Orientador: Gilberto de Nucci / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-07-21T10:01:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ribeiro_Wellington_M.pdf: 2788416 bytes, checksum: 0061eee6c39da83ff1737332dddc2b3b (MD5) Previous issue date: 1996 / Resumo: Neste trabalho avaliamos a bioequivalência entre duas formulações de comprimidos de maleato de enalapril (Eupressin comprimidos, 10 mg, obtido do laboratório Biosintética versus Renitec comprimidos, 10 mg, obtido do laboratório Merck Sharp & Dhome, utilizado como formulação referência). Dezoito voluntários adultos sadios do sexo masculino receberam 20 mg de maleato de enalapril (2 comprimidos de 10 mg cada) e a bioequivalência entre ambas as formulações foi mensurada comparando a concentração no soro de enalaprilato e enalapril total (enalaprilato mais enalapril) em função do tempo. A atividade da enzima conversora de angiotensina (ECA) foi determinada no soro utilizando ensaio espectrofotométrico. Os seguintes parâmetr:os farmacocinéticos foram obtidos para cada formulação: Área sob a curva da concentração plasmática em funçã9 do tempo de O a 24 h (AUC[O-24]) , máxima concentração alcançada (Cmax) e o tempo no qual a mesma ocorreu (T max). Quando a concentração no soro de enalaprilato em função do tempo foi empregada para mensurar a bioequivalência, atnbas as formulações foram bioequivalentes quanto a extensão de absorção (AUC[O-24]), porém o mesmo não ocorreu para a velocidade de absorção (Cmax). Contudo, nenhuma diferença quanto a extensão ou taxa de absorção foi observada quando a concentração plasmática de enalapril total em função do tempo foi empregada para mensurar a bioequivalência. A curva da atividade da enzima conversora de angiotensina em função de tempo foi similar para ambas as formulações. Após 3 a 5 horas de administração do maleato de enalapril, observou-se uma inibição de 90% da atividade enzimática e esta inibição permaneceu em torno de 50% após 24h da administração. Neste mesmo tempo os níveis plasmáticos de enalaprilato e enalapril total foram cerca de 10 vezes menores do que o Cmax. Estes resultados mostram que o modelo farmacodinâmico trata-se de modelo inadequado para avaliar a bioequivalência de duas preparações comerciais de ma/eato de enalapril. Assim, o modelo farmacocinético, baseado na curva da concentração plasmática do enalapril total versus tempo é mais adequado. Outras pró-drogas devem ser analisadas individualmente / Abstract: Two different normal-release enalapril maleate tablet formulations were evaluated with respect to heir relative bioavailability (Eupressin tablets, 10 mg, from Biosintética as the test formulation vs. Renitec tablets, 10 mg, frem Merck Sharp & Dhome, as the reference formulation). A single 20 mg oral dose was administered to eighteen healthy male adult volunteers and bioequivalence between both formlation was assessed by comparing both serum enalaprilat and total enalapril (enalaprilat plus enalapril maleate) concentration vs. time curves. Angiotensin converting enzyme (AGE) activity was also quantified in each serum sample. The following pharmacokinetic parameters were obtained for each formulation: area under the time-concentration curves from O to 24 h (AUG[O-24]) , maximum achieved concentration Cmax and the time at which they occurred (T max). When serum enalaprilat concentration vs. time curves were employel to assess bioequivalence, both formulations were bioequivalent for the extent but not for the rate of absorption. However, no differences for either the extent or the rate absorption were observed when total serum enalapril vs. time curves were analyzed. AGE activity vs. time curves were similar for both formulations and showed that AGE was inhibited by 90% at 3 - 5 h after enalapril administration and remained still inhibited by appreximately 50% 24 h after. At this time, circulating enalaprilat or total enalapril levels were more than ten-fold reduced with respec to Gmax. These results show that complete bioequivalence between both formulations can be concluded from total serum enalapril concentration data, and that serum AGE activity is not a suitable pharmacodynamic approach to assess bioequivalence / Mestrado / Farmacologia / Mestre em Ciências

