Formas farmacêuticas de liberação prolongada são especialmente eficazes no controle da hipertensão. A incorporação da furosemida neste tipo de sistema é adicionalmente justificável por se manter as vantagens de um diurético de alça, porém, com efeito menos intenso e mais duradouro, gerando menor desconforto ao paciente crônico e diminuição no número de administrações diárias. Considerando-se a limitada solubilidade da furosemida e as vantagens tecnológicas das ciclodextrinas (CD) e dos comprimidos matriciais hidrofílicos, procuro-se averiguar a influência da β-ciclodextrina (β-CD) ou hidroxipropil-β--ciclodextrina (HP-β-CD), incorporadas às formulações como misturas físicas ou complexadas ao fármaco, no perfil de liberação de comprimidos à base de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), desenvolvidos para modular adequadamente a liberação da furosemida por um período de oito horas. Para tanto, complexos de inclusão foram obtidos por liofilização e caracterizados por análise térmica e espectrofotometria. Comprimidos de 500 mg foram preparados por compressão direta. Mantiveram-se constantes nas formulações: furosemida (10%), HPMC (25%) e agente lubrificante (0,5%), variando-se a concentração do diluente. Avaliou-se, estatisticamente (ANOVA), a influência da adição de β-CD ou HP-β-CD ou lactose, nas eficiências de dissolução (ED) do fármaco. As ED foram calculadas a partir dos perfis de liberação, determinados após submissão dos comprimidos à dissolução, por 8 horas, utilizando-se meio tamponado pH 6,8 ou gradiente de pH. Os mecanismos de liberação foram indiretamente estimados por modelos matemáticos (ordem zero, primeira ordem ou Higuchi). A presença de ciclodextrinas nas formulações, tanto em mistura física quanto complexadas, gerou aumento significativo na velocidade e extensão de liberação da furosemida pelos comprimidos, propiciando cinética de acordo com o modelo de Higuchi. Adicionalmente, a complexação foi capaz de prover uma liberação pH-independente, representando significativa vantagem tecnológica. / Extended release dosage forms are especially effective for hypertension control. Additionally, the advantages of incorporating furosemide in such system is to keep the features of a loop diuretic, however, with a less intense and more lasting effect. Moreover, less discomfort to chronic patients and decreased number of daily administrations could be provided. Considering the limited solubility of furosemide and the technological advantages of cyclodextrins (CD) and hydrophilic matrix tablets, this work evaluates the influence of β-cyclodextrin (β-CD) or hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD) on the release profile of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) tablets, aimed to modulate the drug release during an eight hour period The CD were incorporated to the formulations as physical mixtures or complexed with the drug. Thus, inclusion complexes were obtained by freeze-drying and characterized by thermal analysis and spectrophotometry. Tablets of 500 mg were prepared by direct compression. Furosemide (10%), HPMC (25%) and lubricant agent (0,5%) were kept constant in the formulations, varying the diluent concentration. The influence of β-CD or HP-β-CD or lactose addition, on the dissolution efficiency (DE) of the drug, was evaluated statistically by ANOVA. The DE were calculated performing dissolution assays of the tablets for 8 hours, using phosphate buffer at pH 6,8 or pH gradient as milieu. The release mechanisms were indirectly estimated by mathematical models (zero order, first order or Higuchi). The presence of CD in the formulations, even in physical mixture or complexed with the furosemide, demonstrated significant increase of the velocity and extension of the drug release, according to Higuchi\'s model. Nevertheless, the complexation was able to provide a pH-independent release, representing significant technological advantage.

Não consta resumo na publicação. / Abstract not available.

