La rehabilitación cognitiva se aplica en el tratamiento del TDAH orientado a abordar la sintomatología cognitivo-motivacional. No hay, que nosotros sepamos, estudios con pacientes TDAH pediátricos dirigidos a investigar cambios conductuales ni cerebrales tras tratamiento de estimulación cognitiva.Objetivo: analizar los cambios de activación cerebral y de rendimiento conductual tras la aplicación de un entrenamiento cognitivo intensivo en tareas atencionales en una muestra de niños y adolescentes diagnosticados de TDAH subtipo combinado sin tratamiento farmacológico. Se aplicó un diseño longitudinal de estudio caso-control pre¬post-tratamiento en que se realizó un análisis funcional por fMRI de las áreas cerebrales que variaron su actividad mientras el sujeto realizaba una tarea de atención selectiva dentro del escáner, así como un análisis de los resultados en pruebas neuropsicológicas de atención (CPT y Stroop). El grupo caso recibió un tratamiento de estimulación cognitiva intensiva en procesos atencionales, mientras que el grupo control recibió un entrenamiento neutro. La muestra consistió en 22 sujetos, 13 en el grupo caso (11 niños y 3 niñas, edad: 10,92 ±2,43) y 9 en el grupo control (8 niños y 1 niña, edad: 11,22 ±3,11) para las pruebas neuropsicológicas y un total de 19 sujetos de la muestra inicial para las pruebas de neuroimagen, 10 sujetos para el grupo caso (8 niños y 2 niñas, edad 11,10 ± 1,56) y 9 en el grupo control (8 niños y 1 niña, edad 11,22 ± 3,11). Ambos grupos recibieron sesiones de entrenamiento de 45 minutos durante 10 días consecutivos. Resultados: en el grupo caso no se observaron diferencias en el rendimiento en las pruebas realizadas fuera del escáner pre y post entrenamiento cognitivo, pero tras recibir entrenamiento cognitivo se observó un decremento significativo en el número de respuestas incorrectas en la tarea de atención selectiva dentro del escáner (pre 5.46 ± 3.82; post 3.92 ± 3.21; T Wilcoxon = 0.04) y en el número de respuestas incorrectas debido a omisión (pre 1.08 ± 1.3; post 0.62 ± 1.12; T Wilcoxon = 0.014). En el grupo control, se observó una peor ejecución significativa post entrenamiento respecto a la ejecución pre entrenamiento en el test CPT (pre-training = 50.09 ± 14.77, post-training = 63.69 ± 19.06, T Wilcoxon = 0.036) pero el rendimiento en el test de Stroop no varió significativamente. En cuanto a la activación cerebral, en el grupo caso, se observó una reducción de actividad en el precuneus bilateral y en el córtex parietal superior derecho, y se incrementó selectivamente la activación neural del cerebelo posterior superior derecho, del vermis cerebeloso, del tegmento mesencefálico, la cabeza del núcleo caudado bilateral y el estriado ventral bilateral (núcleo accumbens). En el grupo control se observó un decremento en el lóbulo cerebelar posterior superior derecho. En cuanto a la correlación entre el rendimiento en la tarea intraescáner de atención selectiva y la actividad cerebral, en el grupo caso se halló una correlación positiva entre el número de errores de omisión y la actividad del precuneus derecho (tras entrenamiento cognitivo, a menor activación del precuneus, menor número de errores por omisión). Se halló una correlación negativa entre el número de respuestas incorrectas y la actividad en mesencéfalo, en el cerebelo posterior superior derecho, el estriado ventral izquierdo y la cabeza del núcleo caudado derecho (se incrementó la actividad en dichas áreas y decreció el número de respuestas incorrectas realizando la tarea de atención selectiva). Conclusión: Nuestro estudio ha podido confirmar la hipótesis inicial de que el entrenamiento cognitivo intensivo mejora la ejecución conductual en una tarea de atención selectiva y que potencia cambios en la activación cerebral en áreas críticas en la fisiopatología del TDAH. / In ADHD treatment, cognitive training is used for the management of cognitive and motivational symptoms. However, there are no studies known to us devoted to behavioral or neural changes in pediatric ADHD patients following a therapy based on the stimulation of cognitive functions.Goal: to assess changes in both brain activity and behavioral performance following intensive cognitive training in attentional tasks, in a sample of children and teens with ADHD (combined subtype) when off psychoactive medication. We used a case-control, longitudinal design with pre-post treatment outcome comparison. Cognitive training induced neural changes were estimated by measuring brain activity with functional magnetic resonance imaging (fMRI) while subjects were performing an attention selection task, and by assessment of subjects' performance in neuropsychological attention tests (Continuous Performance Test and Stroop Color and Word Test) Study participants initially included 13 subjects (11 boys and 3 girls, mean age 10.92 ±2.43) who received training in attentional tasks, and a control group of 9 participants (8 boys and 1 girl, mean age 11.22 ±3.11) who received a control training. All of them undertook testing of the neuropsychological test battery and posterior training (45 minutes per session on 10 consecutive days). 