Contexte : L’hystérosalpingosonographie (sono-HSG) est un examen proposé comme alternative à l’hystérosalpingographie (HSG) pour tester la perméabilité tubaire chez les couples infertiles. Cet examen échographique est supérieur à l’HSG pour le diagnostic des anomalies ovariennes et utérines et permet d’éviter les risques liés aux irradiations et réactions à l’iode. La littérature suggère qu’en plus de sa valeur diagnostique, le lavage utérin encouru lors du test de perméabilité tubaire pourrait s’avérer thérapeutique en augmentant les chances de concevoir dans les mois suivant la procédure. Objectif : Évaluer le rôle de la sono-HSG et du lavage utérin au salin physiologique dans le diagnostic et le traitement de l’infertilité inexpliquée Méthodes : 1) Dans le cadre d’une revue systématique avec méta-analyse, la validité diagnostique de la sono-HSG a été évaluée et comparée à celle de l’HSG. 2) Une étude rétrospective de non-infériorité menée auprès de 440 femmes infertiles a ensuite été réalisée afin d’évaluer si la sono-HSG est aussi efficace que l’HSG pour augmenter les chances de grossesses dans les 6 mois suivant l’intervention. 3) Nous avons finalement un essai clinique randomisé pilote (ECR) permettant d’étudier l’efficacité du lavage utérin en pré-ovulatoire au salin physiologique, tel que réalisé lors d’une sono-HSG (intervention) en comparaison avec le lavage vaginal (contrôle) comme traitement de l’infertilité inexpliquée. Résultats : 1) Un total de 28 études (1551 femmes) ont été inclues dans la méta-analyse menant à des estimés globaux de sensibilité et spécificité pour la sono-HSG de 92% (IC à 95% : 82%–96%) et 95% (IC à 95% : 90%–97%), respectivement. La synthèse des résultats de neuf études (582 femmes), a permis une comparaison directe de la sono-HSG et l’HSG résultant en des estimés de sensibilité et spécificité de 95% (IC à 95% : 78%–99%) et 93% (IC à 95% : 89%–96%) pour la sono-HSG et de 94% (IC à 95% : 74%–99%) et 92% (IC à 95% : 87%–95%) pour l’HSG, respectivement. Pour ce qui est de la sono-HSG, nous avons observé un bénéfice à l’utilisation de l’échographie Doppler (p=0.0497) en terme de validité diagnostique, mais aucun bénéfice à l’utilisation de contrastes commerciaux plutôt que le salin physiologique (p=0.7046). L’analyse de sensibilité ayant pris en compte la qualité méthodologique des résultats n’a pas modifié les résultats. 2) Les risques relatifs nonajustés et ajustés de grossesse dans les 6 mois suivant la sono-HSG comparativement à l’HSG étaient de 0,61 (IC à 95% : 0,42-0,89) et 0,58 (IC à 95% : 0.39-0.85), respectivement. Les effets secondaires étaient rares pour les deux procédures (sono-HSG= 1%; HSG= 4%, p=0.16). 3) Près de 90% des participantes ont rapporté que le lavage utérin était une option de traitement acceptable. Aucune complication n’a été notée suite à l’intervention et les effets secondaires se limitaient principalement à des douleurs légères (40%) à modérées (21%) transitoires. Au cours de l’étude pilote, nous avons amélioré notre stratégie de recrutement et de rétention etle nombre de femmes recrutées et randomisées mensuellement pour le projet est passé de 1 à 15. Conclusion : La sono-HSG présente une excellente validité pour le diagnostic de l’occlusion tubaire et devrait remplacer l’HSG dans le bilan initial de l’infertilité étant donné ses autres avantages connus. De plus, lors de cet examen, l’utilisation de salin physiologique, combinée à l’utilisation du Doppler, devrait être favorisée plutôt que l’utilisation de contrastes commerciaux. Selon les résultats de notre étude, dont les résultats sont limités par les biais inhérents aux devis rétrospectif, il est possible que le lavage utérin produit lors d’une sono-HSG ne soit pas aussi efficace que celui produit lors d’une HSG pour augmenter les chances de grossesses. Finalement, ce projet de doctorat a permis de