Formas farmacêuticas de liberação prolongada são especialmente eficazes no controle da hipertensão. A incorporação da furosemida neste tipo de sistema é adicionalmente justificável por se manter as vantagens de um diurético de alça, porém, com efeito menos intenso e mais duradouro, gerando menor desconforto ao paciente crônico e diminuição no número de administrações diárias. Considerando-se a limitada solubilidade da furosemida e as vantagens tecnológicas das ciclodextrinas (CD) e dos comprimidos matriciais hidrofílicos, procuro-se averiguar a influência da β-ciclodextrina (β-CD) ou hidroxipropil-β--ciclodextrina (HP-β-CD), incorporadas às formulações como misturas físicas ou complexadas ao fármaco, no perfil de liberação de comprimidos à base de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), desenvolvidos para modular adequadamente a liberação da furosemida por um período de oito horas. Para tanto, complexos de inclusão foram obtidos por liofilização e caracterizados por análise térmica e espectrofotometria. Comprimidos de 500 mg foram preparados por compressão direta. Mantiveram-se constantes nas formulações: furosemida (10%), HPMC (25%) e agente lubrificante (0,5%), variando-se a concentração do diluente. Avaliou-se, estatisticamente (ANOVA), a influência da adição de β-CD ou HP-β-CD ou lactose, nas eficiências de dissolução (ED) do fármaco. As ED foram calculadas a partir dos perfis de liberação, determinados após submissão dos comprimidos à dissolução, por 8 horas, utilizando-se meio tamponado pH 6,8 ou gradiente de pH. Os mecanismos de liberação foram indiretamente estimados por modelos matemáticos (ordem zero, primeira ordem ou Higuchi). A presença de ciclodextrinas nas formulações, tanto em mistura física quanto complexadas, gerou aumento significativo na velocidade e extensão de liberação da furosemida pelos comprimidos, propiciando cinética de acordo com o modelo de Higuchi. Adicionalmente, a complexação foi capaz de prover uma liberação pH-independente, representando significativa vantagem tecnológica. / Extended release dosage forms are especially effective for hypertension control. Additionally, the advantages of incorporating furosemide in such system is to keep the features of a loop diuretic, however, with a less intense and more lasting effect. Moreover, less discomfort to chronic patients and decreased number of daily administrations could be provided. Considering the limited solubility of furosemide and the technological advantages of cyclodextrins (CD) and hydrophilic matrix tablets, this work evaluates the influence of β-cyclodextrin (β-CD) or hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD) on the release profile of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) tablets, aimed to modulate the drug release during an eight hour period The CD were incorporated to the formulations as physical mixtures or complexed with the drug. Thus, inclusion complexes were obtained by freeze-drying and characterized by thermal analysis and spectrophotometry. Tablets of 500 mg were prepared by direct compression. Furosemide (10%), HPMC (25%) and lubricant agent (0,5%) were kept constant in the formulations, varying the diluent concentration. The influence of β-CD or HP-β-CD or lactose addition, on the dissolution efficiency (DE) of the drug, was evaluated statistically by ANOVA. The DE were calculated performing dissolution assays of the tablets for 8 hours, using phosphate buffer at pH 6,8 or pH gradient as milieu. The release mechanisms were indirectly estimated by mathematical models (zero order, first order or Higuchi). The presence of CD in the formulations, even in physical mixture or complexed with the furosemide, demonstrated significant increase of the velocity and extension of the drug release, according to Higuchi\'s model. Nevertheless, the complexation was able to provide a pH-independent release, representing significant technological advantage.

Não consta resumo na publicação. / Abstract not available.

