalamique, nous avons décrit un nouveau dialogue entre les œstrogènes et les GC, qui favorise l’expression d’un neuropeptide hypothalamique inhibiteur, la dynorphine A. Ce neuropeptide pourrait ainsi participer au blocage des sécrétions pulsatiles de la GnRH (Gonadotropin-releasing Hormone) hypothalamique et des gonadotropines hypophysaires indispensables à l’ovulation. Au niveau hypophysaire, nous avons mis en évidence une action paradoxale des GC sur les cellules gonadotropes. En absence de GnRH, les GC stimulent une nouvelle voie de signalisation non génomique, initiée à la membrane plasmique par un GR palmitoylé. Cette signalisation rapide implique la calcium/calmoduline kinase II (CaMKII) ainsi qu’une de ses cibles, la synapsine-Ia. Néanmoins, en présence de GnRH, les GC bloquent la signalisation induite par la GnRH, en empêchant l’activation de la CaMKII, pouvant être à l’origine de l’inhibition de la sécrétion de la gonadotropine LH (Luteinizing Hormone).De nouvelles recherches sont à poursuivre pour approfondir nos connaissances sur les différents modes d’action des GC pouvant être spécifiquement mis en jeu au sein de chacune des cellules, et à l’origine des effets variés des GC au sein de l’organisme. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires responsables de l’altération de la fertilité, en particulier durant un stress chronique, est essentielle pour envisager l’émergence de nouvelles cibles thérapeutiques innovantes. / The chronic stress is an important cause of fertility disorders in female. Stress-induced hypercorticism (excessive secretion of glucocorticoids (GC)) acts on the reproductive axis to disrupt the estrous cycle and ovulation. In female, the reproductive axis comprises 3 structures: the hypothalamus, the pituitary and the ovary. To block the activity of this axis, GC act through a specific receptor (GR) to promote rapid non genomic and/or late genomic signaling. Despite extensive researches, knowledge on the mechanism of action of GC on this axis remains elusive. During my PhD, the use of different cellular and animal models allowed to highlight new mechanisms of GC actions on the hypothalamic-pituitary axis. At the hypothalamic level, we described a new genomic cross-talk between estrogen and GC to promote the expression of an inhibitory hypothalamic neuropeptide, dynorphin A. This neuropeptide could then participate in disrupting the pulsatile secretion of GnRH (Gonadotropin-releasing hormone) and pituitary gonadotropins which are essential for ovulation. At the pituitary level, we demonstrated a paradoxical action of GC on gonadotrope cells. In the absence of GnRH, GC stimulate a new non genomic pathway initiated at the plasma membrane through a palmitoylated GR. This rapid signaling involves calcium/calmodulin kinase II (CaMKII) as well as one of its targets, synapsin-Ia. Nevertheless, in the presence of GnRH, GC interfere with GnRH-induced signaling by preventing CaMKII activation, which may be responsible for the inhibition of LH (Luteinizing Hormone) release.Further researches are required to improve our knowledge on cell-specific mechanisms of action of GC that could explain the diversity of their activities. A better understanding of the molecular mechanisms responsible for fertility dysfunction, especially during chronic stress, is essential for the development of new and innovative therapeutic targets.

