Reproduction de : Thèse de doctorat : Qualité et sécurité des aliments : Toulouse, INPT : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 503 réf.

La relation entre la mère et l'enfant a un impact sur le développement du système nerveux du nouveau-né. La séparation maternelle néonatale (SMN) est un modèle de stress, chez le rat, perturbant cette relation. Nous nous sommes intéressés aux conséquences à long terme de ce stress néonatal sur les mécanismes contrôlant la ventilation lors d'un excès sanguin de CO2 (hypercapnie). Une altération de ce réflexe ventilatoire est une des causes de plusieurs troubles respiratoires tels que les apnées du sommeil. Il a été observé, dans notre laboratoire, que la SMN altère la réponse ventilatoire à l'hypercapnie (RVHC) de façon différente selon le sexe de l'animal. Cette thèse a pour but de trouver les mécanismes, affectés par la SMN, responsables des altérations de la RVHC. Nous nous sommes premièrement intéressés à la contribution des chémorécepteurs et barorécepteurs carotidiens chez les mâles. Cette étude a révélé une inhibition de la contribution des chémorécepteurs carotidiens à la ventilation et une augmentation du baroréflexe inhibant la ventilation. Par contre, il subsiste toujours une diminution de la sensibilité de la RVHC qui n'est pas attribuable aux corps carotidiens. Nous avons donc évalué la chémodétection centrale, mais elle ne semble pas responsable du phénotype. Par la suite, nous avons testé l'influence des récepteurs bronchopulmonaires d'étirement sur la ventilation. Nous avons observé une inhibition du réflexe d'Hering-Breuer chez les rats SMN qui pourrait expliquer l'altération de la RVHC dans certaines conditions. Finalement, chez les rates adultes, nous avons découvert que la SMN n'affecte pas la production d'hormones sexuelles et que l'augmentation de la RVHC est inhibée par l'anesthésie. Nous concluons que, chez les rats mâles, la SMN affecte la contribution des afférences périphériques probablement par une altération de l'intégration au niveau central et que, chez les femelles, l'augmentation de la RVHC, chez les rats éveillés, est probablement causée par l'effet anxiogène du CO2.

Thèse (M.Sc. )--Université Laval, 2007. / Titre de l'écran-titre (visionné le 5 mai 2008). Bibliogr.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2004. / Bibliogr.: f. 55-68. Publié aussi en version électronique.

Titre de l'écran-titre (visionné le 12 février 2024) / La tomate (*Lycopersicon esculentum*) est l'une des cultures horticoles les plus cultivées et les plus consommées contenant divers composés phytochimiques bénéfiques pour la santé. Cependant, ils sont également périssables, car ils maintiennent un métabolisme actif pendant la phase post-récolte. Parmi les diverses approches visant à prolonger la durée de conservation et à réduire les pertes post-récolte de produits frais, le traitement pré-stockage avec hormétique (l'hormèse est la stimulation de réponses bénéfiques par de faibles niveaux de facteurs de stress qui sont autrement nocifs) des doses de stress abiotiques semble prometteuse non seulement pour prolonger la durée de conservation des produits frais périssables, mais aussi pour améliorer la production de substances qui protègent les plantes et favorisent la santé. L'hormèse avec la radiation UV-C dans diverses cultures, y compris les tomates, est bien établie ; cependant, on sait peu de choses sur l'existence de l'hormèse d'autres stress abiotiques qui peuvent être appliqués les fruits de tomate après la récolte. L'objectif global de cette recherche était de développer une nouvelle stratégie de conservation des fruits de tomates fraîches par l'application de doses hormétiques de stress abiotiques susceptibles d'induire une résistance aux maladies, de retarder la maturation et la sénescence et d'améliorer le contenu phytochimique. Dans ce cadre, ce travail, comme point de départ, a déterminé l'existence de l'hormèse dans le fruit de la tomate avec des stress abiotiques, la radiation UV-B, la lumière blanche, la chaleur, les ultrasons et l'ozone (O₃), en plus du rayonnement UV-C qui est connu présenter ce phénomène. Les doses hormétiques de ces stress ont été déterminées en utilisant le retard de maturation des fruits de tomate comme réponse. Par la suite, les changements dans les propriétés