O presente trabalho teve como objetivo produzir comprimidos de liberação controlada de difosfato de primaquina baseados em polímeros hidrofílicos e otimizar a liberação do fármaco por meio do planejamento estatístico de mistura (DOE). Na seleção dos componentes da formulação foram realizados estudos de calorimetria exploratória diferencial (DSC) para verificar a compatibilidade entre o fármaco/excipientes e avaliação do fluxo dos pós das formulações por meio da determinação do ângulo de repouso. As 20 formulações obtidas no planejamento experimental continham misturas de hidroxipropilmetilcelulose de diferentes graus de viscosidade (K15M, K4M e K100LV) e polietilenoglicol 4000 como polímeros para controle da liberação. Os comprimidos de 30 mg de primaquina foram produzidos por compressão direta em máquina de punção simples de 9 mm e foram avaliados quanto à dureza, friabilidade, peso médio, teor do fármaco e dissolução. A cinética de liberação do fármaco foi estudada segundo os modelos de ordem zero, Higuchi e Korsmeyer-Peppas. Os ensaios de DSC permitiram verificar algum tipo de interação entre o fármaco e os excipientes lactose e estearato de magnésio. Os pós das formulações demonstraram boas propriedades de fluxo de acordo com os valores de ângulo de repouso. Os dados de regressão obtidos pelos modelos matemáticos aplicados com o DOE não permitiram verificar se a mistura de polímeros influenciou no ângulo de repouso dos pós e nas características físicas como dureza, friabilidade e peso médio dos comprimidos. No entanto, foi observada influência significativa da composição polimérica na dissolução dos comprimidos nos intervalos de 2, 4, 6 e 8 horas de ensaio. A partir desses dados e dos gráficos de superfície de resposta gerados pelo programa Design Expert® 6.0, foi possível otimizar as formulações restringindo a quantidade de cada polímero de forma a obter uma formulação com mecanismo de liberação duplo, por difusão e relaxamento das cadeias de polímero. O transporte anômalo foi o mecanismo de liberação de fármaco apresentado pela maioria das formulações, inclusive da formulação otimizada. / The objective of the present work was to produce primaquine diphosphate controlled release tablets based on hydrophilic polymers and use the mixture statistical experimental design (DOE) to optimize drug release. In selecting the components of the formulations, differential scanning calorimetry (DSC) were carried out to verify the compatibility between drug/excipients and evaluating flow properties of the powders by determining the angle of repose. The 20 formulations obtained in the experimental design contained mixtures of hydroxylpropylmethylcellulose of different degrees of viscosity (K15M, K4M and K100LV) and polyethylene glycol 4000 as polymers to control drug release. Tablets containing 30 mg of primaquine were produced by direct compression in a 9 mm single punch tablet press and were evaluated for hardness, friability, average weight, drug content and dissolution. The kinetics of drug release was studied applying Zero Order, Higuchi and Korsmeyer-Peppas models. DSC tests allowed verifying some kind of interaction between the drug and the excipients lactose and magnesium stearate. The values of angle of repose obtained demonstrated that the powders of the formulations presented good flow properties. The regression data obtained by the mathematical models failed to verify the influence of the mixture of polymers in the angle of repose of the powders and physical characteristics such as hardness, friability and average weight of the tablets. However, there was a significant influence of polymers composition in the dissolution of the tablets at intervals of 2, 4, 6 and 8 hours of testing. Most formulations showed anomalous transport as the mechanism of drug release. From these data and response surface plots generated by Design Expert® 6.0 software, it was possible to optimize the formulations by restricting the amount of each polymer to obtain a formulation with a double release mechanism, diffusion and relaxation of the hydrated matrix chains.

A doença de Chagas, causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, acomete entre 6 a 8 milhões de pessoas em todo o mundo. Conhecida como tripanossomíase americana, por ter sido considerada endêmica apenas na América Latina, esta doença, se espalhou para outros continentes devido aos movimentos migratórios se tornando um problema de sáude mundial. Estima-se que 56.000 novos casos e cerca de 12.000 mortes por complicações relacionadas à doença de Chagas anualmente. A quimioterapia disponível para o tratamento é composta apenas por dois fármacos, nifurtimox e benznidazol, no entanto são pouco eficazes na fase crônica da doença. Estes fármacos apresentarem, ainda, efeitos adversos graves e resistência por parte de algumas cepas do parasita. Diante deste panorama, é iminente a necessidade da busca de novos fármacos contra T. cruzi. Para a busca racional de novos quimiterapicos antiparasitários é fundamental a identificação e caracterização de vias metabólicas essenciais à sobrevivência dos parasitas. Assim, a enzima sirtuína 2 - Silent Information Regulator 2 (Sir2), tem importante papel para a infecção por T. cruzi, pois