La présente étude compare les relations entre soit 1) la présence de stresseurs, soit 2) l'adhésion à certaines cognitions, et le stress psychologique ainsi que la dépression rapportés par 30 couples infertiles consultant une clinique de fertilité. La sévérité contextuelle des stresseurs vécus est évaluée par le Life Events and Difficulties Schedule (LEDS) et l'évaluation subjective de ces stresseurs par onze dimensions subjectives. Enfin, la présence de cognitions relatives à l'infertilité est estimée par un questionnaire maison dont l'élaboration et la validation font l'objet de la première phase de cette étude. L'état de stress et la dépression sont respectivement évalués par la Mesure du Stress Psychologique (MSP) et le Brief Symptom Inventory (BSI). Les résultats démontrent que la dimension de fréquence de l'approche cognitive est celle qui est la plus associée à l'état de stress et à la dépression. Finalement, les thèmes les plus fréquents des pensées des couples infertiles de cette étude sont identifiés

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le gène Spatial est exprimé par des cellules hautement polarisées : les cellules épithéliales du thymus, neuronales du système nerveux central et germinales du testicule. La différenciation de ces cellules est accompagnée d'une polarisation de la distribution de Spatial, dans des structures microtubulaires hautement organisées telles que la manchette, le flagelle et la dendrite.Mon projet a porté sur l’identification de la fonction du gène Spatial au niveau du thymus et du cerveau murins. De plus, j’ai été impliquée dans la caractérisation du gène Spatial chez l’homme et l’évaluation de son impact sur la spermatogenèse et l’infertilité humaine.Nos résultats montrent qu’au niveau du thymus, Spatial est détecté tout au long de l’organogenèse thymique jusqu’aux stades adultes. Son profil d’expression correspond à un « promiscuous gene » impliqué dans l’acquisition de la tolérance des lymphocytes T. Au niveau du système nerveux central, Spatial présente une distribution somatodendritique dans les cultures de neurones hippocampiques et son expression est fortement détectée lors de la poussée dendritique. Nous avons montré que le transport de Spatial du corps cellulaire vers les dendrites est dépendant de la kinésine Kif17. De plus, Spatial semble être impliqué dans la formation des dendrites via la voie de signalisation stimulée par le Nerve Growth Factor.Chez l’homme, le gène H-Spatial est fortement exprimé au niveau du testicule et son expression est spécifique de la spermiogenèse, étape de différenciation des spermatides rondes en spermatozoïdes. Chez les patients infertiles asthéno- et/ou tératozoospermiques, présentant des anomalies de mobilité et de forme des spermatozoïdes, le niveau d’ARNm d’H-Spatial est fortement réduit. Ces résultats suggèrent qu’H-Spatial est un marqueur potentiel de l’infertilité masculine.J’ai également participé à la validation des dendrimères PAMAM (poly-amidoamine) comme vecteurs efficaces pour le transfert de siRNA et d’ADN in vitro sur différents lignées cellulaires et in vivo sur des thymus murins. Ce système pourrait être un moyen thérapeutique pour traiter des immunodéficiences liées aux lymphocytes T. / Spatial gene is expressed in highly polarized cells such as, thymic epithelial cells, testicular germ cells and neuronal cells of the central nervous system. The differentiation of these cells is accompanied by the polarized distribution of Spatial in highly organized microtubule structures such as the manchette, the flagellum and dendrites. This project aims to identify the function of Spatial gene in the thymus and in the brain. Moreover, we characterize Spatial gene in humans and evaluate its impact on spermatogenesis and human infertility.Our results showed that, in the thymus, Spatial is detected throughout the thymic development, until adulthood. Its expression profile corresponds to a ‘promiscuous gene’, implicated in the acquisition of T lymphocyte tolerance.At the level of the central nervous system, Spatial showed a somatodendritic distribution in hippocampal neuron cultures. Moreover, its expression was highly detected during dendritic growth. We have also shown that the transport of Spatial from the cell body to the dendrites is dependent on the kinesin Kif17. In addition, our results suggest that Spatial seems to be implemented in dendrite formation by the Nerve Growth Factor mediated signaling pathway.In the humans, H-Spatial is highly expressed in the testis and its expression is specific to spermiogenesis: the phase of differentiation of round spermatids to spermatozoids. In infertile astheno and/or teratozoospermic patients with sperm shape and mobility anomalies, H-Spatial levels were drastically reduced. These results propose H-Spatial as a potential marker for human male infertility.Finally, we have equally participated in the validation of PAMAM (poly-amidoamine) dendrimers as efficient vectors for the transfer of DNA and siRNA in vitro, in different cell lines; and in vivo, in murine thymi. This system could serve as a new therapeutic model for treating diseases linked to T lymphocytes.

