La maladie d’Alzheimer (MA) est caractérisée par l’accumulation de protéines β-amyloïde (Aβ) et Tau malconformées. L’hypothèse que la MA soit transmissible de manière similaire à celles des maladies à prion est un sujet d’intense recherche. L’objectif de cette thèse est d’étudier la transmission des endophénotypes de la maladie d’Alzheimer par l’inoculation intracérébral d’homogénats de patients souffrant de MA.Tout d’abord, nous avons montré que la transmission expérimentale de la MA accélère l’amyloïdose dans des modèles murins d’amyloïdose génétique précoce et tardive. Ensuite, nous avons observé le développement d’altérations fonctionnelles et morphologiques semblables à celles observées dans la MA chez le primate microcèbe (Microcebus murinus) et accompagnées d’une amyloïdose subtile sans pathologie Tau. Une telle transmission en l’absence de sévères lésions neuropathologiques a été rapportée dans les maladies à prions mais jamais dans le contexte de la MA. Nos résultats suggèrent que les agents responsables des altérations observées puissent être des formes d’Aβ et/ou Tau non détectées en immunohistochimie et pouvant être transmises expérimentalement. En conclusion, nos résultats supportent l’hypothèse de type prion de la MA et le consensus actuel sur la toxicité des formes solubles d’Aβ et Tau. Pour finir, ils soutiennent la possibilité que l’amyloïdose soit transmissible chez l’Homme sous certaines conditions et appellent à l’évaluation des impacts fonctionnels chez les sujets à risque de contamination. / Alzheimer's disease (AD) is characterized by the accumulation of misfolded β-amyloid (Aβ) and Tau proteins. There has been longstanding interest as to whether AD might be transmissible similarly to prion diseases. Our objective was to study the transmissibility of AD endophenotypes after AD brain intracerebral inoculation in mice and primates.First, we showed that AD experimental transmission accelerated Aβ pathology in two rodent models of early or late genetic β-amyloidosis. Then, we focused on a primate model of sporadic AD, the mouse lemur (Microcebus murinus). AD-inoculated adult lemurs progressively developed cognitive impairments, neuronal activity alterations and cerebral atrophy. AD-inoculated mouse lemurs also developed subtle β-amyloidosis in the absence of Tau pathology, 18 months after inoculation. The transmission of an AD-like pathology in the absence of severe neuropathological lesions is striking. Such observations have already been reported for prion diseases but never in the context of AD. Our results suggest that agents leading to AD-like alterations may be not immunohistopathological-detectable forms of Aβ or Tau proteins and transmitted experimentally.In conclusion, our results support the “prion-like” hypothesis of AD and provide further arguments for a dichotomy between the toxicity of deposited and soluble assemblies of Aβ or Tau proteins. Finally, they complement recent evidence supporting iatrogenic β-amyloidosis in humans and provide strong arguments to evaluate functional outcomes in potentially contaminated individuals.

Nous proposons d'explorer électrophysiologiquement la question de l'accès au sens. Pour cela, nous nous intéressons particulièrement à deux ERPs. La composante N400 est classiquement associée à la prise en compte d'un contexte sémantique. La composante P600, moins explorée, est retrouvée lors de tâches syntaxiques, sémantiques ou non spécifiquement linguistiques. Nous avons décrit trois études électrophysiologiques en conditions naturelles de langage. La première étude nous a permis de valider l'usage de ce matériel original dans une population contrôle. Puis nous avons proposé le transfert clinique de ce protocole en conditions naturelles de langage auprès de patients souffrant de TAB (deuxième étude) et de schizophrénie (troisième étude, en cours). Nous avons retrouvé une composante N400 préservée dans les TAB, alors que les patients souffrant de schizophrénie présentent un profil ERP altéré, avec une compréhension perturbée des mots comme congruents au contexte sémantique. Après nous être interrogés sur la notion de transfert clinique, et la prudence nécessaire à l'interprétation de ces résultats en pratique clinique quotidienne, nous avons envisagé deux autres approches relatives à l'accès au sens. D'une part, nous avons repris un modèle linguistique issu des perspectives phénoménologique, structuraliste et morphodynamique, pour détailler un protocole expérimental en cours de réalisation, ainsi que des premiers résultats exploratoires obtenus en population contrôle. D'autre part, les données en première personne après entretien d'explicitation apportent une illustration subjective des phénomènes d'accès au sens mis en jeu dans les deux protocoles utilisés. / The aim of our projectwas to examine semantic access from an electrophysiological view. We specifically explored two Event-related Potentials (ERPs): N400, associated to semantic processing, and P600, associated to syntactic, semantic and non linguistic and general processes. In the first part of our project, we have explored these ERPs among healthy participants and psychiatric patients. People with schizophrenia exhibit thought and language disorders. In spite of common clinical manifestations with schizophrenia, patients with bipolar disorders (BDs) have rarely been assessed using neurolinguistic ERPs. We have conducted three electrophysiological studies in natural speech conditions. In the first study, we validated our original linguistic material among healthy participants. Then, in a clinical transfer perspective, we assessed manic patients suffering from BDs (second study) and patients with schizophrenia (third study, in preparation) using the same linguistic material. Our results support the hypothesis of a preserved N400 component in patients with BDs. On the contrary, preliminary results showed a disturbed N400 associated to congruent sentences among patients with schizophrenia.After discussing the limitations of the notion of clinical transfer and of our experimental studies, we also presented two alternative perspectives on speech comprehension. One the one hand, we described a linguistic model inherited from phenomenology, structuralism and morphodynamics. On the other hand, we reported first person data obtained through elicitation techniques. These experiential data enable us to better grasp semantic phenomena involved in our both experiments.