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Treacher Collins syndrome (TCS) is an autosomal dominant craniofacial development disorder and is caused by mutations in the TCOF1 gene. The TCOFl protein treacle is a nucleolar protein and may function in ribosome biogenesis.Previously, we identified downstream candidate genes using microarray analysis after manipulating Tcofl levels in a murine neuroblastoma (NB) cell line. The list of genes includes cell cycle genes as well as the transcription factors Cnbp and Tbx2, which are known to affect the cell cycle through the c-myc and p19-Mdm2-p53-p21 pathways respectively. To further characterize the cellular effects of Tcofl, stably transfected NB cell lines with overexpression or knockdown of Tcofl were generated. Growth curves were generated by counting cell numbers. BrdU incorporation and TUNEL assays were used to determine proliferation and apoptosis levels. Western blot analysis was used to detect protein level changes of candidate downstream pathway genes. Bothoverexpression and knockdown of Tcofl are detrimental to cell growth. Overexpression of Tcofl causes increased apoptosis and knockdown of Tcofl causes reduced cell proliferation and increased apoptosis. Western blot analysis shows that Cnbp and Tbx2 protein levels change with Tcofl, c-myc level is decreased in Tcofl knockdown cells and p19 (Cdkn2d), p53 and p21 (Cdkn1a) levels are increased in Tcofl overexpressing cells. Our results suggest that an optimal Tcofl level is required for cell proliferation and survival, and that overexpression and knockdown of Tcofl may affect cell proliferation and apoptosis through the p19-Mdm2-p53-p21 and Cnbp-c-myc pathways respectively.Heterozygous Tcofl knock out mice are neonatal lethal, which circumvents further analysis of the heterozygous and homozygous mice. In this study, we generated Tcofl conditional allele mice with loxP sites flanking exon 1. These mice were crossed with Wntl-Cre transgenic mice to generate a conditional knockout of Tcofl specifically in neural crest (NC) cells. Homozygous conditional knockout mice show craniofacial abnormalities resembling TCS patients. Heterozygous conditional knockout mice are phenotypically normal, which suggests that Tcofl functions in tissues other than NC cells during development. Cnbp expression is decreased in a proportion of the homozygous conditional knockout mouse embryos. Our results suggest that Tcofl may affect craniofacial development through Cnbp by maintaining cell growth.

Introdução: A DMF tipo Bauru (OMIM 604830 é uma condição genética caracterizada por hipoplasia malar, fissura orofacial, micrognatia, fendas palpebrais inclinadas para baixo e anomalia auricular. Herança autossômica dominante tem sido sugerida. Até o momento, seis casos com DMF tipo Bauru tem sido relatados e, ainda, pouco se conhece sobre os aspectos clínicos e radiológicos dessa condição. Objetivos: refinar o fenótipo da síndrome disostose mandibulofacial tipo Bauru; caracterizar clinicamente uma amostra de indivíduos com DMF tipo Bauru; investigar e caracterizar as alterações de mandíbula, maxila, arco zigomático e côndilo mandibular, presentes na amostra, por meio de avaliação radiológica. Pacientes estudados e métodos: foram incluídos neste estudo 11 indivíduos com diagnóstico clínico de DMF tipo Bauru. Todos os indivíduos foram submetidos à avaliação genético-clínica e, aqueles que ainda não tinham realizado TC foram submetidos à TC cone beam de face ou telerradiografia, dependendo da idade. As imagens de TC cone beam foram reconstruídas em terceira dimensão (3D) e obtidas telerradiografias em norma lateral, de face completa. Resultados: todos os indivíduos foram do gênero feminino. Levantamento da história familial foi observada em duas famílias, uma com padrão sugestivo de herança autossômica dominante e outra, sugestivo de herança autossômica recessiva Os principais achados clínicos incluíram frontal curto (63,6%), estreitamento bitemporal (90,9%), fácies alongado (63,6%), sobrancelhas arqueadas (90,9%), pálpebras superiores inclinadas para baixo (90,9%), ponte nasal alta (90,9%), hipoplasia de face média (100%), lábio inferior grosso e evertido (72,7%), micrognatia (100%), orelhas pequenas (54,5%), implantação baixa de orelhas (72,7%), orelhas posteriormente rodadas (81,8%), tragus hipoplásico (72,7%), lobo hipoplásico (72,7%) e perda auditiva condutiva (100%). A TC cone beam foi realizada em 8 dos 11 indivíduos e os principais achados observados na análise morfológica foram: assimetria facial (87,5%), órbitas assimétricas (100%), arco zigomático inclinado para baixo (100%), hipoplasia de maxila (100%), cavidade glenóide hipoplásica (62,5%), côndilos mandibulares hipoplásicos (75%), processo coronóide anômalo (37%), profundidade da incisura da mandíbula reduzida (62,5%), assimetria