Cette recherche de thèse porte sur le travail réalisé avec des sujets demandant une prise en charge en médecine procréative. Nous envisageons la question du travail collaboratif entre psychanalyse et médecine dans le champ de l’assistance médicale à la procréation, sur la base de deux approches. La première, historique, porte sur l’évolution de la représentation culturelle de l’infertilité, et la seconde, clinique, d’inspiration psychanalytique, a été construite sur la base de notre expérience au sein d'un centre d’assistance médicale à la procréation et dans un cabinet privé. Nos hypothèses visent à montrer comment les pré-conceptions médicales et psychologiques barrent le dialogue entre le sujet demandant une prise en charge et celui qui l’accueille. À cet effet, nous envisagerons le processus d’objectivation subi par le concept de désir d’enfant, de plus en plus assimilé à celui de projet d’enfant, et nous abordons aussi les difficultés que l’infertilité pose aux hommes dans une époque où elle commence à être conçue comme une maladie du couple et non pas comme une maladie des femmes. À partir d’une mise à jour de la notion d’infertilité, telle qu’elle est comprise par la médecine et par la loi, et de la reprise des théorisations freudiennes autour du symptôme et de la pratique clinique, nous chercherons à montrer la valeur d’une perspective qui n’assume pas d’emblée que toute demande de prise en charge en médecine procréative est une demande d’enfant à la médecine. / This research focuses on work with subjects requiring care in medically assisted procreation. Based on two approaches: an historical one, on the evolution of the cultural representation of infertility. The other clinical, from a psychoanalytic perspective, developed working in a center of assisted reproduction and in private practice. Our work addresses the question of collaborative work between psychoanalysis and medicine in the field of reproductive medicine. Our hypotheses are intended to show how medical and psychological preconceptions difficult the dialogue between the subject requiring care and those who receive him. To this end we will consider the process of objectification suffered in the concept of desire for a child, now assimilated to that of the project of a child. We also address the challenges that infertility imposes on men when it begins to be seen as a couple’s disease and not only as women’s disease. From an update of the notion of infertility, as it is comprised now by medicine and law, and the recovering of Freudian theories about the symptom and clinical practice, we intend to show the value of a perspective that does not automatically assume the demand for care in reproductive medicine as a demand of a child to medicine.

L'Organisation Mondiale de la Santé définit l'infertilité comme une maladie et un échec de l'appareil reproducteur à parvenir à une grossesse après 12 mois ou plus de rapports sexuels réguliers non protégés. De nos jours, l'infertilité est devenue un phénomène commun affectant 1 couple en âge de procréer sur 5. Une origine idiopathique est le plus souvent associée à un système immunitaire actif qui pourrait produire des niveaux élevés d'anticorps anti-liquide séminal ou anti-sperme. L'auto-immunisation, aussi bien que l'iso-immunisation, joue un rôle significatif dans jusqu'à 30% des cas signalés. Le liquide séminal, qui est défini comme un fluide complexe contenant le sperme, les vésicules cellulaires et autres cellules et composantes, pourraient immuniser l'appareil génital féminin. Cette thèse est liée à l'infertilité féminine immune, en particulier à l'iso-immunisation féminine. Une meilleure compréhension de cette manifestation physiopathologique consiste en (1) la détermination des isotypes d'anticorps jouant un rôle significatif dans cette maladie, puis en (2) la caractérisation et l'identification des antigènes de liquide séminal ou de sperme reconnus par ces anticorps, (3) la proposition de marqueurs diagnostiques potentiels afin d'adapter des thérapies spécifiques, et, en outre, la conception d'un outil de diagnostic miniaturisé basé sur les marqueurs sélectionnés, (4) la suggestion d'une éventuelle immuno-intervention. En se fondant sur la distribution des isotypes d'anticorps spécifiques au liquide séminal/sperme, nous suggérons que les immunoglobulines E, M, A1,2, et G3 ne sont