Early menopause, the cessation of ovarian function prior to age 45, affects 5-10% of Western women and is associated with an increased risk of adverse health outcomes, including premature mortality and cardiovascular disease. Recent literature suggests that high vegetable protein intake may prolong female reproductive function, but no study has evaluated the association between this exposure and early menopause. Therefore, we evaluated the relationship between cumulative vegetable protein intake as a percentage of total calories and early menopause in the Nurses’ Health Study II cohort. Women included in analyses were premenopausal at baseline (1991) and followed for up to 20 years. Cases (n=2,077) were defined as women experiencing natural menopause before age 45; women were excluded if early menopause was a result of hysterectomy, oophorectomy or radiation treatment. Non-cases were women whose age at menopause was 45 or greater or who were older than 45 and still premenopausal in 2011 (n=51,007). Intake of vegetable and animal protein was assessed every four years via food frequency questionnaires. In Cox proportional hazard models adjusting for age, smoking, diet, and behavioral factors, women in the highest quintile of cumulatively averaged vegetable protein intake (median=6.5%) had a significant 18% lower likelihood of experiencing early menopause as compared to women in the lowest quintile (3.9%) (95% CI: 0.71-0.94; P-trend=0.004). In contrast, animal and total protein was unrelated to risk. Results were similar in analyses limited to never smokers and never oral contraceptive users. Our findings suggest vegetable protein intake may be inversely associated with early menopause.

O câncer de mama (CM) é o segundo tipo de câncer mais comum no mundo. Sabe-se que a maior incidência de CM ocorre nas mulheres pós-menopausa, entretanto é crescente o número de mulheres jovens acometidas por esta doença. O tratamento do CM pode incluir: quimioterapia, radioterapia e/ou hormonioterapia. A quimioterapia, por se ser um tratamento sistêmico, pode causar importantes efeitos colaterais, entre eles a falência ovariana induzida por quimioterapia (FOIQ). As principais consequências da FOIQ são a infertilidade, além de complicações tardias relacionadas à diminuição do estrogênio, como a osteoporose e doenças cardiovasculares. O regime quimioterápico TC, adota a associação do docetaxel com a ciclofosfamida, como uma opção por fármacos que resultem numa taxa de sobrevida livre do câncer, e menores efeitos colaterais. Este trabalho teve como objetivo estudar os efeitos tardios no ovário causados pelo tratamento com a associação dos quimioterápicos docetaxel e ciclofosfamida (TC), em modelo animal com ratos Wistar. Para verificar o sinergismo desses quimioterápicos e assim analisar o efeito da administração conjunta, ratos Wistar fêmeas foram divididos em dois grupos: um grupo controle e um grupo que recebeu quimioterapia (TC). Os animais foram submetidos a eutanasia cinco meses após o fim do tratamento, e foram recolhidos o plasma e os ovários. Foram observadas alterações importantes. O nível de estradiol no plasma foi significativamente reduzido no grupo de TC em comparação com o grupo controle. Além disso, o número de núcleos apoptóticos foi maior no grupo TC. O papel da resposta inflamatória no desenvolvimento da lesão ovariana foi também investigado, e notou-se um aumento do número de mastócitos, e aumento da expressão de Fator de Necrose Tumoral-α (TNF-α) no grupo TC. O envolvimento de fibrose nesse processo, foi também investigado. Os resultados mostraram que níveis de expressão de Fator de Crescimento Tumoral-β1 (TGF-β1), Colágeno Tipo I (Col-I) e Colágeno Tipo III (Col-III) estavam maiores no grupo TC em comparação com o grupo de controle. A análise ultraestrutural revelou a presença de feixes de colágeno no grupo tratado, e mostrou que a arquitetura do tecido do ovário estava mais desorganizada neste grupo comparado ao grupo controle. Os resultados obtidos neste trabalho indicam que a combinação de ciclofosfamida e docetaxel, um recente regime quimioterápico proposto para o tratamento do CM, pode levar a importantes alterações no ovário. O processo inflamatório, desencadeado pela administração dos quimioterápicos, estimula a apoptose e liberação de TGF-β no estroma ovariano, que induz a produção de matriz extracelular e subsequente, substituição do tecido sadio por tecido fibrótico. A principal consequência deste processo é a diminuição, ou perda, da função ovariana, levando à menopausa precoce e possível infertilidade. É importante compreender os mecanismos envolvidos na infertilidade provocada pelo regime TC, a fim de estudar novos métodos que evitem este efeito indesejável em mulheres