mandibular (100%), micrognatia e retrognatia (100%), meato acústico externo atópico (100%). Análise cefalométrica mostrou padrão de crescimento vertical (87,5%), dimensão da maxila reduzida (60%), mandíbula pequena (100%), ramo mandibular curto (100%), altura facial total reduzida (50%), altura facial ântero-inferior aumentada (70%). Conclusões: o padrão facial típico da DMF tipo Bauru incluiu: frontal curto, pálpebras superiores inclinadas para baixo, ponte nasal alta, hipoplasia de face média e de região zigomática, fissura orofacial, lábio inferior grosso e evertido e micrognatia acentuada. Radiograficamente é caracterizada por arco zigomático inclinado para baixo, hipoplasia de maxila, micrognatia e retrognatia, assimetria mandibular, ramo mandibular curto bilateralmente, altura facial reduzida, relação maxilomandibular deficiente, altura facial total reduzida, base anterior do crânio curto, altura facial ântero-inferior aumentada, cavidade glenóide hipoplásica, côndilos mandibulares hipoplásicos e meato acústico externo atópico. Há desvio da razão sexual para gênero feminino e a etiologia é genética com provável heterogeneidade. As alterações radiográficas são compatíveis com o observado em outras DMFs e podem auxiliar no diagnóstico diferencial. Ramo mandibular curto difere a DMF tipo Bauru da Sequência de Robin. / Introduction: The MFD Bauru type (OMIM 604830) is a genetics condition characterized by malar bone hypoplasia, orofacial cleft, micrognathia, downslanting palpebral fissure and auricular anomalies. Dominant autosomal inheritance has been suggested. Up to now, six cases of MFD Bauru type have been reported and yet, it is known very little about the clinical and radiologic aspects of this condition. Purpose: refine the DMF Bauru type syndrome phenotype; clinically characterize the mandible alterations from the MFD type Bauru individuals; investigate and characterize the mandible, maxilla, zigomatic arch and mandibular condyle alterations, presented on the sample, using the radiological evaluation. Studied patients and methods: 11 subjects were included on this study with the clinical diagnosis of MFD type Bauru. All the subjects were submitted to genetics and clinical assessment and, those that have not been submitted to CT Scanning were submitted to face CT cone beam or teleradiography, depending on the age. The CT cone beam images were reconstructed in third dimension (3D) and teleradiography obtained in lateral standard. Results: all the subjects were from the female gender. Recurrence was observed in two families, one with suggestive dominant autosomal inheritance and the other suggestive recessive autosomal inheritance. The main clinical finds included narrow forehead (63.6%), bitemporal narrow (90.0%), long face (63.6%), arched eyebrow (90.9%), upper eyelid inclined down (90.9%), high nasal bridge (90.9%), midface hypoplasia (100%), thick and everted lower lip (72.7%), micrognathia (100%), small ears (54.5%), low set ears (72.7%), posterior rotated ears (81.8%), hypoplastic tragus (72.7%), hypoplastic lobe (72.7%) and conductive hearing loss (100%). The CT cone beam was realized in 8 from the 11 subjects and the main finds observed on the morphological analyses were: facial asymmetry (87.5%), asymmetrical orbits (100%), zygomatic arch inclined down (100%), maxilla hypoplasia (100%), hypoplastic glenoid cavity (62.5%), hypoplastic mandibular condyle (75%), anomalous coronoid process (37%), reduced depth of the mandibular incision (62.5%), mandibular asymmetry (100%), micrognathia and retrognathia (100%), atopic external acoustic meatus (100%). The cefalometric analyses showed vertical growing pattern (87.5%), reduced maxilla dimension (60%), small mandible (100%), short madibular ramus (100%), total facial height reduced (50%), antero-inferior facial height increased (70%). Conclusions: the typical facial of the MFD Bauru type includes: narrow forehead, upper eyelids inclined down, high nasal bridge, midface and zygomatic region hypoplasia, orofacial cleft, lower lip thick and lay down and accentuated micrognathia. Radiographically it is characterized by the zygomatic arch inclined downs, maxilla hypoplasia, micrognathia and retrognathia, mandible asymmetry, bilaterally shorten mandibular ramus, reduced facial height, deficient maxilomadibular relation, total facial height reduced, shorten cranium anterior base, antero-inferior facial height increased, hypoplastic glenoid cavity, hypoplastic mandibular condyle and atopic external acoustic meatus. There is deviation of sexual rate for female gender. The etiology is genetic with probable genetic heterogeneity. The radiographic alterations were similar with those observed in other MFDs and may help on the differential diagnosis. The short mandibular ramus differ the MFD Bauru type from the Robin Sequence.