pas impliquées dans la sensibilisation physiopathologique chez les femmes. Les IgG4, semblent constituer la sous classe majeure interagissant avec les protéines de sperme. A l’inverse, les IgG1 semblent être principalement impliquées dans la réactivité vis-à-vis des protéines séminales. Nous avons également élargi le groupe déjà existant d’IgGs liés aux protéines de sperme à d’autres protéines, parmi lesquelles la protéine de choc thermique 70 1A/1B, la protéine apparentée aux protéines de choc thermique 71kDa et l’alpha-énolase ont été reconnues, pour la première fois, être liés à l’iso-immunisation féminine. Nous avons mis en évidence le rôle des protéines séminales dans l’iso-immunisation et pas seulement dans l’hypersensibilité au sperme par l’intermédiaire d’IgE. En particulier, l’antigène spécifique de la prostate, la phosphatase acide prostatique et la protéine à doigt de zinc 778 ont été décrites comme immuno-dominants parmi les protéines séminales reconnues par des IgGs liés aux protéines de sperme. La détermination des sous classes d’IgG de sérum féminin, spécifiques au liquide séminal/sperme, pourrait rendre le diagnostic des patients plus complet. Les IgG1 et IgG4 anti-liquide séminal/sperme pourraient présenter un intérêt pour l’immunothérapie. Par ailleurs, les protéines décrites, dans notre étude, pourraient se révéler être des bio marqueurs utiles pour de telles pathologies. Le dispositif miniaturisé pourrait être de type LFIA (Lateral Flow Immuno Assay), se basant sur la détection immuno-chimique d’anticorps spécifiques. L’immuno-intervention envisagée pourrait reposer sur l’effet d’immunoglobulines intraveineuses. / The World health Organization reports infertility as a disease and a failure of reproductive tract to achieve pregnancy after 12 months or more of regular unprotected sexual intercourse. Nowadays, infertility has become a common life phenomenon affecting 1 out of 5 couples at reproductive age. Idiopathic cause is mostly associated with active immune system which may produce high levels of anti-seminal and/or anti-sperm antibodies. Auto-immunization as well as iso-immunization has a significant role in up to 30% of reported cases of infertility. Semen that is defined as a complex fluid containing sperm, cellular vesicles and other cells and components, could immunize the female genital tract. This thesis is related to female immune infertility, in particular to female iso-immunization. The better understanding of this pathophysiological event consists of (1) the determination of antibody isotype playing a significant role in this disease, then (2) the characterization and identification of semen antibody-binding proteins, seminal and/or sperm, (3) the proposal of potential diagnostic markers to adapt specific therapy and, in addition, the design of miniaturized diagnostic tool based on the selected markers, (4) the suggestion of potential immuno-intervention. Based on the distribution of seminal/sperm-specific antibody isotypes, we suggest that immunoglobulins E, M, A1,2, G3 are not involved in the primary pathophysiological female sensitization. IgG4 appears to be the major subclass interacting with sperm proteins. On a contrary, IgG1 seems to be the one mainly involved in the reactivity towards seminal proteins. We have also extended the existing group of IgG-binding sperm proteins, among which heat shock protein 70 1A/1B, heat shock cognate protein 71 kDa and alpha-enolase have been shown, for the first time, to be related to female iso-immunization. We have put the emphasis on the role of seminal proteins in iso-immunization and not only in the IgE-mediated semen hypersensitivity as known so far. In particular, prostate-specific antigen, prostatic acid phosphatase and zinc finger protein 778 have been determined as immunodominant among IgG-binding seminal proteins. The determination of female serum seminal/sperm-specific IgG subclasses could make the patient diagnoses more comprehensive. Anti-seminal/sperm IgG1,4 might be of interest for immunotherapy. Furthermore, the herein described proteins could be useful biomarkers of such pathology. The miniaturized chip could be a lateral flow immunoassay-based device acting on the immunochemical detection of specific antibodies. The intended immuno-intervention could consist of the effect of intravenous immunoglobulins.