mettre sur pied un ECR qui permettra de déterminer si le lavage utérin au salin physiologique en pré-ovulatoire pourrait constituer une nouvelle option thérapeutique acceptable, abordable et efficace pour les couples souffrant d’infertilité inexpliquée. / Context: Hysterosalpingosonography (sono-HSG) was proposed as an alternative to hysterosalpingography (HSG) for the detection of tubal occlusion in subfertile couples. This ultrasound test is superior to HSG for diagnosing ovarian and uterine anomalies and avoids risks related to ionizing radiations and iodine reactions. The literature suggests that, in addition to its diagnostic value, the uterine flushing incurred during tubal patency testing could also be therapeutic by increasing the chance of conceiving in the months following the procedure. Objective: To assess the role of sono-HSG and uterine flushing with physiologic saline in the diagnosis and treatment of unexplained infertility. Methods: 1) As part of a systematic review with meta-analysis, the diagnostic validity of the sono-HSG was evaluated and compared to HSG. 2) A retrospective non-inferiority study of 440 infertile women was then conducted to assess whether sono-HSG is as effective as HSG in increasing the chances of pregnancy in the 6 months following the intervention. 3) We finally conducted a pilot randomized clinical trial (RCT) to study the efficacy of preovulatory uterine flushing with saline, as performed during a sono-HSG (intervention), compared to vaginal flushing (control), as a treatment for unexplained infertility. Results: 1) A total of 28 studies (1551 women) were included in the meta-analysis leading to pooled estimates of sensitivity and specificity for sono-HSG of 92% (95% CI: 82%-96%) and 95% (95% CI: 90%-97%), respectively. In nine studies (582 women), a direct comparison of sono-HSG and HSG was performed resulting in sensitivity and specificity of 95% (95% CI: 78%-99%) and 93% (95% CI: 89%-96%) for the sono-HSG and 94% (95% CI: 74%-99%) and 92% (95% CI: 87%-95%) for the HSG, respectively. With regard to sono- HSG, we observed a benefit in the use of Doppler ultrasound (p=0.0497) in terms of diagnostic accuracy, but no benefit in the use of commercial contrasts rather than saline (p=0.7046). Although the methodological quality of the studies was variable, the sensitivity analysis taking this into account did not modify the results. 2) The unadjusted and adjusted relative risks of pregnancy in the 6 months following sono-HSG compared to HSG were 0.58 (95% CI: 0.39-0.85) and 0.61 (95% CI: 0.42-0.89), respectively. Side effects were rare for both procedures (sono-HSG = 1%, HSG = 4%, p = 0.16). 3) Nearly 90% of participants reported that uterine flushing is an acceptable treatment option. No complication was noted following the intervention and side effects were mainly limited to mild (40%) to moderate (21%) transient pain. During the pilot study, we managed to improve our recruitment and retention strategies and increase the number of women recruited and randomized for the project per month from 1 to 15. Conclusion: Sono-HSG has an excellent validity for the diagnosis of tubal occlusion and should replace HSG in the initial infertility workup given its other known benefits. In addition, the use of saline combined with Doppler ultrasound should be favored rather than commercial contrasts. It is possible that the uterine flushing associated with sono-HSG is not as effective as that associated with HSG to increase the chances of pregnancy, but further studies will be necessary given the limits of our retrospective study. Finally, this doctoral project has established the feasibility of an RCT designed to determine whether preovulatory uterine flushing with saline could represent a new, acceptable, affordable and effective therapeutic option for couples with unexplained infertility.

