Lorsque la protéine GILZ (glucocorticoid-induced leucine zipper) est surexprimée dans les cellules dendritiques (DC), elles acquièrent un phénotype tolérogène vecteur d’une fonction immunorégulatrice, notamment par l’induction de lymphocytes T CD4+ régulateurs de type Tr1. Au niveau moléculaire, GILZ peut être induite dans les DC par des signaux extracellulaires anti-inflammatoires comme l’IL-10 et le TGF-b, mais aussi par un cocktail de cytokines pro-inflammatoires (PGE2, IL-6, IL-1b, TNF).L’expression de GILZ dans les DC peut être dérégulée dans des immunopathologies qui reposent sur un déséquilibre du ratio T CD4+ effecteurs / T CD4+ régulateurs comme dans les allergies médiées par les IgE, les cancers.Compte tenu du rôle central joué par les DC dans la mise en œuvre des réponses immunitaires et leur dérégulation dans les infections virales chroniques, nous avons exploré l’expression et la fonction de la protéine GILZ dans les DC dans le cas de l’infection par le VIH-1, chez des patients en phase chronique et sous trithérapies efficaces mais aussi chez des patients elite controllers qui contrôlent naturellement l’infection et préservent des DC immunogènes tout en contrôlant le niveau d’inflammation. Nos données apportent des connaissances nouvelles sur les mécanismes de modulation des DC dans l’infection chronique par le VIH-1, entre l’immunogénicité bénéfique des DC d’elite controllers qui expriment faiblement GILZ et la tolérance délétère des DC de patients sous trithérapies efficaces qui expriment fortement GILZ. Ces découvertes peuvent potentiellement trouver des applications en vaccination, les DC jouant également un rôle crucial dans des stratégies vaccinales. / When the GILZ (glucocorticoid-induced leucine zipper) protein is overexpressed in dendritic cells (DC), they acquire a tolerogenic phenotype that support an immunoregulatory function, notably inducing regulatory CD4+ T cells of a Tr1 type. At the molecular level, GILZ can be induced by anti-inflammatory extracellular signals like IL-10 and TGF-b, as well as by some pro-inflammatory signals (PGE2, IL-6, IL-1b, TNF).A deregulation of GILZ expression in DC has been reported in immune pathologies relying on a disequilibrium between effectors and regulatory CD4+ T cells like allergic diseases and cancers.Considering the central role played by DC in the implementation of immune responses and their deregulation in chronic viral infections, we explored GILZ expression and function in DC in the context of HIV-1 infection, in chronically HIV-1-infected patients under efficacious antiretroviral therapies and in elite controllers that naturally control the infection and preserve immunogenic DC while controlling the level of inflammation. Our data bring new knowledge on the mechanisms of modulation of DC in the chronic infection by HIV-1, between beneficial immunogenicity of DC from elite controllers that barely express GILZ and deleterious tolerance of DC from patients under efficacious antiretroviral therapies that strongly express GILZ. These discoveries may potentially found applications in vaccination, DC also playing a crucial role in vaccine strategies.