10 participants in the case group (8 boys and 2 girls, mean age 11.10 ± 1.56) and 9 in the control group (8 boys and 1 girl, mean age11.22 ± 3.11) undertook the scanning sessions. Results: In the case group, no differences in test performance pre and post cognitive training were observed outside the scanner. Behavioral data from the scanning showed an increased accuracy, with a significant reduction in the number of wrong answers to the selective attention task (pre 5.46 ± 3.82; post 3.92 ± 3.21; T Wilcoxon = 0.04) and in the number of wrong answers due to omission (pre 1.08 ± 1.3; post 0.62 ± 1.12; T Wilcoxon = 0.014). In the control group, CPT performance after training was significantly poorer. There were no significant differences in Stroop Task performance after training. In the analysis of the imaging results, the case group showed a decreased activity in the bilateral precuneus and the left superior parietal cortex, and a selective increase of the activation after training in the left superior posterior cerebellum, cerebellar vermis, mensencephallic tegment, head of the caudate nucleus bilaterally and bilateral ventral striatum (nucleus accumbens). A decrease in the activity of the left superior-posterior lobe of the cerebellum was observed in the control group. Concerning the correlation between performance in the intrascanner selective attention task and brain activity, we found a positive correlation in the case group between the number of omission errors and activity in the left precuneus (the less activity in the left precuneus, the less omission errors after cognitive training). A negative correlation was found between number of wrong answers and activity in the mesencephallus, right superior-posterior cerebellum, left ventral striatum and head of left caudate nucleus (the more activity in those areas, the less wrong answers to the selective attention task).Conclusion: The study's results confirm our initial hypothesis that intensive cognitive training improves behavioral performance in a selective attention task and promotes changes in brain activation in critical areas in ADHD physiopathology.

La presente tesis doctoral se centra en la investigación sobre los criterios diagnósticos del Deterioro Cognitivo Leve y el análisis de nuevos marcadores predictivos de la Enfermedad de Alzheimer. Este trabajo consta de diez capítulos articulados en los siguientes apartados: a) introducción y objetivos, b) estudios empíricos publicados, c) estudios empíricos en revisión, d) discusión general, limitaciones, implicaciones clínicas y perspectivas de futuro, y e) conclusiones. Los estudios empíricos que conforman esta tesis doctoral se han centrado en dos colectivos de interés: personas con Deterioro Cognitivo Leve (DCL) y en personas con Enfermedad de Alzheimer (EA). Los estudios realizados hasta la fecha acerca de la eficacia de las intervenciones farmacológicas y no farmacológicas en personas con EA no han mostrado un impacto significativo en la independencia y funcionalidad en las actividades de la vida diaria de las personas con EA. Por este motivo, en los últimos años se ha incrementado el interés por identificar de manera precoz a las personas con un alto riesgo de progresión a EA, con el objetivo de proporcionar intervenciones centradas en la prevención de la enfermedad en lugar de proporcionar tratamientos sintomáticos. El DCL como categoría diagnóstica utilizada para identificar a personas con alteraciones cognitivas superiores a lo esperable por edad, que mantienen su independencia en las actividades de la vida diaria, ha mostrado utilidad para identificar a las personas con un riesgo elevado de desarrollar EA. Sin embargo, el DCL no está exento de limitaciones para discriminar a personas sanas de personas con alteración cognitiva, ni tampoco para identificar el tipo de variables más eficaces para estimar el riesgo de progresión a EA. La presente tesis doctoral se centra en el estudio de la necesidad y la utilidad del DCL como entidad diagnóstica para identificar a las personas con mayor riesgo de progresión a EA. Para ello se han determinado cuatro objetivos principales con cinco estudios empíricos. Los principales resultados de cada uno de los estudios aparecen recogidos en los capítulos 3-7. En las dos últimas secciones se discuten los hallazgos más relevantes obtenidos en cada uno de los estudios empíricos, sus limitaciones, sus implicaciones clínicas y las perspectivas de futuro para las neurociencias en general y la neuropsicología en particular. En el primer estudio