está totalmente envolvida no seu ciclo celular do parasita. Esta é uma enzima NAD+ dependente da classe III histona desacetilases, e se mostra como um interessante alvo bioquímico para o desenvolvimento de antichagásicos. A disponibilidade do sequenciamento genômico da Sir2 nos permite utilizar estratégias de planejamento de fármaco baseado no receptor (SBDD - Structure Based Drug Design) na identificação de candidatos a fármacos para essa doença. Entre as técnicas modernas de SBDD utilizadas, a triagem virtual possibilita identificar e selecionar inibidores enzimáticos potentes e seletivos para o alvo escolhido. Assim, neste trabalho, foi construído por meio da técnica de modelagem comparativa o modelo da enzima Sir2 de T. cruzi. Uma simulação por dinâmica molecular de 200ns, foi realizada para averiguar a estabilidade do modelo obtido. Diante da estabilização do modelo a partir de 100ns, o mesmo foi validado utilizando análise de clusters, RMSD (Root-mean-square Deviation) e análises de frequência de ligações de hidrogênio com o Cofator (NAD+) e os aminoácidos do sítio de catálise foram observadas, estes passos de simulação e validação foram realizados no programa DESMOND. Com o modelo robusto, os campos de interações moleculares (MIFs) foram gerados no programa GRID (Molecular Discovery v2.1) com o intuito de elucidar as regiões favoráveis a interação com a enzima em relação a propriedades físico-químicas da Sir2. A partir dos MIFs favoráveis a Sir2 de T. cruzi foi possível a construção de dois modelos farmacofóricos, o qual se baseou nas interações do Cofator (NAD+) e o sítio de catálise (Nicotinamida). O mesmo foi apliacdo como filtro para Triagem Virtual no programa UNITY da plataforma SYBYL X 2.0, utilizando os bancos de dados ZINC15 e GSK. A triagem resultou na seleção de 8 compostos candidatos a inibidores. Destes foram adquiridos 6 compostos por serem considerados mais promissores devido a complementariedade molecular. Estes foram testados contra a enzima de T. cruzi Sri2. Após o ensaio foi possível avaliar a potência de 4 compostos, sendo o composto CDMS-01 (IC50 = 39,9uM) o mais promissor que será submetido à processos de otimização molecular. / Chagas disease, caused by the parasite Trypanosoma cruzi, affects between 6 and 8 million people worldwide. Also known as American trypanosomiasis, because it is considered endemic only in Latin America, but has spread to other continents due to migratory movements. It is estimated that 56,000 new cases and about 12,000 deaths from complications related to Chagas disease annually. The chemotherapy available for treatment consists of only two drugs, nifurtimox and benznidazole, however these are poorly effective in the chronic phase. These drugs also have serious adverse effects and resistance from strains of the parasite. Faced with this scenario, the need to search for new drugs against T. cruzi is imminent. For the drug planning for new antiparasitic chemotherapics, the identification and characterization of metabolic pathways essential to the survival of parasites is fundamental. Therewith, the sirtuin 2 - Silent Information Regulator 2 (Sir2) enzyme has an important role for T. cruzi infection, since Sir2 in the parasite is totally involved in its cell cycle. This is an NAD+-dependent enzyme of class III histone deacetylases, and it shows an interesting biochemical target for the development of antichagasic. The availability of Sir2 genomic sequencing allows us to use SBDD (Structure Based Drug Design) strategies in identifying drug candidates for this disease. Among the modern techniques of SBDD used, virtual screening makes it possible to identify and select potent and selective enzyme inhibitors for the chosen target. The model of the T. cruzi Sir2 enzyme was constructed using the comparative modeling technique. A molecular dynamics simulation of 200ns was performed to ascertain the stability of the obtained model. Considering the stabilization of the model from 100ns, it was validated using cluster analysis, Root-mean-square Deviation (RMSD) and hydrogen bond frequency analyzes with Cofator (NAD+) and the amino acids of the catalysis site were observed, these simulation and validation steps were performed in the DESMOND program. With the robust model, the molecular interaction fields (MIFs) were generated in the GRID program (Molecular Discovery v2.1) in order to elucidate the regions favorable to the interaction with the enzyme in relation to the physicalchemical properties of Sir2. From the MIFs favorable to Sir2 of T. cruzi it was possible to construct two pharmacophoric models, which was based on the interactions of Cofator (NAD+) and the catalysis site (Nicotinamide). It was also applied as a Virtual screening filter in the UNITY program of the SYBYL X 2.0 platform, using the ZINC15 and GSK databases. Screening resulted in the selection of 8 inhibitor candidate compounds. Six compounds were obtained from the screening, because they were considered more promising, and were tested against T. cruzi Sri2 enzyme. After the assay it was possible to evaluate the potency of 4 compounds, the most promising compound being CDMS-01 (IC50 = 39.9 µM) that will be submitted to molecular optimization processes.