physiologiques, la génération de signaux et les modifications du métabolisme primaire ont été suivis dans des fruits de tomate exposés à des doses hormétiques de ces stress. Les modifications des voies du métabolisme primaire chez les fruits de tomate exposés à des stress hormétiques ont également été examinées. Enfin, les effets des doses hormétiques de stress sur la qualité et la durée de conservation des fruits de tomate ont été évalués. Tous les stress abiotiques sélectionnés ont présenté le phénomène d'hormèse dans le fruit de la tomate, et ont provoqué un retard de maturation à des degrés divers. Les relations dose-réponse entre la dose de stress et le retard de maturation étaient soit biphasiques soit hyperboliques, où la chaleur, les ultrasons et l'O₃ montraient une réponse biphasique; et les UV-B et la lumière blanche ont montré une réponse hyperbolique. Les doses de contraintes hormétiques étaient : 4,5 kJ.m⁻² pour les UV-B; 24 kJ.m⁻² pour la lumière blanche; 9 h pour chauffer à 37 °C; 45 min pour les ultrasons (US) à 135 W; et 5,0 h pour O₃ à 5,0 ppm. Les doses hormétiques d'O₃, de lumière blanche, d'US et de chaleur étaient les stress les plus efficaces pour indice un retard de rougissement à leurs doses hormétiques respectives (6-11 jours de retard). Il est intéressant de noter que les doses hormétiques de rayonnements électromagnétiques (UV-C, UV-B et lumières blanches) pour les tomates semblaient être équivalentes lorsque les densités de dose des rayonnements étaient considérées. Les caractéristiques physiologiques (taux de respiration, production d'éthylène et perte de poids) des fruits de tomate ont été suivies, suite à une exposition aux stress mentionnés ci-dessus pendant 5 semaines de stockage. D'après les courbes dose-réponse sigmoïdales entre les doses de stress abiotique et l'évolution des propriétés physiologiques initiales ou précoces, la D₅₀ (dose efficace à 50 %) semble représenter la dose hormétique. La dose hormétique des réponses initiales des tissus du fruit était de l'ordre de : 4,3-5,1 kJ·m⁻² (UV-B) ; 21,7-26,3 kJ·m⁻² (lumière blanche) ; 8,4-9,5 h (chauffage à 37 °C) ; 40,8-49,1 min (ultrasons à 42 kHz et 135 W) ; et 4,7 à 5,9 h (O₃ à 5 ppm); ces doses étaient comparables à celles obtenues à partir de la réponse de maturation. Cependant, les doses hormétiques déterminées à partir de la réponse initiale d'évolution de l'éthylène étaient presque identiques à celles de la réponse de maturation. Les signaux corrélatifs, y compris ROS (H₂O₂); l'éthylène, l'acide abscissique et l'acide salicylique et des marqueurs de stress métaboliques potentiels (proline, GABA, acide glutamique-glutamine, acide pyruvique, acide malique et inositol) ont été modifiés dans les fruits de tomate exposés à des stress. L'H₂O₂, l'éthylène et l'ABA sont apparus presque simultanément pour la plupart des contraintes. Les augmentations d'abondance des signaux de stress et des marqueurs de métabolites n'étaient pas spécifiques, indiquant que tous les stress hormétiques présentaient une amélioration allant d'un degré modeste à extrême. Parmi eux, les UV-C et l'O₃ se sont révélés les plus efficaces, tandis que la lumière blanche a montré la moins grande efficacité. Les métabolites du métabolisme central, tels que les acides aminés, les acides organiques, les sucres, les alcools de sucre et dérivés, les acides gras, les précurseurs du métabolisme secondaire et autres, ont été identifiés et analyses pendant le stockage. Ces paramètres ont été soit améliorés soit appauvris à des degrés divers par différents stress hormétiques au cours des phases pré-climatériques, climatériques et post-climatériques de la maturation. L'augmentation ou l'épuisement des métabolites primaires était également principalement non spécifique. Tous les stress hormétiques ont généralement augmenté les acides aminés (proline, GABA et sérine) ou les ont épuisés (acide glutamique, acide aspartique et BCAA) d'un degré modéré à extrême, où les UV-C et l'ozone étaient les plus efficaces, et la lumière blanche était le moins. Dans l'ensemble, les contraintes efficaces pour augmenter ou épuiser les diverses classes de métabolites primaires étaient l'ozone, les UV-C et les ultrasons, suivis de la chaleur et des UV-B et, dans une moindre mesure, de la lumière blanche. Ce travail a également examiné