submetidas a tratamento do CM. / Breast cancer (BC) is the second most common cancer worldwide. It is known that the highest incidence of BC occurs in postmenopausal women, however an increasing number of young women have been affected by this disease. CM treatment may include: chemotherapy, radiotherapy and/or hormonotherapy. Chemotherapy is a systemic treatment that can cause significant side effects, including the ovarian failure induced by chemotherapy (CIOF). The main consequences of CIOF are infertility, and late complications related to the reduction of estrogen, such as osteoporosis and cardiovascular disease. The chemotherapy regimen TC, adopts the combination of docetaxel with cyclophosphamide as an option by drugs that result in rate of survival free cancer, and fewer side effects. This study aimed to determine the late effects in the ovary caused by the treatment with the combination of two chemotherapy agents: docetaxel and cyclophosphamide (TC), using an animal model with Wistar rats. To check the synergism of these chemotherapy agents and thus analyze the effect of co-administration, Wistar female rats were divided into two groups: a control group and a TC group. They were subjected to euthanasia five months after the end of treatment, and their plasma and ovaries were collected. Important alterations were noted. The plasma estradiol level was significantly reduced in the TC group compared with the control group. Additionally, the number of apoptotic nuclei was higher in the TC group. The role of the inflammatory response in the development of ovarian damage was investigated, and we found an increased number of mast cells and increased expression of Tumor necrosis fator-α (TNF-α) in the TC group. The involvement of fibrosis was also investigated. The results showed that the TC group had increased expression levels of Transforming growth factor-β1 (TGF-β1), Collagen Type I (col-I) and Collagen Type III (col-III) compared with the control group. Ultrastructural analysis revealed the presence of collagen bundles in the treated group and showed that the ovarian tissue architecture was more disorganized in this group than in the control group. The results of this study indicate that the combination of cyclophosphamide and docetaxel, a recent proposed chemotherapy regimen for the treatment of CM can lead to significant changes in the ovary. The inflammatory process, triggered by the administration of chemotherapy, stimulates apoptosis and release of TGF- β1 in ovarian stroma, which induces extracellular matrix production, and subsequent, replacement of healthy tissue by fibrous tissue. The main consequence of this process is the reduction or loss of ovarian function, leading to early menopause and possible infertility. It is important to understand the mechanisms involved in the infertility provoked by the TC treatment, in order to study new methods which avoid this undesirable effect on women submitted to BC treatment.

Comissão Nacional de Energia Nuclear / A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima para 2030, 27 milhões de casos incidentes de câncer. No Brasil, segundo o Instituto Nacional do Câncer, foram estimados 518.510 casos novos de câncer para os anos de 2012 e 2013. Dessa estimativa, 52.680 correspondem ao câncer de mama (CM), com um risco estimado de 52 novos casos a cada 100.000 mulheres. O câncer de mama é um dos tipos de câncer mais comuns no mundo todo. Hoje se sabe que o tratamento para o CM pode levar ao surgimento de diferentes efeitos adversos tardios, entre eles a osteoporose. Uma das principais causas de surgimento da osteoporose é a menopausa precoce, que ocorre através da diminuição da concentração de estrogênio sérico. Este trabalho teve como objetivo avaliar os efeitos na matriz óssea induzidos pela quimioterapia, simulando um tratamento para o CM, em ratas Wistar.Ratas Wistar, com aproximadamente 3 meses de idade, foram divididas em: grupo controle e grupo que recebeu quimioterapia com poliquimioterápico docetaxel + ciclofosfamida (TC). A quimioterapia foi administrada em 4 ciclos, com intervalo de 1 semana entre eles. Os ratos foram submetidos à eutanásia 5 meses após o término do tratamento, para que os efeitos tardios pudessem ser avaliados. Vários estudos foram conduzidos: dosagem sorológica de estradiol, ensaios histológicos através de imunohistoquímica, micro-fluorescência de Raios-X, micro-tomografia computadorizada. Além de microscopia eletrônica de transmissão e varredura.Analisando os resultados obtidos em conjunto, sugere-se que a etapa inicial para o desenvolvimento da osteoporose, causada pelo poliquimioterápico TC, seja a diminuição da função ovariana. Este evento leva à diminuição da concentração de estrogênio sérico, o que