Objetivo: Avaliar quais fatores são relevantes no desenvolvimento neuropsicológico e de linguagem em pacientes portadores da Síndrome de Crouzon. Modelo: Estudo transversal em pacientes com Síndrome de Crouzon com diagnóstico estabelecido por genética clinica, submetidos a protocolo de avaliação multidisciplinar (avaliação clínica, social, neuropsicológica, fonoaudiológica e neurorradiológica). Local: Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais, Universidade de São Paulo (HRAC-USP), Bauru. Pacientes: Foram selecionados 10 pacientes que preencheram todos os critérios de inclusão. Todos os pacientes eram acompanhados no Ambulatório de Cirurgia Craniofacial do HRAC-USP, e foram submetidos a avaliação clínica, perfil sócio-econômico, avaliação neuropsicológica, avaliação fonoaudiológica, questionário de qualidade de vida familiar e ressonância magnética encefálica. Resultados: Houve correlação estatisticamente significante entre o desenvolvimento neuropsicológico e o diagnóstico fonoaudiológico (p=0,003). Entretanto, fatores como a realização de cirurgia craniana, alterações encontradas em neuroimagem, aspectos sócio-econômicos e qualidade de vida familiar não influenciaram no desenvolvimento neuropsicológico e de linguagem. Em relação à qualidade de vida, houve predomínio do fator 2 (pessimismo) do questionário de recursos e estresse simplificado. Conclusões: Na amostra estudada, existiu correlação entre o desenvolvimento neuropsicológico e de linguagem. / Objective: To evaluate relevant factors to the neuropsychological development and language acquisition in patients with Crouzon syndrome. Model: Transversal study of patients with Crouzon syndrome diagnosed by clinical genetics examination, who underwent a multidisciplinary team assessment (craniofacial, socioeconomic, neuroradiological, neuropsychological and language evaluations). Setting: Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais, Universidade de São Paulo (HRAC-USP), Bauru. Participants: Ten patients with Crouzon syndrome accompanied by the craniofacial surgery team of the HRAC-USP, who fulfilled all the inclusion criteria, and underwent clinical, socioeconomic, neuropsychological, language, quality of life and neuroradiological (brain magnetic resonance imaging) assessments. Results: Neuropsychological development and language performance had a statistically significant correlation (p=0,003). However, variables as craniofacial surgery, neuroimaging abnormalities, socioeconomic and quality of life findings did not show any relationship with either neuropsychological or language development. Regarding to quality of life, there was a higher prevalence of pessimism (factor II of the short form of the questionnaire on resources and stress). Conclusions: In the present study, we found a correlation between neuropsychological development and language acquisition.

Introdução: as disostoses mandibulofaciais representam um grupo de condições geneticamente heterogêneas, caracterizado principalmente por hipoplasia de arco zigomático, hipoplasia mandibular e anomalias de orelhas. Objetivos: caracterizar a morfologia craniofacial de diferentes tipos de disostose mandibulofacial e investigar as alterações de mandíbula, maxila, arco zigomático e côndilo mandibular, meio de avaliação radiológica. Casuística e métodos: fizeram parte deste estudo 54 indivíduos (sendo 25 do sexo feminino e 13 do sexo masculino), com diagnóstico de disostose mandibulofacial definido por profissionais da Seção de Genética Clínica e Biologia Molecular do Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais. Os indivíduos foram submetidos à atualização dos dados genético-clínicos e avaliação radiológica, por meio de tomografia computadorizada (helicoidal ou de feixe cônico). Para a análise morfológica, as imagens adquiridas foram reconstruídas em terceira dimensão e as estruturas craniofaciais segmentadas no software Mimics para auxiliar na descrição das alterações no arco zigomático, maxila e mandíbula A análise dos dados clínicos e morfológicos foi descritiva e em forma de tabela. Resultados: trinta e dois tinham diagnóstico genético-clínico de síndrome de Treacher-Collins, sete de disostose mandibulofacial tipo Bauru, quatro de disostose mandibulofacial tipo Guion-Almeida, um de disostose mandibulofacial com alopecia e dez de disostose mandibulofacial a esclarecer. A análise morfológica mostrou hipoplasia de osso e arco zigomático, maxila e mandíbula em todos os indivíduos avaliados e com alta variabilidade fenotípica. No entanto, os indivíduos com síndrome de Treacher Collins apresentaram um espectro fenotípico mais grave, foram observadas fissuras ósseas de Tessier número 6, 7 e 8, alterações nos côndilos mandibulares, processos coronoides, ramo e corpo mandibular. A disostose mandibulofacial com alopecia mostrou agenesia da porção temporal do arco zigomático, fissura óssea de Tessier número 