Orientador: Gilberto de Nucci / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-03T23:22:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Padua_AnaAmeliaFaleirosde_M.pdf: 4560563 bytes, checksum: 1ab3a2c6d52f131fb5516a16ec2b9172 (MD5) Previous issue date: 2003 / Resumo: Este estudo teve por objetivo avaliar a bioequivalência entre duas formulações farmacêuticas contendo a substância ativa lisinopril, em termos de velocidade (Cmax) e extensão de absorção (ASCo..) do ativo no organismo. O medicamento teste foi o Lisinopril comprimido de 20 mg da Medley S.A. Indústria Farmacêutica (lote LlC 06/01-1; validade: junho/03) e o medicamento de referência foi o Zestril comprimido de 20 mg, produzido pela Astra Zeneca (lote A03S34; validade: outubro/04). O estudo de bioequivalência foi do tipo aberto, aleatório, cruzado, dois períodos e duas seqüências, em 26 voluntários sadios de ambos os sexos (balanceado), dose única (20 mg) e em jejum. O intervalo entre as internações foi de 2 semanas. As amostras de sangue foram coletadas nos tempos O, 1 h, 2h, 3h, 3h30min, 4h, 4h30min, Sh, Sh30min, 6h, 6h30min, 7h, 7h30min, 8h, 8h30min, 9h, 10h, 12h, 24h e 48h. As amostras coletadas, foram imediatamente centrifugadas, e os plasmas foram separados e armazenados a - 20°C, para posterior quantificação. No geral, as formulações foram bem toleradas e apenas cinco voluntários se queixaram de cefaléia. Não houve desistência ou retirada de voluntários. As concentrações plasmáticas totais de lisinopril foram determinadas por um método devidamente validado, utilizando cromatografia líquida de alta eficiência acoplada ao espectrometro de massas (HPLC/MSIMS). A fonte de ionização foi e/ectrosprayoperando no modo positivo (ES+) com monitorização de reações múltiplas (MRM). O limite de quantificação do método foi de 2 nglml, com precisão de 8,9 % (n=8) e exatidão de 98,9 %(n=8). O tempo total da corrida cromatográfica foi de 6,S mino e os tempos de retenção dos analitos foram próximos de 4,0 mino A faixa de linearidade validada foi de 2,00 - 200 ng/m!. A recuperação média do método de extração para o lisinopril foi de 79,2 :t S,9 %, 80,3 :t 3,4 % e 82,S :t 3,9 % (3,00; 30,0 e 1S0 ng/ml, respectivamente), e para o padrão interno enalaprilato foi de 77,7 :t 7,2 % (2S0 ng/ml). Após transformação logarítmica das concentrações plasmáticas encontradas experimentalmente, foram obtidos os parâmetros farmacocinéticos utilizados no cálculo de bioequivalência: Cmax (concentração plasmática máxima) e AS(4.t (área sob a curva de zero ao último tempo de coleta). Foi feita a análise de variância (ANOV A) para avaliar os efeitos de período, seqüência, confiança com os limites extremos de aceitação da bioequivalência baseou-se em dois testes t unicaudais, com nível de significância de 5 %, utilizando o quadrado médio residual da ANOVA. Todos os voluntários foram considerados no cálculo. A média geométrica e o intervalo de confiança de 90 % para as razões das médias geométricas entre o medicamento teste e medicamento referência, para os parâmetros ASC ()..t e Crnax, foram de 95,5% (85,0 - 107,4 %) e 92,6 % (81,7 - 105,1 %), respectivamente. Uma vez que os resultados obtidos no estudo estão compreendidos no intervalo de confiança aceito pela ANVISA (80 a 125 %), conclui-se que as duas formulações em estudo são bioequivalentes, em termos de velocidade e extensão de absorção do ativo no organismo / Abstract: The aim of this study was to evaluate the bioequivalence between two formulations of lisinopril 20 mg. The test formulation was Lisinopril tablet 20 mg, manufactured by Medley S/A Indústria Farmacêutica (Iot # LlC 06/01-1; expiry date: june/03) and the reference formulation was Zestril@ tablet 20 mg, manufactured by Astra Zeneca (Iot # A03534; expiry date: october/04). The bioequivalence study design was an open, randomized, two-period crossover (2-sequence), with a 2-week washout interval, in 26 healthy volunteers, both sexes (balanced), single dose (20 mg), in fasting