Cette recherche doctorale est dans la continuité de nos précédents travaux. Après avoir étudié l’investissement de l’enfant à naître suite à une conception médicalisée, dans un contexte d’infertilité féminine, nous nous sommes intéressées au passage du conjugal au parental, au risque d’une « parentalité médicalement assistée ». Les résultats de ses deux premières recherches ont montré l’impact du diagnostic d’infertilité féminine, et de sa prise en charge, sur la psyché des femmes, sur la conjugalité et sur le devenir parent. Pour cette thèse nous avons souhaité changer notre regard afin de le porter sur les enfants nés de mère infertiles, en questionnant leur construction subjective au regard d’un tel contexte. Nous avons fait le choix de penser, plus particulièrement le devenir des jeunes femmes nées de mères infertiles, à travers la question de la spécificité du lien mère/fille au sein des processus de subjectivation et de la transmission d’un féminin maternel blessé par un diagnostic d’infertilité. L’appropriation subjective de l’histoire conceptionnelle étant alors au centre de cette recherche nous avons élaboré une méthodologie de type qualitative à partir du récit conceptionnel que nous avons souhaité mettre à l’épreuve dans ce contexte. Le peu de travaux concernant les enfants « nés de » nous ont amenés à conduire une recherche exploratoire s’inscrivant au sein du paradigme subjectiviste, dans un cadre d’orientation psychanalytique. Nous questionnons ainsi l’impact de l’histoire conceptionnelle sur les processus de subjectivation, la construction identitaire, et la narrativité des jeunes femmes nées de mère infertile. Si les résultats montrent que nous ne pouvons nier l’impact de l’histoire conceptionnelle sur la construction du sujet, ils ont révélé aussi que nous ne pouvions faire l’économie de penser l’influence du vécu maternel de cette histoire et du discours –ou du silence- qui l’entoure. / This doctoral research is in the continuity of our previous ones. After having studied the investment of the unborn child following a medically assisted procreation, we were interested in the becoming parents in this context. Results have shown how the women psyche, the couple and the becoming parents are impacted by the diagnosis of infertility and then its medical care. The purpose of this doctoral thesis is to focus on the child born of infertile mother, questioning their identity construction. We decided to study, particularly, the young women born of infertile mothers across the specific mother/daughter relationship and the feminine transmission injured by the infertility. The psychical working through of the conceptional story is at the center of this research. The sparsely amount of studies, regarding children born of infertile mother, led us to conduct an explorative research on this specific topic. So we elaborated, in a psychoanalytical framework a qualitative methodology based on the conceptional narrative approach, in order to test it in this context. Thus, we questioned the impact of the conceptional story upon the process of subjectivization, the identity construction, and the narrativity. If the results show that we cannot deny the impact of conceptional story on individual construction, they also reveal that we have to take in consideration the subjective maternal experience of the infertility and its medical care, more to the point the story she tells, or not, about it.

La croissance de l’infertilité féminine liée à l’âge dans les sociétés européennes et nord-américaines suscite une augmentation de demandes en matière d’assistance médicale à la procréation (AMP) et amène chaque société à s’interroger sur ses normes et pratiques. En France, cette question est un révélateur de la spécificité du modèle bioéthique qui encadre les techniques d’AMP, ainsi que de ses tensions et contradictions croissantes. La particularité de ce modèle est de se présenter comme strictement « thérapeutique » et de reposer sur l’opposition entre infertilité « normale » et infertilité « pathologique ». Cette opposition en nourrit une autre, à connotation plus morale, celle qui distingue une AMP légitime et une AMP dite « de convenance personnelle », légitimant un discours social et médical particulièrement conservateur et réactif face aux perspectives d’utilisation des techniques médicales dans le but de pallier l’infertilité féminine liée à l’âge.