8 (processo zigomático do osso temporal), mandíbula hipoplásica e assimétrica mandibular, os côndilos foram largos e os processos coronoides hipoplásicos. Na disostose mandibulofacial tipo Guion-Almeida foi observado fissura óssea de Tessier número 7, assimetria de face, hipoplasia mandibular com alterações de côndilo e anomalia de processo coronoide, a disostose mandibulofacial tipo Bauru apresentou uma hipoplasia de maxila bem acentuada com arco zigomático fino e hipoplásico, hipoplasia mandibular, côndilos hipoplásicos e alterações no processo coronoide e os casos com disostose mandibulofacial a esclarecer apresentaram hipoplasia de face média e mandíbula de grau variável e três casos apresentaram alterações esqueléticas, um caso sugere síndrome cerebrocostomandibular, um caso sobrepõe síndrome de Treacher Collins, dois casos sobrepõem os sinais clínicos de disostose mandibulofacial tipo Guion-Almeida e os outros três casos permanecem não esclarecidos. Conclusão: os achados na síndrome de Treacher Collins são mais graves dentro do grupo e os achados radiológicos da disostose mandibulofacial tipo Guion-Almeida sobrepõem aos observados na síndrome de Treacher Collins, os achados na disostose mandibulofacial tipo Bauru são mais leves que os outros grupos e a disostose mandibulofacial com alopecia apresenta um fenótipo peculiar e para os casos de disostose mandibulofacial não esclarecidos, a análise molecular é necessária para auxiliar no diagnóstico / Introduction: Mandibulofacial dysostoses are a genetically heterogeneous group of conditions characterized mainly by hypoplasia of the zygomatic arch, mandibular hypoplasia and ear anomalies. Purpose: Characterize the craniofacial morphology of different types of mandibulofacial dysostosis and investigate the anomalies in zygomatic arch, mandible, maxilla and mandibular condyle, by means of radiological evaluation. Methods: This study included 54 patients (with 25 female and 13 male) diagnosed with mandibulofacial dysostosis defined by professionals from Clinical Genetics Section and Molecular Biology by Hospital for Rehabilitation of Craniofacial Anomalies. The subjects underwent updating of clinical genetic and radiological evaluation by computed tomography (helical scan or cone beam). For morphological analysis, the acquired images were reconstructed in three dimensions and craniofacial structures were segmented in the Mimics software to assist in the description of the changes in the zygomatic arch, maxilla and mandible The analysis of clinical and morphological data was descriptive and in table form. Results: Thirty-two had genetic-clinical diagnosis of Treacher-Collins syndrome, 7 dysostosis mandibulofacial type Bauru, 4 dysostosis mandibulofacial Guion-Almeida type, 1 dysostosis mandibulofacial with alopecia and 10 with dysostosis mandibulofacial not defined.Morphological analysis showed hypoplasia of bone and zygomatic arch, maxilla and mandible in all evaluated individuals with high phenotypic variability. However, individuals with Treacher Collins syndrome presented in a more severe phenotype spectrum, Tessier cleft number were observed 6, 7 and 8, changes in mandibular condyles coronoides processes and mandibular ramus and body. The mandibulofacial dysostosis with alopecia showed agenesis of the temporal portion of the zygomatic arch, Tessier cleft number 8 (zygomatic process of the temporal bone), mandible hypoplastic and asymmetric, the condyles were broad and coronoides process hypoplastic. Mandibulofacial dysostosis Guion-Almeida type showed Tessier cleft number 7, facial asymmetry, mandibular hypoplasia with changes of condyle and coronoid process of anomaly, the mandibulofacial dysostosis type Bauru showed a well marked mandible hypoplasia with zygomatic arch hypoplastic and thin, mandibular hypoplasia, hypoplastic condyles and changes in the coronoid process and the cases with mandibulofacial dysostosis not defined had hypoplastic midface and varying degree of mandible and three cases showed skeletal changes, one case suggests cerebrocostomandibular syndrome, one case overlaps Treacher Collins syndrome, two cases overlapping clinical signs of dysostosis mandibulofacial Guion Almeida-type and the other three cases remain unclear. Conclusion: the radiological findings in Treacher Collins syndrome were more severe in the groups The radiological findings of mandibulofacial dysostosis Guion-Almeida type overlap those observed in Treacher Collins syndrome, the findings in mandibulofacial dysostosis Bauru type were lighter than the other groups and mandibulofacial dysostosis with alopecia presents a peculiar phenotype and for cases of dysostosis mandibulofacial not defined, molecular analysis is needed to aid in the diagnosis

Thesis (M. Ed.(Educational psychology))-University of Pretoria, 2006. / Includes bibliographical references. Available on the Internet via the World Wide Web.