A doença de Chagas, causada pelo parasita Trypanosoma cruzi, acomete entre 6 a 8 milhões de pessoas em todo o mundo. Conhecida como tripanossomíase americana, por ter sido considerada endêmica apenas na América Latina, esta doença, se espalhou para outros continentes devido aos movimentos migratórios se tornando um problema de sáude mundial. Estima-se que 56.000 novos casos e cerca de 12.000 mortes por complicações relacionadas à doença de Chagas anualmente. A quimioterapia disponível para o tratamento é composta apenas por dois fármacos, nifurtimox e benznidazol, no entanto são pouco eficazes na fase crônica da doença. Estes fármacos apresentarem, ainda, efeitos adversos graves e resistência por parte de algumas cepas do parasita. Diante deste panorama, é iminente a necessidade da busca de novos fármacos contra T. cruzi. Para a busca racional de novos quimiterapicos antiparasitários é fundamental a identificação e caracterização de vias metabólicas essenciais à sobrevivência dos parasitas. Assim, a enzima sirtuína 2 - Silent Information Regulator 2 (Sir2), tem importante papel para a infecção por T. cruzi, pois está totalmente envolvida no seu ciclo celular do parasita. Esta é uma enzima NAD+ dependente da classe III histona desacetilases, e se mostra como um interessante alvo bioquímico para o desenvolvimento de antichagásicos. A disponibilidade do sequenciamento genômico da Sir2 nos permite utilizar estratégias de planejamento de fármaco baseado no receptor (SBDD - Structure Based Drug Design) na identificação de candidatos a fármacos para essa doença. Entre as técnicas modernas de SBDD utilizadas, a triagem virtual possibilita identificar e selecionar inibidores enzimáticos potentes e seletivos para o alvo escolhido. Assim, neste trabalho, foi construído por meio da técnica de modelagem comparativa o modelo da enzima Sir2 de T. cruzi. Uma simulação por dinâmica molecular de 200ns, foi realizada para averiguar a estabilidade do modelo obtido. Diante da estabilização do modelo a partir de 100ns, o mesmo foi validado utilizando análise de clusters, RMSD (Root-mean-square Deviation) e análises de frequência de ligações de hidrogênio com o Cofator (NAD+) e os aminoácidos do sítio de catálise foram observadas, estes passos de simulação e validação foram realizados no programa DESMOND. Com o modelo robusto, os campos de interações moleculares (MIFs) foram gerados no programa GRID (Molecular Discovery v2.1) com o intuito de elucidar as regiões favoráveis a interação com a enzima em relação a propriedades físico-químicas da Sir2. A partir dos MIFs favoráveis a Sir2 de T. cruzi foi possível a construção de dois modelos farmacofóricos, o qual se baseou nas interações do Cofator (NAD+) e o sítio de catálise (Nicotinamida). O mesmo foi apliacdo como filtro para Triagem Virtual no programa UNITY da plataforma SYBYL X 2.0, utilizando os bancos de dados ZINC15 e GSK. A triagem resultou na seleção de 8 compostos candidatos a inibidores. Destes foram adquiridos 6 compostos por serem considerados mais promissores devido a complementariedade molecular. Estes foram testados contra a enzima de T. cruzi Sri2. Após o ensaio foi possível avaliar a potência de 4 compostos, sendo o composto CDMS-01 (IC50 = 39,9uM) o mais promissor que será submetido à processos de otimização molecular. / Chagas disease, caused by the parasite Trypanosoma cruzi, affects between 6 and 8 million people worldwide. Also known as American trypanosomiasis, because it is considered endemic only in Latin America, but has spread to other continents due to migratory movements. It is estimated that 56,000 new cases and about 12,000 deaths from complications related to Chagas disease annually. The chemotherapy available for treatment consists of only two drugs, nifurtimox and benznidazole, however these are poorly effective in the chronic phase. These drugs also have serious adverse effects and resistance from strains of the parasite. Faced with this scenario, the need to search for new drugs against T. cruzi is imminent. For the drug planning for new antiparasitic chemotherapics, the identification and characterization of metabolic pathways essential to the survival of parasites is fundamental. Therewith, the sirtuin 2 - Silent Information Regulator 2 (Sir2) enzyme has an important role for T. cruzi infection, since Sir2 in the parasite is totally involved in its cell cycle. This is an NAD+-dependent enzyme of class III histone deacetylases, and it shows an interesting biochemical target for the development of antichagasic. The availability of Sir2 genomic sequencing allows us to use SBDD (Structure Based Drug Design) strategies in identifying