causa a atrofia uterina. Concomitante a estes fatos, o TC causa redução na concentração de zinco no tecido ósseo. Estes resultados associados causam um desequilíbrio na relação osteoblastos/osteoclastos no osso. A redução do estrogênio leva à diminuição da apoptose de osteoclastos, enquanto que a redução do zinco inibe a função dos osteoblastos. Este desequilíbrio interfere no turnover do osso, de forma a aumentar a reabsorção óssea. Deste modo, o percentual de osso fica reduzido, as trabéculas tornam-se mais finas e espaçadas. O endpoint deste processo é a osteoporose.A administração dos poliquimioterápicos docetaxel e ciclofosfamida em conjunto leva a diminuição da massa óssea, a adelgaçamento das trabéculas e o aumento do espaço entre elas. Estas observações sugerem que realmente as ratas tratadas com TC apresentam osteoporose. Concluímos que tanto o estrogênio quanto o zinco têm papel fundamental no desenvolvimento desta patologia após quimioterapia com TC. / The World Health Organization (WHO) estimates for 2030, 27 million incident cases of cancer. In Brazil, according to the National Cancer Institute, there were estimated 518,510 new cases of cancer for the years 2012 and 2013. From this estimation, 52,680 will correspond to breast cancer (BC), with an estimated risk of 52 new cases per 100,000 women. BC is one of the most common cancers worldwide. Today it is known that the treatment of the BC may lead to the emergence of different late adverse effects, including osteoporosis. One of the main causes of osteoporosis is the early menopause, which occurs with decreasing the serum estrogen concentration. This study aimed to evaluate the effects on bone matrix induced by chemotherapy , simulating a treatment for BC in Wistar rats .Wistar rats, approximately 3 months old, were divided into a control group and the group receiving polichemotherapy with docetaxel + cyclophosphamide (TC). Chemotherapy was administered in 4 cycles, with an interval of 1 week between them. The rats were euthanized 5 months after the end of treatment, so that the late effects could be evaluated. Several studies were performed: dosage of serum estradiol levels, histological tests by immunohistochemistry, micro X-ray fluorescence, micro-computed tomography and also transmission and scanning electron microscopy.Analyzing the results together, it is suggested that the initial step in the development of osteoporosis caused by multidrug TC is the reduction in the ovarian function. This event leads to decreased serum concentration of estrogen, which causes uterine atrophy. Concomitant to these facts, the TC causes a reduction in the concentration of zinc in the bone tissue. These results associated cause an imbalance in the osteoblast/osteoclast ratio in the bone tissue. The reduction in estrogen leads to decreased apoptosis of osteoclasts, while the reduction of zinc inhibits osteoblast function. This imbalance affects the bone turnover in order to increase bone resorption. Thus, the percentage of bone is reduced, and the trabeculae become thinner and spaced. The endpoint of this process is osteoporosis.The administration of docetaxel and cyclophosphamide together leads to decreased bone mass in the trabecular, thinning and increasing the space between them. These observations suggest that the rats treated with TC developed osteoporosis. We conclude that both the estrogen and the zinc play a fundamental role in the development of this disease after chemotherapy with TC.

O câncer de mama (CM) é o segundo tipo de câncer mais comum no mundo. Sabe-se que a maior incidência de CM ocorre nas mulheres pós-menopausa, entretanto é crescente o número de mulheres jovens acometidas por esta doença. O tratamento do CM pode incluir: quimioterapia, radioterapia e/ou hormonioterapia. A quimioterapia, por se ser um tratamento sistêmico, pode causar importantes efeitos colaterais, entre eles a falência ovariana induzida por quimioterapia (FOIQ). As principais consequências da FOIQ são a infertilidade, além de complicações tardias relacionadas à diminuição do estrogênio, como a osteoporose e doenças cardiovasculares. O regime quimioterápico TC, adota a associação do docetaxel com a ciclofosfamida, como uma opção por fármacos que resultem numa taxa de sobrevida livre do câncer, e menores efeitos colaterais. Este trabalho teve como objetivo estudar os efeitos tardios no ovário causados pelo tratamento com a associação dos quimioterápicos docetaxel e ciclofosfamida (TC), em modelo animal com ratos Wistar. Para verificar o sinergismo desses quimioterápicos e assim analisar o efeito da administração conjunta, ratos Wistar fêmeas foram divididos em dois grupos: um grupo controle e um grupo que recebeu quimioterapia (TC). Os animais foram