conditions. The blood samples collecting were O, 1 h, 2h, 3h, 3h30min, 4h, 4h30min, 5h, 5h30min,6h, 6h30min, 7h, 7h30min, 8h, 8h30min, 9h, 10h, 12h, 24h e 48h. The total plasma concentrations were quantified by a validated method, using high-performance liquid chromatography coupled to mass spectrometry (LC-M5-MS), with electrospray ionization running in positive mode (ES+) and Multiple Reaction Monitoring (MRM). The limit of quantification (LOQ) was 2 ng/ml.The precision and accuracy, calculed from LOQ samples (n=8) were 8.9 % and 98.9 % respectivetely. The method had a chromatographic total run time of 6.5 mino and was linear within the range 2.00 - 200 nglml. The mean recoveries observed (n=5) for lisinopril were 79.2:t 5.9 %,80.3:t 3.4 % and 82.5:t 3.9 % (3.00, 30.0 and 150 ng/ml, respectively). The mean recoveries observed (n=5) for enalaprilat were 77.7 :t 7.2 %. From the log-transformation of the plasma concentrations values were obtained the pharmacokinetics parameteres for the bioequivalence calculation: Cmax (absorption rate) and AUCo-t (absorption extension). It was evaluated by ANOVA the effects of period, sequence, product and subject in the sequence for Cmax and AUCo-t. Only the subject in the sequence was considered statistically significant, showing the presence of significative interindividual variability. The 90 % confidence interval was based on the residual variance of ANOVA. The geometric mean and the 90 % CI testlreference ratios were 95.5 % (85.0 - 107.4 %) for AUC Iast and 92.6 % (81.7 - 105.1 %) for Cmax. Since the 90 % CI for for AUCIast and Cmax ratios are within the 80-125 % interval proposed by the ANVISA, it concludes that Lisinopril 20 mg tablet (test formulation) is bioequivalent to Zestril@ 20 mg tablet, in terms of both rate and extent of absorption / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Orientador: Sara T. O. Saad / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-07-20T18:50:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Aoki_ReginaYoko_M.pdf: 4498578 bytes, checksum: 863533c47ec61d097c5d554733b9f376 (MD5) Previous issue date: 1995 / Resumo: Os inibidores da enzima conversora da angiotensina 11 (o captopril e o enalapril) têm sido utilizados para reduzir a microalbuminúria, a proteinúria não ne&ótica e a proteinúria ne&ótica nos diabéticos, e nos portadores de estenose renal, arteriolone&oesclerose e insuficiência renal de outras etiologias. Esta redução se deve às alterações nas pressões dos fluxos renais, diminuíndo possívelmente o tono da arteríola eferente glomerular, reduzindo assim a pressão hidrostática intraglomerular. A abertura de novos capilares glomerulares redistribuiriam os fluxos plasmáticos renais, modificando a permeabilidade e seletividade das membranas basais, e o transporte das macromoléculas pelas células mesangiais. Estes fatores diminuiriam a expansão do mesângio e assim reduziriam a proteinúria, com melhora, algumas vezes, do quadro histológico. Este trabalho teve como objetivo avaliar a &equência de microalbuminúria em pacientes com doenças falciformes e o efeito do uso prolongado de inibidores da enzima conversora da angiotensina (ENALAPRIL) na concentração de albumina urinária desses pacientes. Para a pesquisa da &equência da albuminúria nas doenças falciformes, a medida da concentração de albumina urinária foi determinada por radioimunoensaio, em três amostras da primeira Urina do dia, coletadas com intervalo de 15 a 30 dias. Foram estudados 10 controles negróides normais e 56 pacientes portadores de.hemoglobinapatias S ( 42 SS, 10 SC, 4 S~) e desses 22 (19 SS, 2 se e 1 S~) apresentaram concentração de albumina urinária maior do que 30 mgll nas 3 amostras testadas. Para avaliação da resposta ao uso de enalapril, nove pacientes (8 SS, 1 S~) com concentração de albumina urinária anormal, receberam placebo (Complexo B) durante 60 dias e a seguir enalapril (Renitec@) 5mg ao dia por 180 dias ( 6 meses), e foram reavaliados a cada 15 ou 30 dias. Observamos que houve redução significativa da concentração de albumina urinária durante o uso da medicação (Renitec@), com normalização dos