À partir de deux enquêtes, l’une auprès de professionnels de l’AMP et l’autre auprès de femmes confrontées à une infertilité liée à leur âge, cette thèse propose d’appréhender l’infertilité dans une démarche pragmatique, en s’inscrivant dans une approche relationnelle. Elle révèle ainsi que les règles d’accès à l’AMP en France et le discours social, reposant sur l’opposition entre les deux infertilités, s’appuient sur une vision trop étroite, simplifiée et au fond ininterrogée de l’infertilité elle-même. Notre recherche permet de mettre au jour l’existence de référents normatifs non pris en compte par ce modèle, qui s’avèrent pourtant centraux dans les pratiques des professionnels et des femmes. Elle ouvre ainsi vers une approche plus complexe de l’infertilité à la fois biologique, mais aussi et toujours sociale, relationnelle et temporelle. / Growth in age-related female infertility in European and North American societies raises demands for assisted reproductive technologies (ART) and leads each society to question its standards and practices. In France, this question reveals the specificity of the bioethics model that frames the techniques of ART, as well as its increasing tensions and contradictions. The particularity of this model is to present itself as strictly "therapeutic" and to rely on the opposition between "normal" infertility and "pathological" infertility. This opposition encourages one another, with a more moral connotation, that distinguishes a legitimate ART and an ART called "personal convenience", legitimizing a social and medical discourse that is particularly conservative and reactive in the face of prospects for the use of medical techniques for the purpose to mitigate female infertility related to age.Based on two surveys, one with ART professionals and the other with women facing age-related infertility, this thesis proposes to understand infertility in a pragmatic approach by adopting a relational approach. It thus reveals that the rules governing access to ART in France and social discourse, based on the opposition between the two types of infertilities, are based on a too narrow, simplified and, in the end, not taking into consideration the view of infertility itself. Our research makes it possible to discover the existence of normative referents not taken into account by this model, which are nevertheless central in the practices of professionals and women. This thesis opens up a more complex approach to infertility that is both biological, but also and always social, relational and temporal.

L’épididyme est un organe accolé au testicule, formé d’un long tubule dont l’épithélium est constitué de 6 types cellulaires différents aux fonctions partiellement connues. Le tubule épididymaire est entouré de muscles lisses participant, par leurs contractions, à l’avancée des spermatozoïdes. Au centre du canal se retrouve le fluide épididymaire dont la composition est régulée par les absorptions et sécrétions de l’épithélium épididymaire. Les gamètes arrivant du testicule sont inaptes à assurer la fécondation. La maturation post-testiculaire des spermatozoïdes, durant leur descente dans le tubule épididymaire, va leur permettre d’acquérir la mobilité et la capacité à reconnaître et féconder un ovule (qualités regroupées sous le terme de “pouvoir fécondant”). Cette maturation se fait grâce aux interactions permanentes des spermatozoïdes avec le fluide. Les LXRs sont des régulateurs majeurs de l’homéostasie du cholestérol, un élément fondamental dans la physiologie de la reproduction puisqu’il est le précurseur des hormones stéroïdes (androgènes) et un régulateur du pouvoir fécondant des spermatozoïdes. Les souris mâles invalidées pour les 2 isoformes de ces récepteurs (lxrα;β-/-) ont une fertilité perturbée en association avec des altérations testiculaires et épididymaires. Ces mâles présentent une infertilité dès 6 mois conduisant à une stérilité complète à 9 mois. Le but de ce travail est de comprendre la relation entre la régulation de l’homéostasie du cholestérol et le phénotype épididymaire de ces souris. A l’âge de 4 mois, alors que les souris mâles lxrα;β-/- sont fertiles, le phénotype est caractérisé par une accumulation de lipides dans certains types cellulaires de l’épithélium et dans les muscles lisses entourant le tubule. Chez les mâles lxrα;β-/- âgés de 9 mois, lorsque le phénotype d’infertilité complète est installé, on observe une destructuration de la partie proximale de l’épididyme comprenant une diminution de la hauteur de l’épithélium, une perte des muscles lisses péritubulaires et la présence de spermatozoïdes non mobiles et malformés dans la lumière du tubule. Mes travaux ont permis de mettre en évidence différents phénomènes : 1/ Une nouvelle fonction d’un type cellulaire particulier, les cellules “apicales”, dans la régulation de l’homéostasie du cholestérol épididymaire. En effet, ces cellules accumulent du cholestérol en association avec la perte de “ABCA1” (ATP Binding Cassette A1), codée par un gène cible de LXR, impliquée dans l’export de l’excédent de cholestérol cellulaire. Suite à cela, ces cellules apicales entrent en apoptose et contribuent à la perte de fonction de l’épithélium. 