Objetivo: Avaliar quais fatores são relevantes no desenvolvimento neuropsicológico e de linguagem em pacientes portadores da Síndrome de Crouzon. Modelo: Estudo transversal em pacientes com Síndrome de Crouzon com diagnóstico estabelecido por genética clinica, submetidos a protocolo de avaliação multidisciplinar (avaliação clínica, social, neuropsicológica, fonoaudiológica e neurorradiológica). Local: Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais, Universidade de São Paulo (HRAC-USP), Bauru. Pacientes: Foram selecionados 10 pacientes que preencheram todos os critérios de inclusão. Todos os pacientes eram acompanhados no Ambulatório de Cirurgia Craniofacial do HRAC-USP, e foram submetidos a avaliação clínica, perfil sócio-econômico, avaliação neuropsicológica, avaliação fonoaudiológica, questionário de qualidade de vida familiar e ressonância magnética encefálica. Resultados: Houve correlação estatisticamente significante entre o desenvolvimento neuropsicológico e o diagnóstico fonoaudiológico (p=0,003). Entretanto, fatores como a realização de cirurgia craniana, alterações encontradas em neuroimagem, aspectos sócio-econômicos e qualidade de vida familiar não influenciaram no desenvolvimento neuropsicológico e de linguagem. Em relação à qualidade de vida, houve predomínio do fator 2 (pessimismo) do questionário de recursos e estresse simplificado. Conclusões: Na amostra estudada, existiu correlação entre o desenvolvimento neuropsicológico e de linguagem. / Objective: To evaluate relevant factors to the neuropsychological development and language acquisition in patients with Crouzon syndrome. Model: Transversal study of patients with Crouzon syndrome diagnosed by clinical genetics examination, who underwent a multidisciplinary team assessment (craniofacial, socioeconomic, neuroradiological, neuropsychological and language evaluations). Setting: Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais, Universidade de São Paulo (HRAC-USP), Bauru. Participants: Ten patients with Crouzon syndrome accompanied by the craniofacial surgery team of the HRAC-USP, who fulfilled all the inclusion criteria, and underwent clinical, socioeconomic, neuropsychological, language, quality of life and neuroradiological (brain magnetic resonance imaging) assessments. Results: Neuropsychological development and language performance had a statistically significant correlation (p=0,003). However, variables as craniofacial surgery, neuroimaging abnormalities, socioeconomic and quality of life findings did not show any relationship with either neuropsychological or language development. Regarding to quality of life, there was a higher prevalence of pessimism (factor II of the short form of the questionnaire on resources and stress). Conclusions: In the present study, we found a correlation between neuropsychological development and language acquisition.

Introdução: A DMF tipo Bauru (OMIM 604830 é uma condição genética caracterizada por hipoplasia malar, fissura orofacial, micrognatia, fendas palpebrais inclinadas para baixo e anomalia auricular. Herança autossômica dominante tem sido sugerida. Até o momento, seis casos com DMF tipo Bauru tem sido relatados e, ainda, pouco se conhece sobre os aspectos clínicos e radiológicos dessa condição. Objetivos: refinar o fenótipo da síndrome disostose mandibulofacial tipo Bauru; caracterizar clinicamente uma amostra de indivíduos com DMF tipo Bauru; investigar e caracterizar as alterações de mandíbula, maxila, arco zigomático e côndilo mandibular, presentes na amostra, por meio de avaliação radiológica. Pacientes estudados e métodos: foram incluídos neste estudo 11 indivíduos com diagnóstico clínico de DMF tipo Bauru. Todos os indivíduos foram submetidos à avaliação genético-clínica e, aqueles que ainda não tinham realizado TC foram submetidos à TC cone beam de face ou telerradiografia, dependendo da idade. As imagens de TC cone beam foram reconstruídas em terceira dimensão (3D) e obtidas telerradiografias em norma lateral, de face completa. Resultados: todos os indivíduos foram do gênero feminino. Levantamento da história familial foi observada em duas famílias, uma com padrão sugestivo de herança autossômica dominante e outra, sugestivo de herança autossômica recessiva Os principais achados clínicos incluíram frontal curto (63,6%), estreitamento bitemporal (90,9%), fácies alongado (63,6%), sobrancelhas arqueadas (90,9%), pálpebras superiores inclinadas para baixo (90,9%), ponte nasal alta (90,9%), hipoplasia de face média (100%), lábio inferior grosso e evertido (72,7%), micrognatia (100%), orelhas pequenas (54,5%), implantação baixa de orelhas (72,7%), orelhas posteriormente rodadas (81,8%), tragus hipoplásico (72,7%), lobo hipoplásico (72,7%) e perda auditiva condutiva (100%). A TC cone beam foi realizada em 8 dos 11 indivíduos e os principais achados observados na análise morfológica foram: assimetria facial (87,5%), órbitas assimétricas (100%), arco zigomático inclinado para baixo (100%), hipoplasia de maxila (100%), cavidade