Malgré les améliorations significatives apportées par la thérapie antirétrovirale à la durée et à la qualité de vie des personnes vivant avec le VIH, elle ne permet pas de complètement éliminer le virus de l’organisme. La persistance du virus est due à l’existence de réservoirs viraux, des cellules infectées de manière latente par le VIH. Ces réservoirs nécessitent un traitement antirétroviral à vie, car le virus réapparait en cas d’interruption du traitement, signifiant que l’immunité des cellules T spécifiques du VIH n’est pas restaurée. Bien que cela soit théoriquement possible, seule une fraction de personne vivant avec le VIH, appelée Contrôleurs Élites, parvient à contrôler le virus en absence de traitement. Pour la majorité des individus, l’infection par le VIH entraîne une évasion virologique ainsi qu’un épuisement et une altération des réponses cellulaires spécifiques au VIH. À ce jour, les stratégies thérapeutiques visant à éliminer les réservoirs viraux ont échoué, en partie en raison de la présence de provirus principalement défectifs dans ces réservoirs. Dans cette thèse, nous avons identifié et caractérisé les provirus défectifs latents du VIH pouvant être transcrits et/ou traduits, ainsi que la relation entre ces réservoirs et les réponses immunitaires spécifique du virus. Dans un premier temps, nous avons montré que bien que défectifs et potentiellement incapable de donner lieu à la réplication virale, ces provirus peuvent être transcrits et traduits soit par réactivation à l’aide d’agents de réversion de la latence, soit de manière spontanée. Ces réservoirs donnent lieu à plusieurs populations de réservoirs, en fonction de la présence ou de l’absence certains gènes viraux. Nous avons déterminé que ces différentes populations sont régies par le profil génomique des cellules infectées. Les provirus identifiés étaient très rarement intacts, mais l’intégrité du génome était associée à la processivité de la transcription et de la traduction. Dans un second objectif, nous avons caractérisé les réponses T CD4+ et CD8+ spécifiques du VIH avant et après le début du traitement antirétroviral. Nous avons observé que les réponses T CD4+ spécifiques étaient comparables pendant l’infection chronique et après le traitement. En revanche, les réponses T CD8+ diminuaient considérablement après l’initiation de la thérapie antirétrovirale. Nous avons également constaté que la taille du réservoir traductionnellement actif pendant le traitement antirétroviral était négativement associée aux réponses T CD8+ spécifiques avant le début de la thérapie, tandis que le réservoir incapable de traduire les protéines du VIH subsistait. Ces observations mettent en évidence le rôle des cellules T CD8+ dans le contrôle de l’infection par le VIH, comme nous l’avons observé chez les Contrôleurs Élites. Nos travaux contribuent à une meilleure compréhension des réservoirs viraux du VIH, qui pourraient potentiellement être impliqués dans l’inflammation chronique et la dysfonction immunitaire associé à la pathogénèse du VIH. / Despite the significant improvement brought by antiretroviral therapy in the duration and quality of life for people living with HIV, it does not completely eliminate the virus from the body. The persistence of the virus is due to the existence of viral reservoirs, which are cells latently infected with HIV. These reservoirs require lifelong antiretroviral treatment because of the viral rebound reoccurring in case of treatment interruption. This suggests that HIV-specific T cell immunity is not restored. Although theoretically possible, only a fraction of people living with HIV, known as Elite Controllers, are able to control the virus in the absence of treatment. For the majority of individuals, HIV infection leads to virologic escape, as well as exhaustion and altered cellular responses to HIV. To date, therapeutic strategies aimed at eliminating viral reservoirs have failed, partly due to the presence of predominantly defective proviruses in these reservoirs. In this thesis, we have identified and characterized latent defective proviruses of HIV that can be transcribed and/or translated. We also have characterized the relationship between these reservoirs and the specific immune responses to the virus. Firstly, we have shown that although defective and potentially replication-incompetent, these proviruses can be transcribed and translated either through reactivation using latency reversal agents or spontaneously. These reservoirs give rise to several populations of reservoirs, depending on the presence or absence of certain viral genes. We have determined that these different populations are governed by the genomic profile of infected cells. The identified proviruses were rarely intact, and genome integrity was associated with the processivity of transcription and translation. Then, we characterized the specific CD4+ and CD8+ T cell responses to HIV before and after the initiation of antiretroviral treatment. We observed that specific CD4+ T cell responses were comparable during chronic infection and after treatment. However, CD8+ T cell responses decreased significantly after the initiation of antiretroviral therapy. We also found that the size of the translationally active reservoir during antiretroviral treatment was negatively associated with the specific CD8+ T cell responses prior to treatment initiation, while the translation-incompetent cells persisted. These observations highlight the role of CD8+ T cells in the control of HIV infection, as observed in Elite Controllers. Our work contributes to a better understanding of HIV viral reservoirs, which could potentially be involved in chronic inflammation and immune dysfunction associated with HIV pathogenesis.