Le peptide natriurétique de type B (BNP) est une hormone cardiaque fortement impliquée dans l'insuffisance cardiaque (IC). En clinique, le BNP est un bio-marqueur de diagnostic et de pronostic de l'IC; son taux sanguin augmentant avec la progression du remodelage cardiaque, de la dysfonction du ventricule gauche (VG) et des altérations du couplage excitation-contraction (CEC). Administré sous une forme recombinante, le nésiritide, pour ses effets hémodynamiques vasorelaxants, chez des patients en IC aiguë décompensée, il a montré des effets controversés avec un risque d'augmentation de la mortalité. Pour comprendre l'implication du BNP dans le remodelage cardiaque post-ischémique et son efficacité thérapeutique, nous avons étudié les effets cardiaques in vivo et sur le CEC d'un traitement chronique au BNP (0,03 µg/kg/min) sur deux groupes expérimentaux : i) des souris saines, Sham, pendant 14 jours et ii) des souris PMI (Post-Myocardial Infarction) en stade précoce, après ligature de l'artère coronaire gauche (pendant 7 et 14 jours). Chez les Sham, le BNP a engendré une suractivation du système nerveux sympathique, une hypertrophie cardiaque, des altérations électrophysiologiques in vivo et des mouvements calciques dans les cardiomyocytes du VG, à l'origine d'arythmies cellulaires et cardiaques. Les effets délétères du BNP ont été prévenus par une combinaison de ce traitement avec un β-bloqueur : le métoprolol. Chez les PMI, la supplémentation en BNP a réduit l'inotropisme positif précoce acquis par une modification des mouvements calciques, a accéléré l'apparition des altérations des protéines du CEC et la survenue des arythmies. Le BNP accélère la décompensation cardiaque et pourrait être à déconseiller, du moins en monothérapie, en traitement clinique. / BNP is a natriuretic peptide released in excess in the blood during heart failure (HF) to reduce blood volume and pressure. A recombinant form of human BNP, nesiritide, is used for patients with acute decompensated HF but deleterious cardiac effects have been reported. We aimed to investigate the cardiac effects of chronic BNP supplementation (0.03 µg/kg/min) on: i) healthy mice (Sham) for 14 days and ii) mice subjected to myocardial infarction (MI) induced by coronary artery ligation (PMI) for 7 (D7) and (D14) 14 days. Sham treated animals (Sham-BNP) showed an increase in ventricular arrhythmias occurrence in consequence of sympathetic tone increase and Ca2+ handling alterations observed at cellular and protein levels in the left ventricle (LV). Most of these effects were reduced in Sham-BNP by the selective beta1-adrenergic blocker metoprolol. In the PMI group, at early stages after ligation, we showed an increase in cardiomyocytes contraction and Ca2+ handling at D7 and D14. But this response was attenuated in PMI-BNP. In PMI, alterations in Ca2+ handling proteins, particularly SERCA2a and RyR2 appeared at D14 but not D7. But BNP supplementation accelerated these alterations which appeared since D7 in the PMI-BNP group, in parallel with spontaneous arrhythmias occurrence at D7. BNP infusion attenuates compensatory "inotropism" intrinsic to the LV cardiomyocytes and promotes arrhythmias. Our results show that BNP, at least in monotherapy, may be hazardous for the treatment of patients with decompensated HF.

L'objectif de ce travail était de proposer des approches d'études complémentaires permettant d'identifier des rejets industriels pharmaceutiques à risque pour la santé des espèces piscicoles chroniquement exposées. Après avoir décrit ce tissu industriel complexe en France métropolitaine et identifié un ensemble de rejets à ‘haut risque' pour l'environnement, deux d'entre eux furent analysés selon une approche ‘amont/aval'. Les effets écotoxicologiques sublétaux chez les espèces (goujon ou épinoche) ont été étudiés in situ au moyen d'une batterie de biomarqueurs histologiques et biochimiques complémentaires et préalablement développés. Les résultats obtenus furent confrontés aux données contextuelles disponibles ainsi qu'aux résultats théoriques obtenus par une approche d'extrapolation des données pharmacologiques, appliquée à chaque production spécifique, afin d'étayer un éventuel lien de causalité. L'analyse des goujons n'a révélé aucune influence écotoxicologique liée au rejet ligérien, mais nos résultats semblent indiquer des perturbations biologiques complexes chez les épinoches du ruisseau Commerce, correspondant à des modifications générales documentées chez des poissons chroniquement exposés à des micropolluants. Enfin, nous nous sommes intéressés à l'interface de communication entre scientifique et législateur, afin d'améliorer la compréhension mutuelle et l'utilisation des informations scientifiques dans le cadre de la biosurveillance de ces rejets industriels. / The aim of this work was to suggest complementary approaches to identify pharmaceutical factory discharges ‘at risk' for wild fish chronically exposed. First, we described this complex industrial network in France. Next, we identified several industrial outlets with ‘high risk' for aquatic environment, and two of them were analyzed according to an ‘upstream/downstream' approach. Subletal in situ ecotoxicological effects in wild species (gudgeon or stickleback) were studied by means of histological and biochemical biomarkers previously developed. Then, these ecotoxicological results were discussed to contextual data and theoretical conclusions from a pharmacological ‘read-across' approach, applied to each specific drug production, to support a potential causal link. Results from gudgeons living in Loire did not allow us to suspect ecotoxicological disturbances in fishes exposed to this pharmaceutical outlet. On the contrary, our results highlights complex biological disturbances in sticklebacks from Commerce, which seem to be consistent with general disruptions of health status of wild fish exposed to micropollutants. Finally, we were interested of science/policy interface to improve the understanding and the use of scientific data within the framework of the biomonitoring of these industrial discharges.