l'impact des altérations spécifiques au stress sur le statut redox, les voies métaboliques et leur relation avec la pression oxydative imposée par le stress dans les fruits de tomate. Ces principales voies comprenaient: le métabolisme des acides gras; le shunt aspartate-glutamate; le métabolisme des acides aminés; la glycolyse; la voie du pentose phosphate; le cycle TCA; la signalisation de l'inositol; le métabolisme de l'ascorbate-glutathion; le métabolisme de la paroi cellulaire; le métabolisme du sucre; le métabolisme du pyruvate; et les métabolismes secondaires, tels que la biosynthèse des phénylpropanoïdes, des alcaloïdes et des terpénoïdes. Généralement, toutes les voies métaboliques étaient altérées par la plupart des stress hormétiques; cependant, l'intensité de l'altération ou de l'induction de la voie variait selon les stress. Dans l'ensemble, le stress hormétique a induit des altérations efficaces des voies métaboliques centrales, entraînant une durée de conservation prolongée. L'hormétique O₃ et les UV-C ont été les plus efficaces pour activer les voies du métabolisme primaire, suivis par les ultrasons et les UV-B, dans une moindre mesure, la lumière blanche et la chaleur. L'exposition au stress hormétique a occasionné des altérations biochimiques et métaboliques entraînant une amélioration de la qualité et une durée de conservation prolongée. Tous les stress hormétiques ont causé un retard significatif dans le rougissement par rapport au fruit témoin, et les UV-C et O₃ hormétiques ont été les plus efficaces pour retarder la maturation, bien que la plupart des stress hormétiques aient exercé une respiration totale, une production totale d'éthylène et un poids significativement plus élevé. Mais celle-ci n'était pas assez grave pour affecter la qualité des fruits ou le stress hydrique. La plupart des stress hormétiques ont considérablement modifié le pool de métabolites, et leur abondance était à nouveau non spécifique, où les UV-C et l'O₃ étaient les plus efficaces et la chaleur était la moindre. Du point de vue de la qualité et de la capacité de conservation des fruits de tomates; le retard de maturation induit par le stress, l'abondance altérée des métabolites, les voies métaboliques modifiées et la biochimie altérée des fruits exposés au stress hormétique semblent avoir conduit à la maturation retardée. L'application de stress hormétiques, UV-C et O₃ semble être souhaitable dans la pratique, non seulement pour prolonger la durée de conservation des fruits de tomate, mais aussi pour améliorer leur pool de métabolites, bien que la maturation incomplète des fruits de tomate exposés aux UV-C soit de préoccupation. / Tomato (*Lycopersicon esculentum*) is one of the most widely cultivated and extensively consumed horticultural crops containing various health-promoting phytochemicals. However, they are also perishable, as they maintain an active metabolism during the postharvest phase. Among various approaches to extend the shelf-life and reduce the postharvest losses of fresh produce, pre-storage treatment with hormetic (i.e., hormesis is the stimulation of beneficial responses by low levels of stressors which are otherwise harmful) doses of abiotic stresses hold promise, not only to extend shelf-life of perishable fresh produce, but also to enhance plant protecting and health-promoting substances. UV-C hormesis in various crops, including tomato fruit, has been well established; however, little is known regarding the existence of hormesis of other abiotic stresses that can be applied in postharvest tomato fruit. The overall objective of this research was to develop a new strategy for the preservation of fresh tomato fruit by the application of hormetic doses of abiotic stresses that have the potential to induce disease resistance, delay ripening and senescence, and enhance phytochemical contents. Within this framework, as a starting point, this work determined the existence of hormesis in tomato fruit with abiotic stresses, UV-B, white light, heat, ultrasound, and ozone, besides UV-C radiation, which is known to exhibit this phenomenon. Hormetic doses of these stresses were determined using the delay in ripening of tomato fruit as a response. Subsequently, the changes in the physiological properties, signal generation, and modifications in the primary