glenóide hipoplásica (62,5%), côndilos mandibulares hipoplásicos (75%), processo coronóide anômalo (37%), profundidade da incisura da mandíbula reduzida (62,5%), assimetria mandibular (100%), micrognatia e retrognatia (100%), meato acústico externo atópico (100%). Análise cefalométrica mostrou padrão de crescimento vertical (87,5%), dimensão da maxila reduzida (60%), mandíbula pequena (100%), ramo mandibular curto (100%), altura facial total reduzida (50%), altura facial ântero-inferior aumentada (70%). Conclusões: o padrão facial típico da DMF tipo Bauru incluiu: frontal curto, pálpebras superiores inclinadas para baixo, ponte nasal alta, hipoplasia de face média e de região zigomática, fissura orofacial, lábio inferior grosso e evertido e micrognatia acentuada. Radiograficamente é caracterizada por arco zigomático inclinado para baixo, hipoplasia de maxila, micrognatia e retrognatia, assimetria mandibular, ramo mandibular curto bilateralmente, altura facial reduzida, relação maxilomandibular deficiente, altura facial total reduzida, base anterior do crânio curto, altura facial ântero-inferior aumentada, cavidade glenóide hipoplásica, côndilos mandibulares hipoplásicos e meato acústico externo atópico. Há desvio da razão sexual para gênero feminino e a etiologia é genética com provável heterogeneidade. As alterações radiográficas são compatíveis com o observado em outras DMFs e podem auxiliar no diagnóstico diferencial. Ramo mandibular curto difere a DMF tipo Bauru da Sequência de Robin. / Introduction: The MFD Bauru type (OMIM 604830) is a genetics condition characterized by malar bone hypoplasia, orofacial cleft, micrognathia, downslanting palpebral fissure and auricular anomalies. Dominant autosomal inheritance has been suggested. Up to now, six cases of MFD Bauru type have been reported and yet, it is known very little about the clinical and radiologic aspects of this condition. Purpose: refine the DMF Bauru type syndrome phenotype; clinically characterize the mandible alterations from the MFD type Bauru individuals; investigate and characterize the mandible, maxilla, zigomatic arch and mandibular condyle alterations, presented on the sample, using the radiological evaluation. Studied patients and methods: 11 subjects were included on this study with the clinical diagnosis of MFD type Bauru. All the subjects were submitted to genetics and clinical assessment and, those that have not been submitted to CT Scanning were submitted to face CT cone beam or teleradiography, depending on the age. The CT cone beam images were reconstructed in third dimension (3D) and teleradiography obtained in lateral standard. Results: all the subjects were from the female gender. Recurrence was observed in two families, one with suggestive dominant autosomal inheritance and the other suggestive recessive autosomal inheritance. The main clinical finds included narrow forehead (63.6%), bitemporal narrow (90.0%), long face (63.6%), arched eyebrow (90.9%), upper eyelid inclined down (90.9%), high nasal bridge (90.9%), midface hypoplasia (100%), thick and everted lower lip (72.7%), micrognathia (100%), small ears (54.5%), low set ears (72.7%), posterior rotated ears (81.8%), hypoplastic tragus (72.7%), hypoplastic lobe (72.7%) and conductive hearing loss (100%). The CT cone beam was realized in 8 from the 11 subjects and the main finds observed on the morphological analyses were: facial asymmetry (87.5%), asymmetrical orbits (100%), zygomatic arch inclined down (100%), maxilla hypoplasia (100%), hypoplastic glenoid cavity (62.5%), hypoplastic mandibular condyle (75%), anomalous coronoid process (37%), reduced depth of the mandibular incision (62.5%), mandibular asymmetry (100%), micrognathia and retrognathia (100%), atopic external acoustic meatus (100%). The cefalometric analyses showed vertical growing pattern (87.5%), reduced maxilla dimension (60%), small mandible (100%), short madibular ramus (100%), total facial height reduced (50%), antero-inferior facial height increased (70%). Conclusions: the typical facial of the MFD Bauru type includes: narrow forehead, upper eyelids inclined down, high nasal bridge, midface and zygomatic region hypoplasia, orofacial cleft, lower lip thick and lay down and accentuated micrognathia. Radiographically it is characterized by the zygomatic arch inclined downs, maxilla hypoplasia, micrognathia and retrognathia, mandible asymmetry, bilaterally shorten mandibular ramus, reduced facial height, deficient maxilomadibular relation, total facial height reduced, shorten cranium anterior base, antero-inferior facial height increased, hypoplastic glenoid cavity, hypoplastic mandibular condyle and atopic external acoustic meatus. There is deviation of sexual rate for female gender. The etiology is genetic with probable genetic heterogeneity. The radiographic alterations were similar with those observed in other MFDs and may help on the differential diagnosis. The short mandibular ramus differ the MFD Bauru type from the Robin Sequence.

