L'interleukin-l (IL1), une cytokine pro-inflammatoire majeure, possède trois récepteurs dont deux, le récepteur fonctionnel (récepteur type I) et le récepteur de leurre de l'ILl (récepteur type II), présentent un dérèglement au niveau de leurs expressions chez les femmes atteintes d'endométriose. Un de nos objectifs de recherche a été de vérifier si la protéine accessoire de l'ILl (ILlRAcP) présentait également une aberrance de son expression chez les femmes souffrant d'endométriose comparativement à celles ne présentant pas la maladie. D'autre part, nous avons regardé in vitro l'effet de la sous-expression du récepteur type II dans les cellules endométriales afin d'étudier les modifications fonctionnelles pouvant favoriser leur développement ectopique. Nos résultats montrent que la protéine accessoire de l'ILl (ILlRAcP) est également exprimée différemment chez les femmes atteintes de la maladie. De même, il semble que la sous-expression du récepteur type II joue un rôle dans la physiopathologie de l'endométriose.

L'endométriose est une maladie gynécologique dépendante des oestrogènes touchant environ 10% des femmes en âge de procréer. Elle se caractérise par la présence de tissu en dehors de la cavité utérine histologiquement similaire à l'endomètre. Les femmes atteintes d'endométriose souffrent de fortes douleurs pelviennes ainsi que d'infertilité. L'étiologie de cette pathologie reste encore aujourd'hui obscure. Des altérations du système immuno-inflammatoire sont de plus en plus mises en cause dans la pathogenèse de cette maladie. L'objectif général de ce projet est d'étudier l'implication dans la pathophysiologie de l'endométriose du déséquilibre du facteur MIF, aux propriétés pro-inflammatoires et angiogéniques, retrouvé anormalement élevé chez les patientes. Nos résultats révèlent l'existence d'une boucle de rétroaction positive entre MIF et les oestrogènes dans les cellules endometrials stromales ectopiques où E2 augmenterait directement l'expression de MIF, qui, à son tour, serait capable d'induire l'expression de l'aromatase, enzyme clé de la biosynthèse des oestrogènes. Cette interaction immuno-endocrinienne pourrait jouer un rôle très important dans le développement de l'endométriose. Au niveau des lésions ectopiques, MIF serait également capable d'avoir des effets angiogéniques en induisant la production des facteurs angiogéniques majeurs VEGF, IL-8 et MCP-1 à travers l'activation des voies de signalisation ERK et p38 MAPKs et son complexe récepteur CD74/CD44. Ainsi, MIF pourrait être impliqué dans l'angiogénèse associée à l'endométriose au niveau du site d'implantation ectopique. D'autre part, l'analyse au sein de l'endomètre eutopique indique que MIF induirait une perturbation des mécanismes moléculaires dans les cellules endométriales stromales des femmes atteintes ou non d'endométriose. De plus, il semblerait que les voies ERK et p38 MAPKs soient impliquées dans ce phénomène et que MIF pourrait avoir un rôle dans l'angiogénèse associée à l'endométriose en induisant les facteurs VEGF, IL-8 et MCP-1 dans les cellules endométriales stromales eutopiques des patientes. L'endométriose est une maladie complexe et multifactorielle. Notre étude montre que MIF pourrait être un des facteurs pouvant jouer un rôle crucial dans la pathophysiologie de l'endométriose.

Il est maintenant reconnu que le système de l'interleukine-1 (IL1), comprenant les 2 agonistes (ILla et ILip), les 3 récepteurs (IL1R1, IL1R2 et ILIRAcP) ainsi que l'antagoniste naturel (ILIRA), joue des rôles importants au niveau de l'endomètre utérin. Nous pensons que la régulation des récepteurs de 1TL1 représente une voie possible pour contrôler les effets de 1TL1 au niveau de l'endomètre utérin. Au cours de mon doctorat, nous nous sommes intéressé à l'effet de lTLip sur l'expression des récepteurs IL1R1 et IL 1R2 et sur l'expression de l'antagoniste IL IRA au niveau d'un modèle cellulaire de l'endomètre, les cellules KLE, et au niveau de culture primaire de cellules épithéliales de l'endomètre (CEE). Nos résultats indiquent que l'ILlB augmente l'expression des récepteurs IL1R1 et IL1R2 et de l'antagoniste IL1RA au niveau des cellules KLE et CEE. L'augmentation de l'expression dTLIRI indique que les cellules CEE enclenchent un mécanisme pour régénérer leurs récepteurs et accroître la réceptivité cellulaire pour 1TL1. Cependant, les cellules de l'endomètre appliquent aussi un frein à ce mécanisme en augmentant l'expression d'ILlR2 et d'ILlRA afin d'éviter un emballement inflammatoire. Dans la suite de mon doctorat, nous nous sommes intéressés à la stabilité du récepteur IL1R2 au niveau de l'endomètre chez les femmes atteintes d'endométriose, une maladie gynécologique. Nos résultats indiquent qu'il y a une augmentation significative de la dégradation du récepteur IL1R2 au niveau de cultures d'expiants provenant de femmes atteintes d'endométriose. La métaloprotéinase MMP-9 joue un rôle important dans ce phénomène. Finalement, nous avons développé, au cours de mon doctorat, plusieurs clones où différentes sections du promoteur du gène IL1R2 sont placées en amont du gène de la luciférase. Ces clones nous permettront de déterminer l'activité de la section du promoteur de chaque clone et seront utile dans la poursuite des études sur le gène IL1R2. Dans l'ensemble, les résultats que nous avons obtenu au cours de mon doctorat nous permettent de mieux comprendre la relation qui existe entre les différents récepteurs de F IL 1 et les fonctions de 1TL1 au niveau de l'endomètre utérin et confirme davantage le rôle joué par cette cytokine dans la maladie de Fendométriose.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2006-2007 / L'interleukine-1 (IL-1) est impliquée au niveau de plusieurs phénomènes. Dans l'implantation, au niveau de l'endomètre, l'IL-l agit en augmentant l'expression de certaines cytokines, de molécules d'adhésion et de facteurs de remodelage tissulaire permettant ainsi l'adhésion du blastocyte à l'endomètre et favorisant l'angiogénèse. L'IL-l joue également un rôle important dans l'endométriose. Deux objectifs étaient prévus pour ces études. Le premier était de déterminer l'effet de l'hormone gonadotrophine chorionique (hCG) sur le récepteur type II de l'IL-l (IL-1R2) chez les femmes normales. Le deuxième était de déterminer l'effet de l'IL-l sur le facteur inhibiteur de la migration des macrophages (MIF) dans l'endométriose. Nos résultats montrent que la hCG diminue la synthèse et la sécrétion de l'IL-lR2, un inhibiteur spécifique de l'IL-l, dans les cellules épithéliales de femmes normales sans modifier l'expression du récepteur type I de l'IL-l (IL-1R1), le récepteur qui médit l'activation cellulaire induite par l'IL-l. La hCG semble donc favoriser le processus de l'implantation en favorisant potentiellement les effets de l'IL-l. Nos résultats montrent également que l'IL-l augmente la synthèse et la sécrétion de MIF au niveau des cellules endométriosiques. L'IL-l semble donc favoriser le développement de la maladie en favorisant l'action de MIF, un facteur proinflammatoire et angiogénique, ce qui permettrait le développement d'une nouvelle vascularisation essentielle à la survie des lésions d'endométriose.