metabolism were monitored in tomato fruit exposed to hormetic doses of stresses. The alterations in the pathways of the primary metabolism in tomato fruit exposed to hormetic stresses were also examined. Finally, the effect of hormetic doses of stresses on the quality and shelf-life of tomato fruit was evaluated. All the selected abiotic stresses exhibited the phenomenon of hormesis in tomato fruit and caused a delay in ripening to varying degrees. The dose-response relationships between the dose of stresses and delay in ripening was either biphasic or hyperbolic, where heat, US, and O₃ showed a biphasic response, and UV-B and white light exhibited a hyperbolic response. The hormetic doses of stresses were: 4.5 kJ.m⁻² for UV-B; 24 kJ.m⁻² for white light; 9 h for heat at 37 °C; 45 min for US at 135 W; and 5.0 h for O₃ at 5.0 ppm. Hormetic doses of O₃, white light, US, and heat were the most effective stresses that induced delayed redness development at their respective hormetic doses (6-11 d of delay). Interestingly, the hormetic doses of electromagnetic radiations (UV-C, UV-B, and white lights) for tomato fruit appeared to be equivalent when the dose densities of the radiations are considered. The physiological (respiration rate, ethylene production, and weight loss) characteristics of the tomato fruits were monitored following exposure to the aforementioned stresses during 5 weeks of storage. From the sigmoidal dose-response curves between abiotic stress doses and the change in the initial or early physiological properties, the D₅₀ (effective dose at 50%) appeared to represent the hormetic dose. The hormetic dose from the initial fruit tissue responses was in the range of: 4.3-5.1 kJ·m⁻² (UV-B); 21.7-26.3 kJ·m⁻² (white light); 8.4-9.5 h (heat at 37 °C); 40.8-49.1 min (US at 42 kHz and 135 W); and 4.7-5.9 h (O₃ at 5 ppm), which were comparable to those obtained from ripening response. However, hormetic doses determined from the initial ethylene evolution response were nearly identical to that of the ripening response. The signals, including ROS (H₂O₂); ethylene, abscisic acid, and salicylic acid; and potential metabolic stress markers (proline, GABA, glutamic acid-glutamine, pyruvic acid, malic acid, and inositol) were modified in tomato fruits exposed to stresses. H₂O₂, ethylene, and ABA appeared nearly simultaneously for most stresses. The surges in the abundance of stress signals as well as metabolite markers were nonspecific, and all hormetic stresses exhibited enhancement from modest to extreme degree, where UV-C and O₃ were the most effective and white light least. The metabolites of central metabolism, such as amino acids, organic acids, sugars, sugar alcohols and derivatives, fatty acids, precursors of secondary metabolism, and others, were identified and monitored during storage. They were shown to be either enhanced or depleted to varying degrees by different hormetic stresses during the pre-climacteric, climacteric, and post-climacteric phases of ripening. The enhancement or depletion of primary metabolites was also mostly non-specific. All the hormetic stresses generally enhanced amino acids (proline, GABA, and serine) or depleted them (glutamic acid, aspartic acid, and BCAAs) from a moderate to extreme degrees, where UV-C and O₃ were the most effective, and white light was the least. Overall, the effective stresses for enhancing or depleting the diverse classes of primary metabolites were ozone, UV-C, and US, followed by heat and UV-B and, to a lesser extent, white light. This work also examined the impact of stress-specific alterations on redox status, metabolic pathways, and their relation to the stress-imposed oxidative pressure in tomato fruits. These major pathways included: fatty acid metabolism; aspartate-glutamate shuttle; amino acid metabolism; glycolysis; pentose phosphate pathway; TCA cycle; inositol signaling; ascorbate-glutathione metabolism; cell wall metabolism; sugar metabolism; pyruvate metabolism; and secondary metabolisms, such as phenylpropanoid, alkaloid, and terpenoid biosynthesis. Generally, all the metabolic pathways were altered by most hormetic stresses; however, the intensity of pathway alteration or induction varied among stresses. Overall, hormetic stress induced the effective alterations of the central metabolic pathways, resulting