Objectif : Notre objectif était de décrire la fréquence des troubles anxieux et dépressifs chez les femmes souffrant d’infertilité inexpliquée et d’en identifier les facteurs prédictifs. Méthodologie : Nous avons mené une étude descriptive nichée dans un essai clinique randomisé auprès de 42 patientes de la clinique de fertilité au CHU de Québec. Le questionnaire « Hospital Anxiety and Depression Scale » (HADS) a été utilisé afin d’estimer la prévalence des troubles anxio-dépressifs (score≥8). Résultat : Un trouble anxieux ou dépressif a été détecté chez 55% (n=23) des participantes. Les troubles anxieux étaient plus fréquents (55%) que les troubles dépressifs (10%). Selon un modèle de régression logistique multiple, le fait d’être âgée de moins de 35 ans (RC = 16.6, IC 1.9-25.0), de n’avoir jamais eu de grossesse ayant mené à un avortement spontané (RC = 5.6, IC 1.1-43.5) et de n’avoir jamais eu recours à des traitements de fertilité (RC = 5.5, 1.1-45.4) étaient associés à une augmentation du risque de souffrir de troubles anxieux et/ou dépressifs. Conclusion : Les troubles anxio-dépressifs sont fréquents chez les femmes souffrant d’infertilité inexpliquée et devraient être recherchés chez cette population à risque. / The objective of this study was to establish the frequency of anxiety and depressive disorders among women diagnosed with unexplained infertility and to identify risk factors. Methods : We conducted a descriptive cross-sectional study. Forty-two patients from the CHU de Quebec fertility clinic were recruited. The patients completed the “Hospital Anxiety and Depression Scale” (HADS) self-administered questionnaire, used to estimate prevalence of anxiety and depressive disorders (score≥8). Results : Overall, 55 % (n=23) of participants were identified with a anxio-depressive disorder according to the HADS questionnaire. Anxiety disorders were more frequent (55 %) compared to depressive disorders (10%). According to a logistic regression model, being under 35 years old (OR = 16.6, CI 1.9-25.0), having never had a previous spontaneous abortion (OR = 5.6, CI 1.1-43.5) and having never sought fertility treatment (OR = 5.5, CI 1.1-45.4) was associated with a higher risk of anxiety and/or depressive disorders. Conclusion : Anxiety and depressive disorders are frequent among women with unexplained infertility and should be sought in this at-risk population.

L'Organisation Mondiale de la Santé définit l'infertilité comme une maladie et un échec de l'appareil reproducteur à parvenir à une grossesse après 12 mois ou plus de rapports sexuels réguliers non protégés. De nos jours, l'infertilité est devenue un phénomène commun affectant 1 couple en âge de procréer sur 5. Une origine idiopathique est le plus souvent associée à un système immunitaire actif qui pourrait produire des niveaux élevés d'anticorps anti-liquide séminal ou anti-sperme. L'auto-immunisation, aussi bien que l'iso-immunisation, joue un rôle significatif dans jusqu'à 30% des cas signalés. Le liquide séminal, qui est défini comme un fluide complexe contenant le sperme, les vésicules cellulaires et autres cellules et composantes, pourraient immuniser l'appareil génital féminin. Cette thèse est liée à l'infertilité féminine immune, en particulier à l'iso-immunisation féminine. Une meilleure compréhension de cette manifestation physiopathologique consiste en (1) la détermination des isotypes d'anticorps jouant un rôle significatif dans cette maladie, puis en (2) la caractérisation et l'identification des antigènes de liquide séminal ou de sperme reconnus par ces anticorps, (3) la proposition de marqueurs diagnostiques potentiels afin d'adapter des thérapies spécifiques, et, en outre, la conception d'un outil de diagnostic miniaturisé basé sur les marqueurs sélectionnés, (4) la suggestion d'une éventuelle immuno-intervention. En se fondant sur la distribution des isotypes d'anticorps spécifiques au liquide séminal/sperme, nous suggérons que les immunoglobulines E, M, A1,2, et G3 ne sont pas impliquées dans la sensibilisation physiopathologique chez les femmes. Les IgG4, semblent constituer la sous classe majeure interagissant avec les protéines de sperme. A