valores da albuminúria em 6 pacientes. Num paciente que abandonou o trabalho no terceiro mês de seguimento, observamos uma redução de 70% na albumina urinária em relação aos níveis pré-tratamento. Em 2 pacientes, cujos níveis da albumina urinária excederam o limite de sensibilidade do nosso método, não se observou redução concentração de albumina urinária. Dois anos após a suspensão da droga, a concentração de albumina urinária se manteve nos níveis normais em 2 pacientes; em 2 doentes, voltou aos valores pré-tratamento, e nos demais indivíduos que participaram do estudo, assim como em 2 indivíduos que não utilizaram a droga, houve aumento da concentração de albumina urinária em relação aos níveis iniciais. o clearance de creatinina e lítio, fração de excreção de sódio, potássio e lítio, assim como o sódio e o potássio sérico, não se alteraram durante o uso do enalapril. Entretanto houve redução da pressão arterial média (70,4:t 5,5 mmHg x 61,7:t 3,4 mmHg P = 0,004). Nossos resultados demonstram que o enalapril reduz a concentração de albumina urinária nos pacientes com anemia falciforme. Entretanto, após a suspensão da medicação, a albumina urinária pode aumentar. Estudos prospectivos de longa duração são necessários para avaliar se o uso dos inibidores da enzima conversora da angiotensina pode retardar o desenvolvimento da insuficiência renal crônica em pacientes com doenças faIciformes / Abstract: The angiotensin - converting enzyme inhibitor (captopril and enalapril) are able to reduce albuminuria and proteinuria in patients with diabetic nephropathy as well as proteinuria in patients with renal disease of various origins. The reduction. of proteinuria is most likely related to decreased renal vascular resistance, particularly in postglomerular arterioles, which results in a fali in intraglomerular capillary pressure. The purpose of this study was to determine the prevalence of microalbuminuria and to evaluate the effects of enalapril, an angiotensin - converting enzyme inhibitor, on albuminuria associated with sickle cell anemia. The microalbuminuria was measured by radioimmunoassay. The urine samples were collected on three separate occasions at intervals of 15 to 30. days. The study included 42 patients with sickle cell anemia (SS), 10. patients with hemoglobin SC disease (SC), 4 patients with S~ thalassenrnia (S~) and 10. normal controls. Nineteen SS patients (45%) and 2 SC (20.%) and 1 S~ (25%) patients presented mean urinary albumin excretion above normal values (30. mg/l). Nine patients with sickle cell anemia and albuminuria received B complex for 60. days and after tha~, they took oral enalapril (Renitec@) 5 mg daily for 180. days. Ali measurements were repeated every 15 to 30. days. Enalapril reduced in 6 patients, the pretreatment hyperalbuminuria to normal values and one patient had a 70. % reduction. In two patients it was not possible to demonstrate a variation in the albuminuria because the values were above the limit of detection by our method. Two years after enalapril was discontinued, we repeated ali measurements in 6 patients who had received the drug and in 2 sickle cell anemia patients who presented hyperalbuminuria, but did not participate in the study. Urinary albumin concentration increased in all individuais, except for 4 patients who had received enalapril. The urinary albumin concentration retumed to pretreatment levels in 2. The other 2 still had values below 30. mg/l. There were no change in sodium, potassium or creatinine levels and fractional excretion of sodium, potassium, and lithium during the treatment. Mean arterial pressure decreased by 8,6 :f: 0.,42 mm Hg. Qur results demonstrate that enalapril reduced albuminuria in patients with sickle cell anemia. After discontinuation ofthe drug, howéver, the albuminuria may increase to pretreatment levels or higher. Whether the reduction in urinary albumin concentration by angiotensin converting enzyne inhibitors can delay the developrnent of progressive renal failure in sickle cell anemia patients rernains to be established. / Mestrado / Medicina Interna / Mestre em Ciências Médicas