in prolonged shelf-life. Hormetic O₃ and UV-C were most effective in activating almost pathways of primary metabolism, followed by US and UV-B, to a lesser extent, white light and heat. Exposure to hormetic stress imposed biochemical and metabolic alterations, resulting in improved quality and prolonged shelf-life. All the hormetic stresses caused a significant delay in redness development compared to the control fruit, and hormetic UV-C and O₃ were most effective in delaying ripening, although most hormetic stresses exerted a significantly elevated higher total respiration, total ethylene production as well as weight loss, but the latter was not severe enough to affect the fruit quality or water stress. Most of the hormetic stresses significantly altered the metabolite pool, and their abundance was again non-specific, where UV-C and O₃ were the most effective and the heat was the least. From the standpoint of quality and storability of tomato fruit; stress-induced delay in ripening, altered metabolite abundance, modified metabolic pathways, and the altered biochemistry of the hormetic stress exposed fruit appear to have led to the delayed ripening. The application of hormetic stresses, UV-C, and O₃ seems to be desirable in practice, for not only prolonging the shelf-life of tomato fruit, but also improving their metabolite pool, although the incomplete ripening of UV-C exposed tomato fruit is of concern.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2007. / Bibliogr.: f. 66-72. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2008. / Bibliogr.: f. 131-154. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

Chez les végétaux, la défense innée est un mécanisme de protection sophistiqué qui assure la survie de l'organisme face aux stress biotiques. Ce processus comprend la perception de l'agent pathogène, sa reconnaissance, la transmission du signal, l'intégration de celui-ci et finalement la production d'une réponse adéquate. Il existe plusieurs voies de signalisation permettant la transduction du signal vers les cibles intracellulaires. Au cours de mes travaux de doctorat, j'ai étudié les cascades de MAPKs (Mitogen Activated Protein Kinases), qui sont des voies de signalisation assurant le relais vers la génération de processus physiologiques appropriés. Les cascades des MAPKs sont généralement composées de trois MAPKs (MAPKKK, MAPKK et MAPK). Ces trois kinases s'activent de façon séquentielle après la perception d'un changement environnemental intrinsèque ou extrinsèque à la cellule végétale. La cascade des MAPKs est hautement conservée chez tous les eucaryotes où elle régule divers processus, dont la réponse aux différents stress biotiques. Grâce à la disponibilité de la séquence assemblée et annotée du génome de Populus trichocarpa, 11 PtiMKKs et 21 PtiMPKs ont été répertoriées. Une analyse comparée (avec Oryzae sativa et Arabidopsis thaliana) de l'organisation génomique et de la structure de ces gènes a été faite et une nouvelle nomenclature a été proposée. Par la suite, la quantification des transcrits de toutes les PtiMKKs et PtiMPKs a été réalisée dans 17 tissus et organes de peuplier et lors de l'interaction peuplier-rouille. Des feuilles de Populus nigra x P. maximowiczii (NM6) ont été inoculées avec deux espèces de rouille, soit Melampsora medusae f. sp. deltoidae (Mmd) et Melampsora larici-populina (Mlp). Chez le peuplier, Mmd engendre une réponse intermédiaire caractérisée par une faible croissance de cet agent pathogène. Mlp provoque pour sa part une réponse de susceptibilité complète permettant sa croissance sur les feuilles de peuplier. Le patron de variation transcriptomique de certaines PtiMKKs et PtiMPKs est en général comparable à ce qui est observé chez d'autres espèces végétales. Nos résultats mettent en évidence le rôle potentiel d'un groupe de MAPKs dans l'interaction rouille-peuplier. De plus, certains paralogues dupliqués chez ces deux familles de gènes montrent des profils d'expression différents. Finalement, nous avons identifié, par double-hybride, l'aliène oxyde synthase comme cible potentielle de la PriMPK3-l. L'allène oxyde synthase est une enzyme clé de la voie de biosynthèse de l'acide jasmonique. Ces travaux suggèrent une implication possible de cette phytohormone dans l'interaction rouille-peuplier étudiée.