2/ Une altération des cellules musculaires lisses péritubulaires associée au vieillissement des souris lxrα;β-/-. Ces cellules accumulent elles aussi du cholestérol et se transforment en cellules invasives, les cellules “spumeuses” migrant à travers l’épithélium. Ce phénomène est très proche des phases de développement de la pathologie artérielle liée au cholestérol et au vieillissement, l’athérosclérose. La perte des muscles lisses va limiter la progression des spermatozoïdes et accompagner la perte de fonction des cellules épithéliales qui ne seront plus aptes à effectuer des échanges avec le fluide, empêchant ainsi l’acquisition du pouvoir fécondant des spermatozoïdes. (...) / The epididymis is a long tubule which epithelium is made of 6 different cellular types with partially unknown functions. The epididymal tubule is surrounded by smooth muscles participating, by their contractions, to the sperm progression. At the center of the tubule is present the epididymal fluid which composition is regulated by the absorptions and secretions of the epithelium. The spermatozoa coming from the testis are unable to fertilize an oocyte. Post-testicular maturation of spermatozoa, during their transit through the epididymis, allows them to become motile, to recognize and to fertilize an oocyte. This maturation is due to the constant interaction of the spermatozoon with the epididymal fluid. LXR are the major sensors of cholesterol homeostasis, a fundamental element in reproductive physiology because it is the steroid hormones precursor and a regulator of the sperm fertilizing capacities. LXR deficient mice (lxrα;β-/-) have fertility disorder associated with testicular and epididymal alterations. These males present an infertility since 6 months of age leading to a complete infertility at 9 months of age. The purpose of this work is to understand the relation between cholesterol homeostasis regulation and epididymal sperm maturation. At 4 months of age, the lxrα;β-/- males are fertile but present an epididymal phenotype characterized by neutral lipid accumulations in some epithelial cell types and in the smooth muscle cells surrounding the tubule. At 9 months of age, the totally infertile lxrα;β-/- male, present a complete destructuration of the proximal epididymis associated with a complete shrinking of the epithelium height, the loss of the peritubular smooth muscle cells and the presence of immotile and abnormal spermatozoa in the cauda epididymis. My works put in light : 1/ A novel function of a particular cell type, the “apical cells”, in the regulation of the epididymal cholesterol homeostasis. These cells accumulate cholesteryl esters in association with the loss of the ATP Binding Cassette A1 “ABCA1”, a transporter implicated in the cholesterol efflux. Following this, apical cells become apoptotic participating to the epithelial function loss. 2/ An alteration of peritubular smooth muscle cells associated with the mice aging. These cells also accumulate cholesteryl esters and transdifferentiate into invasive foam cells migrating through the epithelium. This phenomenon is very similar to what is observed in the arterial pathology related to cholesterol and aging, the atherosclerosis. The loss of smooth muscle cells limit the progression of the spermatozoa in the lumen and lead to the loss of function of the epithelial cells which become unable to make any exchange with the fluid, hence disturbing spermatozoa maturation. 3/ A deleterious effect of a cholesterol enriched diet on the fertility in 3-month-old lxrα;β-/- male, which are normally fertile and without epididymal phenotype. When submitted to the diet during 4 weeks, these mice become completely infertile, showing the epididymal phenotype of the 9-month-old lxrα;β-/- male mice. The infertility of these mice is characterized by defects in spermatozoa motility, viability and functional parameters. Our results show, on the one hand, the importance of LXR in the post testicular maturation of spermatozoa and in the maintenance of the integrity and functionality of the epididymis. On the other hand, the data that we collected put in evidence the impact of the alimentation and in particular cholesterol enriched diet on the post-testicular maturation.