drug candidates for this disease. Among the modern techniques of SBDD used, virtual screening makes it possible to identify and select potent and selective enzyme inhibitors for the chosen target. The model of the T. cruzi Sir2 enzyme was constructed using the comparative modeling technique. A molecular dynamics simulation of 200ns was performed to ascertain the stability of the obtained model. Considering the stabilization of the model from 100ns, it was validated using cluster analysis, Root-mean-square Deviation (RMSD) and hydrogen bond frequency analyzes with Cofator (NAD+) and the amino acids of the catalysis site were observed, these simulation and validation steps were performed in the DESMOND program. With the robust model, the molecular interaction fields (MIFs) were generated in the GRID program (Molecular Discovery v2.1) in order to elucidate the regions favorable to the interaction with the enzyme in relation to the physicalchemical properties of Sir2. From the MIFs favorable to Sir2 of T. cruzi it was possible to construct two pharmacophoric models, which was based on the interactions of Cofator (NAD+) and the catalysis site (Nicotinamide). It was also applied as a Virtual screening filter in the UNITY program of the SYBYL X 2.0 platform, using the ZINC15 and GSK databases. Screening resulted in the selection of 8 inhibitor candidate compounds. Six compounds were obtained from the screening, because they were considered more promising, and were tested against T. cruzi Sri2 enzyme. After the assay it was possible to evaluate the potency of 4 compounds, the most promising compound being CDMS-01 (IC50 = 39.9 µM) that will be submitted to molecular optimization processes.

O presente trabalho teve como objetivo produzir comprimidos de liberação controlada de difosfato de primaquina baseados em polímeros hidrofílicos e otimizar a liberação do fármaco por meio do planejamento estatístico de mistura (DOE). Na seleção dos componentes da formulação foram realizados estudos de calorimetria exploratória diferencial (DSC) para verificar a compatibilidade entre o fármaco/excipientes e avaliação do fluxo dos pós das formulações por meio da determinação do ângulo de repouso. As 20 formulações obtidas no planejamento experimental continham misturas de hidroxipropilmetilcelulose de diferentes graus de viscosidade (K15M, K4M e K100LV) e polietilenoglicol 4000 como polímeros para controle da liberação. Os comprimidos de 30 mg de primaquina foram produzidos por compressão direta em máquina de punção simples de 9 mm e foram avaliados quanto à dureza, friabilidade, peso médio, teor do fármaco e dissolução. A cinética de liberação do fármaco foi estudada segundo os modelos de ordem zero, Higuchi e Korsmeyer-Peppas. Os ensaios de DSC permitiram verificar algum tipo de interação entre o fármaco e os excipientes lactose e estearato de magnésio. Os pós das formulações demonstraram boas propriedades de fluxo de acordo com os valores de ângulo de repouso. Os dados de regressão obtidos pelos modelos matemáticos aplicados com o DOE não permitiram verificar se a mistura de polímeros influenciou no ângulo de repouso dos pós e nas características físicas como dureza, friabilidade e peso médio dos comprimidos. No entanto, foi observada influência significativa da composição polimérica na dissolução dos comprimidos nos intervalos de 2, 4, 6 e 8 horas de ensaio. A partir desses dados e dos gráficos de superfície de resposta gerados pelo programa Design Expert® 6.0, foi possível otimizar as formulações restringindo a quantidade de cada polímero de forma a obter uma formulação com mecanismo de liberação duplo, por difusão e relaxamento das cadeias de polímero. O transporte anômalo foi o mecanismo de liberação de fármaco apresentado pela maioria das formulações, inclusive da formulação otimizada. / The objective of the present work was to produce primaquine diphosphate controlled release tablets based on hydrophilic polymers and use the mixture statistical experimental design (DOE) to optimize drug release. In selecting the components of the formulations, differential scanning calorimetry (DSC) were carried out to verify the compatibility between drug/excipients and evaluating flow properties of the powders by determining the angle of repose. The 20 formulations obtained in the experimental design contained mixtures of hydroxylpropylmethylcellulose of different degrees of viscosity (K15M, K4M and K100LV) and polyethylene glycol 4000 as polymers to control drug release. Tablets containing 30 mg of primaquine were produced by direct compression in a 9 mm single punch tablet press and were evaluated for hardness, friability, average