Introdução: as disostoses mandibulofaciais representam um grupo de condições geneticamente heterogêneas, caracterizado principalmente por hipoplasia de arco zigomático, hipoplasia mandibular e anomalias de orelhas. Objetivos: caracterizar a morfologia craniofacial de diferentes tipos de disostose mandibulofacial e investigar as alterações de mandíbula, maxila, arco zigomático e côndilo mandibular, meio de avaliação radiológica. Casuística e métodos: fizeram parte deste estudo 54 indivíduos (sendo 25 do sexo feminino e 13 do sexo masculino), com diagnóstico de disostose mandibulofacial definido por profissionais da Seção de Genética Clínica e Biologia Molecular do Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais. Os indivíduos foram submetidos à atualização dos dados genético-clínicos e avaliação radiológica, por meio de tomografia computadorizada (helicoidal ou de feixe cônico). Para a análise morfológica, as imagens adquiridas foram reconstruídas em terceira dimensão e as estruturas craniofaciais segmentadas no software Mimics para auxiliar na descrição das alterações no arco zigomático, maxila e mandíbula A análise dos dados clínicos e morfológicos foi descritiva e em forma de tabela. Resultados: trinta e dois tinham diagnóstico genético-clínico de síndrome de Treacher-Collins, sete de disostose mandibulofacial tipo Bauru, quatro de disostose mandibulofacial tipo Guion-Almeida, um de disostose mandibulofacial com alopecia e dez de disostose mandibulofacial a esclarecer. A análise morfológica mostrou hipoplasia de osso e arco zigomático, maxila e mandíbula em todos os indivíduos avaliados e com alta variabilidade fenotípica. No entanto, os indivíduos com síndrome de Treacher Collins apresentaram um espectro fenotípico mais grave, foram observadas fissuras ósseas de Tessier número 6, 7 e 8, alterações nos côndilos mandibulares, processos coronoides, ramo e corpo mandibular. A disostose mandibulofacial com alopecia mostrou agenesia da porção temporal do arco zigomático, fissura óssea de Tessier número 8 (processo zigomático do osso temporal), mandíbula hipoplásica e assimétrica mandibular, os côndilos foram largos e os processos coronoides hipoplásicos. Na disostose mandibulofacial tipo Guion-Almeida foi observado fissura óssea de Tessier número 7, assimetria de face, hipoplasia mandibular com alterações de côndilo e anomalia de processo coronoide, a disostose mandibulofacial tipo Bauru apresentou uma hipoplasia de maxila bem acentuada com arco zigomático fino e hipoplásico, hipoplasia mandibular, côndilos hipoplásicos e alterações no processo coronoide e os casos com disostose mandibulofacial a esclarecer apresentaram hipoplasia de face média e mandíbula de grau variável e três casos apresentaram alterações esqueléticas, um caso sugere síndrome cerebrocostomandibular, um caso sobrepõe síndrome de Treacher Collins, dois casos sobrepõem os sinais clínicos de disostose mandibulofacial tipo Guion-Almeida e os outros três casos permanecem não esclarecidos. Conclusão: os achados na síndrome de Treacher Collins são mais graves dentro do grupo e os achados radiológicos da disostose mandibulofacial tipo Guion-Almeida sobrepõem aos observados na síndrome de Treacher Collins, os achados na disostose mandibulofacial tipo Bauru são mais leves que os outros grupos e a disostose mandibulofacial com alopecia apresenta um fenótipo peculiar e para os casos de disostose mandibulofacial não esclarecidos, a análise molecular é necessária para auxiliar no diagnóstico / Introduction: Mandibulofacial dysostoses are a genetically heterogeneous group of conditions characterized mainly by hypoplasia of the zygomatic arch, mandibular hypoplasia and ear anomalies. Purpose: Characterize the craniofacial morphology of different types of mandibulofacial dysostosis and investigate the anomalies in zygomatic arch, mandible, maxilla and mandibular condyle, by means of radiological evaluation. Methods: This study included 54 patients (with 25 female and 13 male) diagnosed with mandibulofacial dysostosis defined by professionals from Clinical Genetics Section and Molecular Biology by Hospital for Rehabilitation of Craniofacial Anomalies. The subjects underwent updating of clinical genetic and radiological evaluation by computed tomography (helical scan or cone beam). For morphological analysis, the acquired images were reconstructed in three dimensions and craniofacial structures were segmented in the Mimics software to assist in the description of the changes in the zygomatic arch, maxilla and mandible The analysis of clinical and morphological data was descriptive and in table form. Results: Thirty-two had genetic-clinical diagnosis of Treacher-Collins syndrome, 7 dysostosis mandibulofacial