Le but du premier article de cette étude était d'évaluer les effets de la manipulation à la ferme sur le bien-être animal et la qualité de la viande de porc. Trois méthodes de manutention sont utilisées pour manipuler les porcs :1) l'utilisation d'un bâton électrique et un panneau pour déplacer les porcs de l'enclos d'engraissement au camion; 2) utilisation d'une rame et un panneau pour déplacer les porcs de l'enclos d'engraissement au camion; 3) utilisation d'une rame et un panneau pour déplacer les porcs de l'enclos d'engraissement et un bâton à air comprimé dans la rampe avant d'aller dans le camion. L'utilisation des bâtons électriques comparée à l'utilisation des rames ou des bâtons à air comprimé durant le chargement augmente le risque de blesser les animaux, les battements cardiaques des porcs, les concentrations de lactate du plasma sanguin et les porcs présentant des viandes à pH plus élevé. Le but du deuxième article était d'évaluer les effets de deux véhicules de transport sur le bien-être animal et la qualité de la viande de porc sous les conditions climatiques du Québec. Les porcs sont transportés pendant 2 heures en été et en hiver dans une remorque à trois étages munie de rampes nommée « van bedaine » et dans un camion à deux étages muni d'un étage amovible hydraulique. La fréquence cardiaque, la concentration de lactate et de creatine phospho-kinase dans le sang, la qualité de la carcasse et de la viande sont évaluées. Le transport de porcs dans la « van bedaine » est-une source de stress pour les porcs, car la présence de plusieurs rampes internes provoque une incidence plus élevée de porcs non ambulatoires ou morts, un changement de l'état physiologique de l'animal et en conséquence une variation de la qualité de la viande de porc.

Lors d'un stress, les cellules eucaryotes activent des mécanismes de défense afin de s'adapter aux conditions extrêmes et de survivre. Ces mêmes mécanismes peuvent être exploités par les cellules cancéreuses pour survivre au stress thérapeutique. La réponse intégrée au stress (ISR) est une réaction cellulaire qui joue un rôle crucial dans l'adaptation des cellules face à différents stress notamment en régulant la transcription et la traduction de nombreux gènes cibles spécifiques. Durant cette réponse, les cellules stressées réduisent aussi leur métabolisme général, entre autres en inhibant la traduction des ARNm, et économisent ainsi l'énergie nécessaire pour réparer les dommages causés par le stress. En conditions de stress, la traduction générale des ARNm est inhibée principalement au niveau de son étape d'initiation. Un des mécanismes clés induisant l'inhibition de l'initiation de la traduction est la phosphorylation du facteur d'initiation de la traduction eIF2a (eukaryotic translation initiation factor 2a). Bien que cette phosphorylation d'eIF2a, induite par le stress, entraine une inhibition globale de la synthèse protéique, elle induit d'une part la formation d'entités cytoplasmiques à ARN appelées granules de stress mais elle favorise également la traduction spécifique des ARNm spécifiques codant pour des facteurs de réponse au stress, dont le facteur de transcription ATF4. Ce facteurjoue un rôle clé lors de la réponse au stress soit en activant les voies de survie ou au contraire en favorisant celles de mort cellulaire. Ces fonctions opposées d'ATF4 dans la réponse cellulaire au stress dépendent largement de son niveau d'expression. Ainsi, nous avons cherché à caractériser le(s) mécanismes(s) de régulation de l'expression d'ATF4 lors de stress thérapeutiques au sein de cellules cancéreuses. Nous avons montré l'implication des granules de stress (GS) dans la régulation de l'expression de l'ARNm d'ATF4 lors d'un stress thérapeutique engendré par le traitement avec l'agent chimiothérapeutique sorafenib au sein de cellules d'hépatocarcinomes. Cette régulation implique la séquestration d'une fraction de l'ARNm d'ATF4 dans les GS induites par le traitement avec la sorafenib, prévenant sa surexpression létale ; ceci permet de maintenir un niveau d'expression d'ATF4 basal mais nécessaire à la survie des cellules cancéreuses. Afin de caractériser le(s) mécanisme(s) responsable(s) de l'expression basale d'ATF4, permettant la résistance des cellules cancéreuses aux traitements thérapeutiques, un RNA pull-down utilisant des fragments d'ARN biotinylés d'ATF4 a l'aide d'extraits de cellules cancéreuses soumises