weight, drug content and dissolution. The kinetics of drug release was studied applying Zero Order, Higuchi and Korsmeyer-Peppas models. DSC tests allowed verifying some kind of interaction between the drug and the excipients lactose and magnesium stearate. The values of angle of repose obtained demonstrated that the powders of the formulations presented good flow properties. The regression data obtained by the mathematical models failed to verify the influence of the mixture of polymers in the angle of repose of the powders and physical characteristics such as hardness, friability and average weight of the tablets. However, there was a significant influence of polymers composition in the dissolution of the tablets at intervals of 2, 4, 6 and 8 hours of testing. Most formulations showed anomalous transport as the mechanism of drug release. From these data and response surface plots generated by Design Expert® 6.0 software, it was possible to optimize the formulations by restricting the amount of each polymer to obtain a formulation with a double release mechanism, diffusion and relaxation of the hydrated matrix chains.

O Trypanosoma cruzi é o agente etiológico da tripanossomíase americana ou doença de Chagas. O vetor desta parasitose é um inseto hemíptero da família Triatominae, conhecido popularmente como barbeiro, chupões, chupança. A doença de Chagas ocorre desde o sul dos EUA até o sul da Argentina e cerca de 20 milhões de pessoas da América Latina correm o risco de adquirir a infecção. O problema desta patologia está na ausência de fármacos não tóxicos e ativos para a fase crônica da doença. O nifurtimox (retirado recentemente do mercado) e benznidazol, utilizados na terapêutica têm alta incidência de efeitos colaterais, o que compromete o tratamento. Face ao exposto, é necessária a pesquisa de novos agentes que sejam eficazes para a cura e bem-estar do paciente chagásico. À vista de tais fatos e utilizando-se o método de modificação molecular latenciação, o objetivo deste trabalho foi o estudo de condições sintéticas para pró-fármacos dendriméricos de hidroximetilnitrofural potencialmente antichagásicos. O hidroximetilnitrofural tem mostrado atividade contra as formas amastigotas e tripomastigotas do Trypanosoma cruzi in vitro. Já os dendrímeros são novas arquiteturas moleculares, estruturas nanoscópicas, extremamente organizadas com massa molecular definida. Possuem diversas vantagens em relação aos polímeros tradicionais e podem atuar como agentes transportadores de fármacos, permitindo-Ihes liberação controlada. Os estudos desenvolvidos acerca das condições reacionais para a obtenção do dendrímero de primeira geração mostraram a dificuldade em se obtê-los. O hidroximetilnitrofural apresentou baixa reatividade nas condições estudadas, o que conduz à necessidade de estudos adicionais sobre novas rotas para a síntese dos dendrímeros a partir dos ésteres desse derivado. / The Trypanosoma cruzi is an etiological agent of American tripanosomiasis or Chagas\' disease. The vector of this parasitic disease is a hemipter insect from Triatominae family, known popularly as barber. Chagas\' disease occurs from the South of USA to the South of Argentine and about 20 million of people in Latin America are under the risk of acquiring the infection. The problem of this pathology is the absence of non toxic and active drugs for its chronic phase. Nifurtimox (recently removed from the market) and benznidazole, the only that has been available for therapeutics have high incidence of side effects. So, the research of new agents for the cure and welfare of the patient is needed. Taking into account such facts and employing a process of molecular modification, named latentiation, the aim of this work was the study of the synthetic conditions for obtaining potentially antichagasic dendrimeric prodrugs of hydroxymethylnitrofurazone. The hydroxymethylnitrofurazone showed to be active against the trypomastigotes and amastigotes forms of Trypanosoma cruzi in vitro. On the other hand, the dendrimers are new molecular architecture, nanoscopic structure extremely organized with defined molecular weight. They have a wide range of advantages related to traditional polymers and can act as drug carriers, towards drug controlled release. The studies developed concerning the reaction conditions for the attainment of the first generation of dendrimer showed the difficulty in obtaining these prodrugs. The hydroxymethylnitrofurazone presented low reactivity in the studied conditions, which leads to the necessity of developing further studies about new synthetic routes for obtaining dendrimers from its ester derivative.