l’inverse, les IgG1 semblent être principalement impliquées dans la réactivité vis-à-vis des protéines séminales. Nous avons également élargi le groupe déjà existant d’IgGs liés aux protéines de sperme à d’autres protéines, parmi lesquelles la protéine de choc thermique 70 1A/1B, la protéine apparentée aux protéines de choc thermique 71kDa et l’alpha-énolase ont été reconnues, pour la première fois, être liés à l’iso-immunisation féminine. Nous avons mis en évidence le rôle des protéines séminales dans l’iso-immunisation et pas seulement dans l’hypersensibilité au sperme par l’intermédiaire d’IgE. En particulier, l’antigène spécifique de la prostate, la phosphatase acide prostatique et la protéine à doigt de zinc 778 ont été décrites comme immuno-dominants parmi les protéines séminales reconnues par des IgGs liés aux protéines de sperme. La détermination des sous classes d’IgG de sérum féminin, spécifiques au liquide séminal/sperme, pourrait rendre le diagnostic des patients plus complet. Les IgG1 et IgG4 anti-liquide séminal/sperme pourraient présenter un intérêt pour l’immunothérapie. Par ailleurs, les protéines décrites, dans notre étude, pourraient se révéler être des bio marqueurs utiles pour de telles pathologies. Le dispositif miniaturisé pourrait être de type LFIA (Lateral Flow Immuno Assay), se basant sur la détection immuno-chimique d’anticorps spécifiques. L’immuno-intervention envisagée pourrait reposer sur l’effet d’immunoglobulines intraveineuses. / The World health Organization reports infertility as a disease and a failure of reproductive tract to achieve pregnancy after 12 months or more of regular unprotected sexual intercourse. Nowadays, infertility has become a common life phenomenon affecting 1 out of 5 couples at reproductive age. Idiopathic cause is mostly associated with active immune system which may produce high levels of anti-seminal and/or anti-sperm antibodies. Auto-immunization as well as iso-immunization has a significant role in up to 30% of reported cases of infertility. Semen that is defined as a complex fluid containing sperm, cellular vesicles and other cells and components, could immunize the female genital tract. This thesis is related to female immune infertility, in particular to female iso-immunization. The better understanding of this pathophysiological event consists of (1) the determination of antibody isotype playing a significant role in this disease, then (2) the characterization and identification of semen antibody-binding proteins, seminal and/or sperm, (3) the proposal of potential diagnostic markers to adapt specific therapy and, in addition, the design of miniaturized diagnostic tool based on the selected markers, (4) the suggestion of potential immuno-intervention. Based on the distribution of seminal/sperm-specific antibody isotypes, we suggest that immunoglobulins E, M, A1,2, G3 are not involved in the primary pathophysiological female sensitization. IgG4 appears to be the major subclass interacting with sperm proteins. On a contrary, IgG1 seems to be the one mainly involved in the reactivity towards seminal proteins. We have also extended the existing group of IgG-binding sperm proteins, among which heat shock protein 70 1A/1B, heat shock cognate protein 71 kDa and alpha-enolase have been shown, for the first time, to be related to female iso-immunization. We have put the emphasis on the role of seminal proteins in iso-immunization and not only in the IgE-mediated semen hypersensitivity as known so far. In particular, prostate-specific antigen, prostatic acid phosphatase and zinc finger protein 778 have been determined as immunodominant among IgG-binding seminal proteins. The determination of female serum seminal/sperm-specific IgG subclasses could make the patient diagnoses more comprehensive. Anti-seminal/sperm IgG1,4 might be of interest for immunotherapy. Furthermore, the herein described proteins could be useful biomarkers of such pathology. The miniaturized chip could be a lateral flow immunoassay-based device acting on the immunochemical detection of specific antibodies. The intended immuno-intervention could consist of the effect of intravenous immunoglobulins.