submetidos a eutanasia cinco meses após o fim do tratamento, e foram recolhidos o plasma e os ovários. Foram observadas alterações importantes. O nível de estradiol no plasma foi significativamente reduzido no grupo de TC em comparação com o grupo controle. Além disso, o número de núcleos apoptóticos foi maior no grupo TC. O papel da resposta inflamatória no desenvolvimento da lesão ovariana foi também investigado, e notou-se um aumento do número de mastócitos, e aumento da expressão de Fator de Necrose Tumoral-α (TNF-α) no grupo TC. O envolvimento de fibrose nesse processo, foi também investigado. Os resultados mostraram que níveis de expressão de Fator de Crescimento Tumoral-β1 (TGF-β1), Colágeno Tipo I (Col-I) e Colágeno Tipo III (Col-III) estavam maiores no grupo TC em comparação com o grupo de controle. A análise ultraestrutural revelou a presença de feixes de colágeno no grupo tratado, e mostrou que a arquitetura do tecido do ovário estava mais desorganizada neste grupo comparado ao grupo controle. Os resultados obtidos neste trabalho indicam que a combinação de ciclofosfamida e docetaxel, um recente regime quimioterápico proposto para o tratamento do CM, pode levar a importantes alterações no ovário. O processo inflamatório, desencadeado pela administração dos quimioterápicos, estimula a apoptose e liberação de TGF-β no estroma ovariano, que induz a produção de matriz extracelular e subsequente, substituição do tecido sadio por tecido fibrótico. A principal consequência deste processo é a diminuição, ou perda, da função ovariana, levando à menopausa precoce e possível infertilidade. É importante compreender os mecanismos envolvidos na infertilidade provocada pelo regime TC, a fim de estudar novos métodos que evitem este efeito indesejável em mulheres submetidas a tratamento do CM. / Breast cancer (BC) is the second most common cancer worldwide. It is known that the highest incidence of BC occurs in postmenopausal women, however an increasing number of young women have been affected by this disease. CM treatment may include: chemotherapy, radiotherapy and/or hormonotherapy. Chemotherapy is a systemic treatment that can cause significant side effects, including the ovarian failure induced by chemotherapy (CIOF). The main consequences of CIOF are infertility, and late complications related to the reduction of estrogen, such as osteoporosis and cardiovascular disease. The chemotherapy regimen TC, adopts the combination of docetaxel with cyclophosphamide as an option by drugs that result in rate of survival free cancer, and fewer side effects. This study aimed to determine the late effects in the ovary caused by the treatment with the combination of two chemotherapy agents: docetaxel and cyclophosphamide (TC), using an animal model with Wistar rats. To check the synergism of these chemotherapy agents and thus analyze the effect of co-administration, Wistar female rats were divided into two groups: a control group and a TC group. They were subjected to euthanasia five months after the end of treatment, and their plasma and ovaries were collected. Important alterations were noted. The plasma estradiol level was significantly reduced in the TC group compared with the control group. Additionally, the number of apoptotic nuclei was higher in the TC group. The role of the inflammatory response in the development of ovarian damage was investigated, and we found an increased number of mast cells and increased expression of Tumor necrosis fator-α (TNF-α) in the TC group. The involvement of fibrosis was also investigated. The results showed that the TC group had increased expression levels of Transforming growth factor-β1 (TGF-β1), Collagen Type I (col-I) and Collagen Type III (col-III) compared with the control group. Ultrastructural analysis revealed the presence of collagen bundles in the treated group and showed that the ovarian tissue architecture was more disorganized in this group than in the control group. The results of this study indicate that the combination of cyclophosphamide and docetaxel, a recent proposed chemotherapy regimen for the treatment of CM can lead to significant changes in the ovary. The inflammatory process, triggered by the administration of chemotherapy, stimulates apoptosis and release of TGF- β1 in ovarian stroma, which induces extracellular matrix production, and subsequent, replacement of healthy tissue by fibrous tissue. The main consequence of this process is the reduction or loss of ovarian function, leading to early menopause and possible infertility. It is important to understand the mechanisms involved in the infertility provoked by the TC treatment, in order to study new methods which avoid this undesirable effect on women submitted to BC treatment.

