Lungenkrebs ist die führende Todesursache unter den Krebstodesfällen. Vor allem in späten Stadien diagnostizierter Lungenkrebs ist schwer zu behandeln und mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet. Daher ist es wünschenswert, die Tumorerkrankung möglichst früh zu diagnostizieren und idealerweise in einem Screening-Test finden zu können. In der hier vorliegenden Studie wollten wir die Frage klären, ob ein von der Firma Sony neu entwickeltes Messverfahren SonyNose-G2_SN8 für die Untersuchung von Atemluft und für die Diagnose von Lungentumoren geeignet ist. Für die Studie wurden Atemproben von insgesamt 124 Probanden gesammelt, davon 65 gesunde Studienteilnehmer, 43 Patienten mit histologisch gesichertem Lungenkrebs, 10 Patienten mit COPD und 6 Studienteilnehmern mit nicht lungenkrebsspezifischen Raumforderungen. Die Atemproben wurden innerhalb von 20 Minuten nach Probennahme analysiert. Als Referenz zur getesteten Atemprobe wurde ein Luftgemisch aus gereinigter Luft mit 50%-iger Luftfeuchtigkeit verwendet. Technisch handelt es sich bei der Auswertung um eine gaschromathographische Prüfmethode. Außerdem wurden zusätzliche Atemproben von den Patienten bzw. Probanden gesammelt, um diese mittels GC-MS-Messungen auf ihre volatilen organischen Bestandteile hin zu überprüfen. In den GC-MS-Untersuchungen der Atemproben konnten 263 verschiedene chemische Verbindungen identifiziert werden. Davon konnten 20 Substanzen ermittelt werden, die sich signifikant zwischen der Gruppe „Gesund“ und der Gruppe „Lungenkrebs“ unterschieden. Diese Substanzen könnten sich folglich als Marker für den Lungenkrebs eignen. Weitere Untersuchungen sind zur Überprüfung dieser Hypothese jedoch erforderlich. Nicht zuletzt aufgrund von Problemen mit der Stabilität einzelner Sensoren, war es mit der SonyNose-G2_SN8 nicht möglich, zwischen Lungenkrebs-Patienten, Patienten mit COPD und gesunden Probanden zu unterscheiden. Das getestete Gerät eignet sich also nicht für das Lungenkrebs-Screening im klinischen Einsatz. Auch nach der hier vorliegenden Untersuchung bleibt offen, ob Analyseverfahren zur Atemluftdiagnostik als Screening-Methode zur Früherkennung von Lungenkrebs grundsätzlich geeignet sind. Der Einsatz der gaschromatographischen-massenspektrometrischen Untersuchungsmethode ist für die Routinediagnostik derzeit noch zu zeitaufwendig und zu teuer. Die Identifikation möglicher krebsspezifischer volatiler organischer Verbindungen in der Atemluft von Patienten bleibt für die Forschung weiterhin eine offene und vielversprechende Thematik. / Lung cancer (LC) is the leading cause of cancer death worldwide. Results of therapeutic interventions are not satisfying because the disease is diagnosed in an advanced stage in more than 50% of the patients. Early diagnosis is limited by the fact that the disease usually develops asymptomatically and no screening methods are available. Previous studies have shown correlations between the chemical composition of the exhaled breath of an individual and the presence of LC. The Sony Materials Science Laboratory developed the "electronic nose" SonyNose-G2_SN8 for breath analysis that was tested in a clinical study to evaluate its suitability for LC diagnosis. The SonyNose was tested in a prospective clinical study (proof of concept study). The study was approved by the Etics committee of the University of Tuebingen [project 010/2012BO1). Breath samples from patients with COPD or suspected LC and from healthy individuals were collected. Inclusion criteria were males and females, aged 18-80 yrs, and signed informed consent. Exclusion criteria were suspected or confirmed malignant disease other than lung cancer, previous thoracic surgery and any medical interventions at the chest or the airways within the preceding 14 days. The study participants were classified into four groups: Group A- healthy; Group B-lung cancer; Group C-COPD; Group D-non malignant pulmonary nodule. The decision whether a patient was assigned to the cancer group B was made on the basis of histology of a tumour biopsy or the resected tumour after breath sample analysis. Breath samples were collected in gas sampling bulbs ("gas mouse") provided by Sony. Two gas mice were obtained per person. Reference bulbs were filled with a standardized gas. Additionally, cylindrical glass tubes that have been applied in a successful previous study of Prof. Walles were used for breath sampling. The gas mice were analyzed within 20 min at the Schillerhoehe Hospital using the SonyNose. The glass tubes were stored up and analyzed by gas-chromatography and mass spectrometry (GC-MS) at the Sony Materials Science Laboratory. Altogether, 124 participants were enrolled: 65 healthy individuals (group A), 43 patients with histologically confirmed LC (group B), 10 patients with COPD (group C) and 6 patients with non malignant pulmonary nodules. Breath sample analysis using the SonyNose revealed an instability of the sensor array. Some sensors had to be replaced in the course of the experiments. Intra-individual controls that were performed by testing the same patient repeatedly showed a very high intra-individual variation of the sensor signal and a very low reproducibility. GC-MS analysis were performed in only 27 individuals, because the R&D agreement was cancelled in the course of the study (Group A:9; Group B:11; Group C:1; Group D:6). In the analyzed breath samples, 263 different compounds were identified. In Group B 20 compounds showed a different distribution pattern than in other groups. Of these, 6 have been described as LC associated in previous studies. The small number of tested individuals restricts a conclusive assessment of the generated data. The SonyNose-G2_SN8 is not suitable for a clinical breath sample analysis in the technical configuration tested in our study. GC-MS measurements revealed 20 potential candidates for LC specific markers in the breath of patients. However, the small number of tested individuals limits the validity of our analysis.

