Magíster en Ciencias, Mención Física / En esta tesis se estudian migraciones celulares en dos sistemas diferentes cuyos agentes comparten la característica de estar no polarizados. Se proponen modelos físicos que en combinación con datos experimentales y simulaciones numéricas buscan reproducir los fenómenos observados con el fin de entenderlos con mayor profundidad y plantear nuevas preguntas de estudio. En la primera parte, el sistema considerado es un pez anual en su etapa de epibolía donde se estudia la migración de las \textit{Deep Cell Layer } (DCL) hacia los bordes de las \textit{Enveloping Cell Layer} (EVL), guiadas por diferencias de dureza. Pese a que al llegar a los bordes las DCL están polarizadas, se desconoce la manera en que a larga distancia las células podrían sensar diferencias mecánicas. Para entender estas observaciones, se plantean tres modelos diferentes que permiten evaluar si los efectos de elasticidad de la EVL y sus bordes (representados por una franja más dura) son percibidos por un agente (DCL) que se encuentre encima generando fuerzas y protrusiones. El primero de ellos considera que las protrusiones generadas por las células se recogen arrugando el sustrato sin deslizar. Los resultados obtenidos demuestran que cuando el sustrato es homogéneo, la célula se comporta como un caminante aleatorio, mientras que en presencia de la franja más dura, el agente se aleja de la misma. El segundo estudio, se hace considerando que las protrusiones al contraerse deslizan y arrugan el sustrato. En este caso en una dimensión, se concluye que el centro de masa de la célula no se desplaza durante la contracción ni para sustratos homogéneos ni bajo la presencia de una franja más dura, lo que permite especular que en dos dimensiones los resultados tampoco mostrarán migración direccionada. Finalmente, se estudia un sustrato sometido a tensiones activas, y, por consiguiente, que considera al tensor de deformaciones no lineal. Para el caso particular de deformaciones lineales se observa un cambio en los coeficientes de difusión cuando el sustrato se contrae lo suficiente. Estos resultados, que permiten hipotetizar acerca del rol de las tensiones internas de los sustratos, que se pueden considerar como un cambio de dureza efectivo \cite{ProfCerdaDurezaEfectiva}, y podría ser más relevante que sus diferencias de dureza, al menos a largas distancias. Por otro lado, se estudia el fenómeno de migración celular colectiva de las \textit{Laterality Organ Progenitors} (LOP) durante la epibolía de los peces cebra. En el proceso, estas células se desplazan asociadas a las \textit{Enveloping Cell Layer} (EVL) desde un polo del huevo al otro. El enlace directo LOP-EVL está presente solo en algunas células y gradualmente se pierde en el proceso. A pesar de eso, y a que las LOPs no se polarizan en ningún momento, logran descender colectivamente y además formar un racimo. Se desarrolla un modelo físico para entender el rol que tiene la adhesión e interacción a larga distancia entre las LOPs. Para simular las protrusiones, se considera que las células se moverán como caminantes aleatorios, y el enlace con las EVL se modela como un resorte. Las dimensiones, condiciones iniciales, coeficientes de difusión, entre otros, se extraen de las observaciones experimentales, mientras que los coeficientes de los potenciales de interacción LOP-LOP se ajustan de modo que las simulaciones reproduzcan las observaciones experimentales de mejor manera. Los resultados obtenidos demuestran que existe un conjunto de parámetros que permiten reproducir tanto la migración colectiva como la formación del racimo, sugiriendo que las protrusiones no direccionadas tienen un rol importante en las migraciones colectivas. / Este trabajo ha sido parcialmente financiado por CONICYT e Iniciativa Científica Milenio

Cell migration is a complex physiological process that is important from embryogenesis to senescence. In vivo, the migration of cells is guided by a complex combination of signals and cues. Directed migration is typically observed when one of these cues is presented to cells as a gradient. Several studies have been conducted into directed migration on gradients that are purely mechanical or chemical. Our goal was to investigate cellular migratory behavior when cells are presented with a choice and have to choose between increasing substrate rigidity or higher protein concentration. We chose to focus on this unique environment since it recapitulates several interfacial regions in vivo. We have designed novel hydrogels that exhibit dual and opposing chemical and mechanical profiles using photo-polymerization. Our studies demonstrate that durotaxis, a well-known phenomenon, can be reversed when cells sense a steep protein profile in the opposite direction. Fibroblasts were co-cultured with macrophages to obtain an understanding on how migration occurs when two different cell types are present in the same microenvironment. First, we investigated the migratory behavior of macrophages. These cell types exhibited a statistically significant preference to move towards the rigid/low collagen region of the interface. Interestingly, fibroblasts when co-cultured with macrophages, exhibited a preference for the low modulus-high collagen region of the interface. However, with the current sample size, these trends are statistically insignificant. On the contrary, the presence of fibroblasts in the cellular microenvironment did not result in the reversal of durotaxis exhibited by macrophages. Macrophages secreted significantly higher levels of secreted tumor necrosis factor (TNF-alpha) in mono-cultures in contrast to fibroblast-macrophage co-cultures. This trend could be an indication of macrophage plasticity between mono- and co-cultures. In summary, we have designed dual and opposing rigidity-protein gradients on a hydrogel substrate that can provide new insights into cellular locomotion. These results can be used to design biomimetic interfaces, biomaterial implants and for tissue engineering applications. / Ph. D.