type Bauru, 4 dysostosis mandibulofacial Guion-Almeida type, 1 dysostosis mandibulofacial with alopecia and 10 with dysostosis mandibulofacial not defined.Morphological analysis showed hypoplasia of bone and zygomatic arch, maxilla and mandible in all evaluated individuals with high phenotypic variability. However, individuals with Treacher Collins syndrome presented in a more severe phenotype spectrum, Tessier cleft number were observed 6, 7 and 8, changes in mandibular condyles coronoides processes and mandibular ramus and body. The mandibulofacial dysostosis with alopecia showed agenesis of the temporal portion of the zygomatic arch, Tessier cleft number 8 (zygomatic process of the temporal bone), mandible hypoplastic and asymmetric, the condyles were broad and coronoides process hypoplastic. Mandibulofacial dysostosis Guion-Almeida type showed Tessier cleft number 7, facial asymmetry, mandibular hypoplasia with changes of condyle and coronoid process of anomaly, the mandibulofacial dysostosis type Bauru showed a well marked mandible hypoplasia with zygomatic arch hypoplastic and thin, mandibular hypoplasia, hypoplastic condyles and changes in the coronoid process and the cases with mandibulofacial dysostosis not defined had hypoplastic midface and varying degree of mandible and three cases showed skeletal changes, one case suggests cerebrocostomandibular syndrome, one case overlaps Treacher Collins syndrome, two cases overlapping clinical signs of dysostosis mandibulofacial Guion Almeida-type and the other three cases remain unclear. Conclusion: the radiological findings in Treacher Collins syndrome were more severe in the groups The radiological findings of mandibulofacial dysostosis Guion-Almeida type overlap those observed in Treacher Collins syndrome, the findings in mandibulofacial dysostosis Bauru type were lighter than the other groups and mandibulofacial dysostosis with alopecia presents a peculiar phenotype and for cases of dysostosis mandibulofacial not defined, molecular analysis is needed to aid in the diagnosis

Introdução: A síndrome Richieri-Costa-Pereira (SRCP; OMIM 268305) é uma disostose acrofacial autossômica recessiva caracterizada por fissura mandibular mediana associada a outros defeitos craniofaciais e de membros. Objetivo: Mapear o gene causador da SRCP. Métodos e Resultados: O gene da doença foi mapeado para uma região de 128.5kb no cromossomo 17q25.3, por meio de análise de identidade por descendência, em 22 genealogias. As estratégias de sequenciamento identificaram ampliação de motivos com 18 ou 20 nucleotídeos da região 5\' não traduzida (5\' UTR) do gene EIF4A3. Observou-se 15 ou 16 repetições dos motivos nos indivíduos afetados e de 3 a 12 repetições nos indivíduos do grupo controle (520 indivíduos). Estudo de expressão detectou níveis de transcrição do gene EIF4A3 acentuadamente reduzidos nas células brancas do sangue de um dos indivíduos com SRCP, quando comparado aos cinco controles testados. Estudo funcional por meio de modelamento do ortólogo eif4a3 em zebrafish resultou no subdesenvolvimento de estruturas cartilaginosas e ósseas craniofaciais derivadas do primeiro ao quinto arcos faríngeos, similar às alterações craniofaciais observadas nos indivíduos com SRCP. Conclusão: Estes estudos confirmam que a SRCP é causada por deficiência de EIF4A3 e, ainda, que esse gene é essencial para a morfogênese da mandíbula, da laringe e dos membros, importantes estruturas comprometidas na SRCP. / Introduction: Richieri-Costa-Pereira syndrome (RCPS; MIM#268305) is an autosomal recessive acrofacial dysostosis characterized by mandibular median cleft associated with other craniofacial and limb defects. Purpose: Map the gene that causes the SRCP. Methods and Results: We mapped the disease gene to a 128.5kb region on chromosome 17q25.3 through identity-by-descent analysis in 22 genealogies. Sequencing strategies identified an expansion of a complex region with several repeats of 18 or 20-nucleotide motifs in the 5 untranslated region (5´UTR) of EIF4A3, which contained from 15 or 16 repeats in the affected patients and from 3 to 12 repeats in 520 healthy individuals. EIF4A3 transcriptional levels were markedly reduced in white blood cells of a RCPS patient as compared to controls. Furthermore, modeling of the ortholog eif4a3 in zebrafish lead to underdevelopment of several cartilage and bone craniofacial structures derived from the 1st to 5th pharyngeal arches, in agreement with the craniofacial alterations of RCPS. Conclusion: These studies thus confirm that RCPS is caused by deficiency of EIF4A3, and assign EIF4A3 for the first time as essential for mandibular and also for larynx and limb morphogenesis, important structures impaired in RCPS.