Kaum eine Diagnose geht mit einer vergleichbar schlechten Prognose einher wie die des Lungenkrebses. Ursächlich sind zum einen die unspezifischen Symptome wie Husten, Abgeschlagenheit und Dyspnoe, die eine rechtzeitige Diagnosestellung erschweren. Zum anderen fehlen geeignete Methoden zum frühzeitigen Screening von Risikopatienten. In verschiedenen Studien wurde bereits gezeigt, dass elektronische Nasen eine nicht invasive, zuverlässige und kostengünstige Methode darstellen könnten um diese diagnostische Lücke in Zukunft zu füllen [34, 74, 78]. In dieser Doktorarbeit sollten einerseits die mit der Cyranose320® beschriebenen Ergebnisse mit unseren Mess- und Samplingmethoden reproduziert werden. Weiterhin sollte zur Validierung der elektronischen Nase „ Sonynose®“, eines Prototypen der der Firma Sony®, ein direkter Vergleich mit der Cyranose320® in der Fähigkeit anhand von Atemproben zwischen Lungenkrebs- und COPD- Patienten zu unterscheiden, durchgeführt werden. Zu diesem Zweick wurden im Rahmen dieser Doktorarbeit Atemproben von n=25 COPD- und Lungenkrebspatienten mit beiden elektronischen Nasen vermessen. Im späteren Verlauf wurden außerdem n=22 gesunde Probanden als zusätzliche Vergleichsgruppe rekrutiert. Sämtliche erhobenen Datensätze wurden anschließend zum Trainieren eines künstlichen neuronalen Netzwerks genutzt und ausgewertet. Mit beiden elektronischen Nasen und unseren Mess- und Samplingmethoden konnte keine ausreichende Trennung von COPD- und Lungenkrebspatienten erzielt werden. Mit Hilfe der Sonynose® bzw. des Sensormoduls SM 47 wurden lediglich eine Spezifität und Sensitivität von 47,8% bzw. 68,2% bei der Klassifikation von COPD- und Lungenkrebspatienten erreicht. Im Vergleich erreichte die Cyranose320® einer Spezifität und Sensitivität von 44,0% und 64%. Die in der Literatur beschriebenen Ergebnisse konnten mit beiden elektronischen Nasen somit nicht reproduziert werden. Gesunde Probanden und Lungenkrebspatienten hingegen konnten mit beiden elektronischen Nasen vergleichsweise erfolgreich voneinander getrennt werden. Hier wurden eine Spezifität von 86,7% und Sensitivität von 76,0% mit Hilfe des Sensormoduls SM 47 der Sonynose® und eine Spezifität und Sensitivität von 77,8% bzw. 95,5% bei der Cyranose320® bei der Klassifikation von Lungenkrebspatienten und gesunden Probanden erreicht. Im Verlauf unserer Messungen stellten wir fest, dass die Sensormodule der Sonynose® zunehmend von Sensorausfällen betroffen waren. Derartige Ausfälle von Sensoren wurden bei der Cyranose320® hingegen nicht festgestellt. Dennoch können auch bei den Sensoren der Cyranose320® gebrauchsbedingter Verschleiß bzw. Sensorveränderungen nicht sicher ausgeschlossen werden. Da die Atemproben der gesunden Probanden und Lungenkrebspatienten in aufeinander folgenden Zeiträumen vermessen wurden, ist die hier gute Trennung der beiden Gruppen im Zusammenhang mit den im Verlauf festgestellten Sensorausfällen kritisch zu beurteilen und in Frage zu stellen. Insbesondere gilt dies, da mit beiden elektronischen Nasen eine sehr gute Trennung der erhobenen Messdaten alleine anhand des Messzeitpunktes möglich war. Letztlich konnte mit beiden elektronischen Nasen das anspruchsvolle Ziel, COPD- und Lungenkrebspatienten anhand von Atemproben zu unterscheiden, nicht erreicht werden.

The present thesis work represents a novel and reliable strategy to develop highly sensitive, highly selective, and low-cost graphene-based gas sensors towards inorganic gases detection (NH3, PH3) and volatile organic compounds (VOCs) sensing at room temperature. The developed strategy may allow for gas detection, odor recognition of a wide spectrum of odor molecules, as well as detection of volatile organic compounds (VOC) in an extensive variety of domains, e.g., environmental monitoring, public security, smart farming, or disease diagnosis (e.g., lung cancer, COVID-19).