O Trypanosoma cruzi é o agente etiológico da tripanossomíase americana ou doença de Chagas. O vetor desta parasitose é um inseto hemíptero da família Triatominae, conhecido popularmente como barbeiro, chupões, chupança. A doença de Chagas ocorre desde o sul dos EUA até o sul da Argentina e cerca de 20 milhões de pessoas da América Latina correm o risco de adquirir a infecção. O problema desta patologia está na ausência de fármacos não tóxicos e ativos para a fase crônica da doença. O nifurtimox (retirado recentemente do mercado) e benznidazol, utilizados na terapêutica têm alta incidência de efeitos colaterais, o que compromete o tratamento. Face ao exposto, é necessária a pesquisa de novos agentes que sejam eficazes para a cura e bem-estar do paciente chagásico. À vista de tais fatos e utilizando-se o método de modificação molecular latenciação, o objetivo deste trabalho foi o estudo de condições sintéticas para pró-fármacos dendriméricos de hidroximetilnitrofural potencialmente antichagásicos. O hidroximetilnitrofural tem mostrado atividade contra as formas amastigotas e tripomastigotas do Trypanosoma cruzi in vitro. Já os dendrímeros são novas arquiteturas moleculares, estruturas nanoscópicas, extremamente organizadas com massa molecular definida. Possuem diversas vantagens em relação aos polímeros tradicionais e podem atuar como agentes transportadores de fármacos, permitindo-Ihes liberação controlada. Os estudos desenvolvidos acerca das condições reacionais para a obtenção do dendrímero de primeira geração mostraram a dificuldade em se obtê-los. O hidroximetilnitrofural apresentou baixa reatividade nas condições estudadas, o que conduz à necessidade de estudos adicionais sobre novas rotas para a síntese dos dendrímeros a partir dos ésteres desse derivado. / The Trypanosoma cruzi is an etiological agent of American tripanosomiasis or Chagas\' disease. The vector of this parasitic disease is a hemipter insect from Triatominae family, known popularly as barber. Chagas\' disease occurs from the South of USA to the South of Argentine and about 20 million of people in Latin America are under the risk of acquiring the infection. The problem of this pathology is the absence of non toxic and active drugs for its chronic phase. Nifurtimox (recently removed from the market) and benznidazole, the only that has been available for therapeutics have high incidence of side effects. So, the research of new agents for the cure and welfare of the patient is needed. Taking into account such facts and employing a process of molecular modification, named latentiation, the aim of this work was the study of the synthetic conditions for obtaining potentially antichagasic dendrimeric prodrugs of hydroxymethylnitrofurazone. The hydroxymethylnitrofurazone showed to be active against the trypomastigotes and amastigotes forms of Trypanosoma cruzi in vitro. On the other hand, the dendrimers are new molecular architecture, nanoscopic structure extremely organized with defined molecular weight. They have a wide range of advantages related to traditional polymers and can act as drug carriers, towards drug controlled release. The studies developed concerning the reaction conditions for the attainment of the first generation of dendrimer showed the difficulty in obtaining these prodrugs. The hydroxymethylnitrofurazone presented low reactivity in the studied conditions, which leads to the necessity of developing further studies about new synthetic routes for obtaining dendrimers from its ester derivative.