Cette recherche doctorale est dans la continuité de nos précédents travaux. Après avoir étudié l’investissement de l’enfant à naître suite à une conception médicalisée, dans un contexte d’infertilité féminine, nous nous sommes intéressées au passage du conjugal au parental, au risque d’une « parentalité médicalement assistée ». Les résultats de ses deux premières recherches ont montré l’impact du diagnostic d’infertilité féminine, et de sa prise en charge, sur la psyché des femmes, sur la conjugalité et sur le devenir parent. Pour cette thèse nous avons souhaité changer notre regard afin de le porter sur les enfants nés de mère infertiles, en questionnant leur construction subjective au regard d’un tel contexte. Nous avons fait le choix de penser, plus particulièrement le devenir des jeunes femmes nées de mères infertiles, à travers la question de la spécificité du lien mère/fille au sein des processus de subjectivation et de la transmission d’un féminin maternel blessé par un diagnostic d’infertilité. L’appropriation subjective de l’histoire conceptionnelle étant alors au centre de cette recherche nous avons élaboré une méthodologie de type qualitative à partir du récit conceptionnel que nous avons souhaité mettre à l’épreuve dans ce contexte. Le peu de travaux concernant les enfants « nés de » nous ont amenés à conduire une recherche exploratoire s’inscrivant au sein du paradigme subjectiviste, dans un cadre d’orientation psychanalytique. Nous questionnons ainsi l’impact de l’histoire conceptionnelle sur les processus de subjectivation, la construction identitaire, et la narrativité des jeunes femmes nées de mère infertile. Si les résultats montrent que nous ne pouvons nier l’impact de l’histoire conceptionnelle sur la construction du sujet, ils ont révélé aussi que nous ne pouvions faire l’économie de penser l’influence du vécu maternel de cette histoire et du discours –ou du silence- qui l’entoure. / This doctoral research is in the continuity of our previous ones. After having studied the investment of the unborn child following a medically assisted procreation, we were interested in the becoming parents in this context. Results have shown how the women psyche, the couple and the becoming parents are impacted by the diagnosis of infertility and then its medical care. The purpose of this doctoral thesis is to focus on the child born of infertile mother, questioning their identity construction. We decided to study, particularly, the young women born of infertile mothers across the specific mother/daughter relationship and the feminine transmission injured by the infertility. The psychical working through of the conceptional story is at the center of this research. The sparsely amount of studies, regarding children born of infertile mother, led us to conduct an explorative research on this specific topic. So we elaborated, in a psychoanalytical framework a qualitative methodology based on the conceptional narrative approach, in order to test it in this context. Thus, we questioned the impact of the conceptional story upon the process of subjectivization, the identity construction, and the narrativity. If the results show that we cannot deny the impact of conceptional story on individual construction, they also reveal that we have to take in consideration the subjective maternal experience of the infertility and its medical care, more to the point the story she tells, or not, about it.

Cette thèse de psychopathologie psychanalytique est une réflexion théorico-clinique sur l'expérience d'une assistance médicale à la procréation (AMP), et plus particulièrement sur l’état psychologique des femmes infertiles en parcours de fécondation in vitro (FIV) et de don d'ovocytes. Cette recherche a pour but d'évaluer la psychopathologie de ces femmes et les éventuels remaniements psychiques qu'impose ce mode de procréation. L’hypothèse générale de cette étude soutient l’idée qu’il existe des particularités dans le fonctionnement psychique des femmes infertiles qui diffèrent selon que les femmes ont recours à une FIV ou à un don d’ovocytes. La méthodologie repose sur la base d'entretiens semi-directifs, de questionnaires et de tests projectifs (Rorschach et TAT) et l'analyse du matériel recueilli s'appuie sur la théorie psychanalytique. Les résultats montrent que ces femmes souffrent d’une blessure psychique qui est à mettre en lien avec le vécu d’une castration réelle de leur féminité dans sa valence maternelle châtrée. Les femmes infertiles se trouvent sous l’emprise de l’objet primaire et leur fonctionnement mental se caractérise par une pensée opératoire défensive. De plus, le recours à une FIV ou à un don d’ovocytes suscite des aménagements psychiques, notamment en termes de représentations maternelles, qui apparaissent spécifiques au type d’AMP. Enfin, l’AMP amène les couples à érotiser les interventions médicales conduisant notamment à un remaniement des théories sexuelles infantiles et à une reconstruction des fantasmes originaires. / This thesis psychoanalytic psychopathology is a reflection on the theoretical and clinical experience of medical assistance to procreation (MAP), and more particularly on the psychological status of infertile women in course of in vitro fertilization (IVF) and oocyte donation. This research aims to assess the psychopathology of these women and the possible psychological changes imposed by this mode of procreation. The general hypothesis of this study is as follows: there are specific aspects in the psychic functioning of infertile women, these characteristics differ between women using IVF or oocyte donation. The methodology is based on semi-directive interviews, questionnaires and projective tests (Rorschach and TAT) and analysis of collected material is based on psychoanalytic theory. The results show that these women suffer psychological injury that is to be linked with the experience of a real castration of their femininity in its valence maternal castrated. Infertile women are under the mastery of the primary object and mental functioning is characterized by a defensive operational thought. In addition, the use of IVF or oocyte donation leads to psychic adjustments, particularly in terms of maternal representations that appear specific to the type of MAP. Finally, MAP brings couples to eroticize medical interventions leading a redesign of infantile sexual theories and a reconstruction of primal fantasies.