Comissão Nacional de Energia Nuclear / A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima para 2030, 27 milhões de casos incidentes de câncer. No Brasil, segundo o Instituto Nacional do Câncer, foram estimados 518.510 casos novos de câncer para os anos de 2012 e 2013. Dessa estimativa, 52.680 correspondem ao câncer de mama (CM), com um risco estimado de 52 novos casos a cada 100.000 mulheres. O câncer de mama é um dos tipos de câncer mais comuns no mundo todo. Hoje se sabe que o tratamento para o CM pode levar ao surgimento de diferentes efeitos adversos tardios, entre eles a osteoporose. Uma das principais causas de surgimento da osteoporose é a menopausa precoce, que ocorre através da diminuição da concentração de estrogênio sérico. Este trabalho teve como objetivo avaliar os efeitos na matriz óssea induzidos pela quimioterapia, simulando um tratamento para o CM, em ratas Wistar.Ratas Wistar, com aproximadamente 3 meses de idade, foram divididas em: grupo controle e grupo que recebeu quimioterapia com poliquimioterápico docetaxel + ciclofosfamida (TC). A quimioterapia foi administrada em 4 ciclos, com intervalo de 1 semana entre eles. Os ratos foram submetidos à eutanásia 5 meses após o término do tratamento, para que os efeitos tardios pudessem ser avaliados. Vários estudos foram conduzidos: dosagem sorológica de estradiol, ensaios histológicos através de imunohistoquímica, micro-fluorescência de Raios-X, micro-tomografia computadorizada. Além de microscopia eletrônica de transmissão e varredura.Analisando os resultados obtidos em conjunto, sugere-se que a etapa inicial para o desenvolvimento da osteoporose, causada pelo poliquimioterápico TC, seja a diminuição da função ovariana. Este evento leva à diminuição da concentração de estrogênio sérico, o que causa a atrofia uterina. Concomitante a estes fatos, o TC causa redução na concentração de zinco no tecido ósseo. Estes resultados associados causam um desequilíbrio na relação osteoblastos/osteoclastos no osso. A redução do estrogênio leva à diminuição da apoptose de osteoclastos, enquanto que a redução do zinco inibe a função dos osteoblastos. Este desequilíbrio interfere no turnover do osso, de forma a aumentar a reabsorção óssea. Deste modo, o percentual de osso fica reduzido, as trabéculas tornam-se mais finas e espaçadas. O endpoint deste processo é a osteoporose.A administração dos poliquimioterápicos docetaxel e ciclofosfamida em conjunto leva a diminuição da massa óssea, a adelgaçamento das trabéculas e o aumento do espaço entre elas. Estas observações sugerem que realmente as ratas tratadas com TC apresentam osteoporose. Concluímos que tanto o estrogênio quanto o zinco têm papel fundamental no desenvolvimento desta patologia após quimioterapia com TC. / The World Health Organization (WHO) estimates for 2030, 27 million incident cases of cancer. In Brazil, according to the National Cancer Institute, there were estimated 518,510 new cases of cancer for the years 2012 and 2013. From this estimation, 52,680 will correspond to breast cancer (BC), with an estimated risk of 52 new cases per 100,000 women. BC is one of the most common cancers worldwide. Today it is known that the treatment of the BC may lead to the emergence of different late adverse effects, including osteoporosis. One of the main causes of osteoporosis is the early menopause, which occurs with decreasing the serum estrogen concentration. This study aimed to evaluate the effects on bone matrix induced by chemotherapy , simulating a treatment for BC in Wistar rats .Wistar rats, approximately 3 months old, were divided into a control group and the group receiving polichemotherapy with docetaxel + cyclophosphamide (TC). Chemotherapy was administered in 4 cycles, with an interval of 1 week between them. The rats were euthanized 5 months after the end of treatment, so that the late effects could be evaluated. Several studies were performed: dosage of serum estradiol levels, histological tests by immunohistochemistry, micro X-ray fluorescence, micro-computed tomography and also transmission and scanning electron microscopy.Analyzing the results together, it is suggested that the initial step in the development of osteoporosis caused by multidrug TC is the reduction in the ovarian function. This event leads to decreased serum concentration of estrogen, which causes uterine atrophy. Concomitant to these facts, the TC causes a reduction in the concentration of zinc in the bone tissue. These results associated cause an imbalance in the osteoblast/osteoclast ratio in the bone tissue. The reduction in estrogen leads to decreased apoptosis of osteoclasts, while the reduction of zinc inhibits osteoblast function. This imbalance affects the bone turnover in order to increase bone resorption. Thus, the percentage of bone is reduced, and the trabeculae become thinner and spaced. The endpoint of this process is osteoporosis.The administration of docetaxel and cyclophosphamide together leads to decreased bone mass in the trabecular, thinning and increasing the space between them. These observations suggest that the rats treated with TC developed osteoporosis. We conclude that both the estrogen and the zinc play a fundamental role in the development of this disease after chemotherapy with TC.