examinamos la eficacia de las diferentes intervenciones cognitivas para personas con EA. En este estudio, en forma de meta-análisis jerárquico, se comparó la eficacia de programas de estimulación cognitiva, entrenamiento cognitivo y rehabilitación cognitiva con grupos placebo en variables relacionadas con la cognición y la funcionalidad en actividades de la vida diaria. En el estudio se controló el efecto de variables que pueden afectar significativamente al tamaño del efecto como la edad, el sexo, el nivel educativo, el riesgo de sesgo, el tamaño de la muestra, la duración de la intervención, la proporción de mortalidad de la muestra o la gravedad de la enfermedad, Los resultados mostraron que los efectos de la estimulación cognitiva y el entrenamiento cognitivo son nulos o irrelevantes en variables cognitivas y funcionales cuando se comparan con grupos placebo. Sin embargo, aunque la rehabilitación cognitiva tampoco mostró efectos significativos en tareas cognitivas estándar, sí mostró efectos significativos relevantes en las tareas entrenadas. El segundo estudio, centrado en población con Deterioro Cognitivo Leve, analizó mediante meta-regresión jerárquica el riesgo de progresión a Enfermedad de Alzheimer en los cuatro subtipos de DCL: amnésico vs. no-amnésico y de dominio único vs. multidominio. En este estudio se controló el efecto de variables que pueden afectar significativamente el tamaño del efecto como los tamaños de las muestras, la fuente de estudio (clínicas vs. comunidad), el formato de diagnóstico (algoritmo vs. comité de expertos), el diagnóstico ciego de EA o el número de variables incluidas en la evaluación neuropsicológica. Nuestros resultados mostraron que el DCL amnésico presenta un mayor riesgo de progresión a EA que el DCL no-amnésico, sin diferencias entre el DCL amnésico de dominio único y el multidominio, así como la influencia de otras variables en la estimación del riesgo. En el tercer estudio se analizó la variabilidad normal en personas cognitivamente sanas evaluadas mediante una batería neuropsicológica. Los resultados mostraron que la mayoría de las personas sanas obtienen hasta dos puntuaciones iguales o mayores que 1.5 desviaciones estándar por debajo de la media cuando se aplican nueve tests que evalúan diferentes habilidades cognitivas. Al utilizar tres puntuaciones bajas como criterio diagnóstico de DCL se observó que la identificación de personas con un mayor riesgo de EA fue superior en comparación con los criterios originales y otros criterios estándar para el diagnóstico de DCL. Los dos últimos estudios analizaron la utilidad de las alteraciones de memoria para identificar a las personas con mayor riesgo de progresión a EA. En concreto, el cuarto estudio analizó los efectos de la práctica en una tarea de memoria verbal en personas cognitivamente sanas, y los resultados se utilizaron para identificar a las personas con DCL que no presentaban efectos de la práctica en la mima tarea. Los efectos de la práctica demostraron ser más eficaces que los datos genéticos (APOE) y de metabolismo cerebral para identificar a las personas con DCL y un mayor riesgo de progresión a EA. El último estudio analizó la utilidad de las alteraciones en tareas de memoria verbal y de memoria visual para identificar a las personas con DCL y un mayor riesgo de progresión a EA. Los resultados mostraron que las personas con alteraciones de memoria presentan más riesgo de EA que las personas sin alteración cognitiva con independencia del tipo de memoria alterado. Asimismo, las personas con alteraciones verbales o alteraciones visuales presentan un riesgo similar, mientras que las personas con alteraciones verbales y visuales presentan el mayor riesgo de progresión a EA. En el capítulo 9 se discuten los principales hallazgos obtenidos en cada estudio empírico junto con las limitaciones, las implicaciones clínicas y las perspectivas de futuro, y se sugieren nuevas líneas de investigación que aumenten el conocimiento científico sobre el riesgo de progresión a EA en personas con DCL. Las conclusiones más relevantes que se pueden extraer de los estudios que conforman esta tesis doctoral son que es necesario incluir la variabilidad normal en el rendimiento en tareas cognitivas para identificar con mayor precisión a las personas con el riesgo más alto de progresión a EA, para lo cual es necesario aplicar conjuntamente tareas de memoria verbal y tareas de memoria visual en la evaluación neuropsicológica. Asimismo, es necesario desarrollar nuevos programas de intervención para personas con EA centrados en sus necesidades y en actividades relevantes para la independencia en las actividades de la vida diaria de estas personas, así como utilizar medidas de evaluación relacionadas con las tareas entrenadas que identifiquen con mayor precisión los efectos de las intervenciones cognitivas.