à un stress thérapeutique a été réalisé. L'analyse par ii spectrométrie de masse des complexes protéiques associés aux fragments d'ARN d'ATF4 biotinylés a permis l'identification d'une dizaine de protéines qui pourraient interagir avec l'ARNm d'ATF4, dont l'ARN hélicase DDX3. Nous avons observé que DDX3 promeut au niveau traductionnel l'expression d'AFT4. Des tests d'interaction protéine-protéine montrent que DDX3 est un composant du complexe d'initiation de la traduction eIF4F. L'interaction entre DDX3 et le complexe eIF4F est potentiellement médiée par le facteur eIF4G, qui est également nécessaire à la traduction d'ATF4 induite en condition de stress. Enfin, la diminution de l'expression d'ATF4 au sein de cellules issues d'hépatocarcinomes résistants via la déplétion de DDX3 sensibilise les cellules cancéreuses à la mort induite par le traitement avec la sorafenib. Cette étude caractérise de nouveaux mécanismes de régulation de l'expression du facteur ATF4 qui se produit lors de stress et qui pourraient être ciblés afin de prévenir la chimiorésistance. / During physiological or environmental stress, cells activate defense mechanisms to survive. These same mechanisms may be exploited by cancer cells to survive therapeutic stresses. The integrated stressresponse (ISR) is one of the cell responses that play a crucial role in the adaptation of cells to various stresses such as the transcriptional and translational régulation of many specific target genes. During this cell response, stressed cells reduce their general metabolism in part by inhibiting mRNA translation, thereby saving energy needed to repair stress-induced damages. Under stress conditions, the regulation oftranslation occurs mainly at its initiation step through the phosphorylation of the translation initiation factor eIF2a. While this phosphorylation, induced by stress, causes a global inhibition ofprotein synthesis, it induces on the one hand the formation of cytoplasmic RNA entities called stress granules (GS) but it also promotes the preferential translation of specific mRNAs coding for stress response factors. Among those, ATF4 is a master transcription factor that orchestrates gene expression during various stresses including those involved in cancer, by either activating survival pathways or on the contrary promoting those of cell death. These opposite ATF4 functions in the cellular stress response depend largely on its expression level linked to its translational regulation by the phosphorylation of eIF2a. Thereby, we sought to characterize the mechanisms(s) that regulate the expression ofATF4 during therapeutic stresses in cancer cells. We described the implication of stress granules in the regulation of ATF4 expression during stress induced by the treatment with sorafenib, a chemotherapeutic agent used to treat hepatocellular carcinoma (HCC). This novel mechanism involves the formation of stress granules that sequester a fraction of ATF4 mRNA in its repressed form, thus preventing its lethal overexpression. This resulted in a basal level of ATF4 expression which is necessary for the survival of cancer cells. Then, in order to characterize the mechanism(s) (e.g. RNAbinding proteins and translation initiation factors such as eIF4G) responsible for the basal translation of ATF4 mRNA allowing the resistance of cancer cells to therapeutic treatments, we performed a biotinylated RNA-pulldown assay with cancer cells extracts subjected to sorafenib. Mass spectrometry analyses of the protein complexes associated with ATF4 biotinylated-RNA fragments led to the identification ofthe DEAD-boxRNA helicase DDX3, as potential interactor with ATF4 mRNA. By combining depletion experiments with various biochemical assays (e.g. luciferase assays), we showed that DDX3 drives sorafenib-induced iv ATF4 mRNA expression at the translational level. Protein-interaction assays identified DDX3 as a component of the translation initiation complex eIF4F. The interaction between DDX3 and the eIF4F complex is potentially mediated by eIF4GI, which we found to be required forsorafenib-induced ATF4 expression. Furthermore, reducing ATF4 expression in resistant HCC cellsthrough DDX3 depletion sensitizes cancer cellsto Sorafenib-induced cell death. Thus, this study identified new regulatory pathways of ATF4 factor that could be targeted to prevent drug resistance in cancer cells and improve the conventional therapies.