Introducción: El perfil del anciano institucionalizado en una residencia geriátrica se caracteriza por ser mayoritariamente mujer, con una edad superior a 80 años, con pluripatología crónica y deterioro cognitivo, asociado muchas veces a demencia, lo que implica dependencia física y mental. El envejecimiento es el principal factor de riesgo para el declive cognitivo y la demencia; el estrés oxidativo desempeña un importante papel en el envejecimiento y, en consecuencia, en la pérdida de la función cerebral debido a la elevada susceptibilidad de este órgano a las especies reactivas de oxígeno. La desnutrición es un problema muy frecuente en este tipo de personas, y también se ha asociado con el deterioro cognitivo, pues los nutrientes participan en la fisiología cerebral así como en la defensa antioxidante. Los cuidados que se proporcionan a los ancianos son de vital importancia para mantener un buen estado nutricional y, en consecuencia, su estado cognitivo, por lo que se consideró de interés valorar el perfil nutricional y funcional de un colectivo de ancianos institucionalizados en una residencia geriátrica y su relación con el estado cognitivo, con el objetivo de conocer los factores más importantes a tener en cuenta en el momento de establecer un programa de cuidados e intervenciones, para intentar atenuar el deterioro cognitivo existente en este tipo de instituciones a través de la mejora del estado nutricional de los residentes. Material y métodos: Se ha llevado a cabo un estudio transversal sobre una muestra de 36 ancianos (14 hombres y 22 mujeres), y un estudio longitudinal sobre los 22 residentes supervivientes al cabo de un año. Se ha valorado el estado nutricional global con el Mini Nutritional Assessment, la función cognitiva con el Mini Examen Cognoscitivo de Lobo, el estado emocional con la escala de Depresión Geriátrica de Yesavage, la capacidad funcional física con el Nursing Home Physical Performance Test. Se ha determinado el IMC, y se han medido diversos pliegues cutáneos y perímetros corporales, y se ha valorado la composición corporal por medio de bioimpedancia. Se han cuantificado diversos parámetros hematológicos y bioquímicos, así como el perfil de ácidos grasos y de estrés oxidativo. Se ha evaluado la oferta y la ingesta energética y nutricional a través del registro alimentario por doble pesada y el recordatorio de 24 horas. Resultados: Los residentes presentaron riesgo de desnutrición, deterioro cognitivo, depresión leve, reducción de la fuerza muscular y, en un 67%, de la capacidad funcional física máxima y, a la vez, bajo peso; mostraron concentraciones de hematíes, hemoglobina, hematocrito, vitaminas B6 y B12, folato, y de diversos compuestos con actividad antioxidante (albúmina, coenzima Q10, β-caroteno, retinol, γ- tocoferol, vitamina C y selenio) próximas al límite inferior y deficitarias en tioles totales. Su ingesta alimentaria fue significativamente inferior a la oferta, hipocalórica, excesiva en ácidos grasos saturados y deficitaria en monoinsaturados y poliinsaturados totales, incluidos los ácidos grasos omega-3, fibra, riboflavina, niacina, piridoxina, ácido fólico, vitaminas D y E, calcio, hierro, magnesio, cobre, cinc, selenio, yodo y potasio. Los ancianos cognitivamente normales mostraron mejor estado nutricional global, mayor fuerza muscular y capacidad funcional física, menor riesgo cardiovascular, mayor concentración sérica de vitamina B12 y mayor defensa antioxidante (ácido úrico, albúmina, γ-tocoferol y luteína-zeaxantina), y realizaron una ingesta superior en ácidos grasos monoinsaturados, fibra, ácido fólico, vitaminas C y E, cobre y yodo. Al cabo de un año, los ancianos mostraron un declive de la función cognitiva, del estado nutricional global, de la capacidad funcional física, de la fuerza muscular, del peso corporal a expensas de grasa corporal y masa muscular, y de la ingesta de selenio. Conclusiones: Los valores del perfil sociosanitario, antropométrico y de composición corporal, hematológico y bioquímico, y dietético que presentaron inicialmente los residentes, y la evolución de los mismos al cabo de un año, han podido contribuir al declive de la función cognitiva así como del estado nutricional y de la capacidad funcional física, y se ha podido establecer una retroalimentación negativa entre los tres ámbitos. El control de los efectos secundarios de los fármacos y del IMC, el adecuado tratamiento y seguimiento de la patología respiratoria, de la hipertensión arterial, la diabetes mellitus y/o la anemia, el establecimiento de un programa de actividad física, la monitorización de indicadores hematológicos (hematíes, hemoglobina, hematocrito) y bioquímicos (glucosa, albúmina, ácido úrico, ferritina, perfil lipídico, PCR), la óptima gestión de los menús, el control de la ingesta alimentaria, y el seguimiento del estado nutricional, podrían ayudar a disminuir el riesgo de deterioro cognitivo, siendo necesario para ello un equipo asistencial interdisciplinar. / Introduction: The profile of institutionalized elderly in a nursing home is characterized by mostly women, older than 80 years, with chronic comorbidity and cognitive impairment, often associated with dementia, which involves physical and mental dependence. Aging is the major risk factor for cognitive decline and dementia; oxidative stress plays an important role in aging and, therefore, the loss of brain function due to the high susceptibility of this organ to the reactive species oxygen. Malnutrition is a common problem in these kinds of people, and has also been associated with cognitive impairment, as the nutrients are involved in brain physiology as well as antioxidant defense. The care provided to seniors are of vital importance to maintaining good nutritional status and, consequently, their cognitive status, so it was considered interesting to assess the nutritional and functional profile of a group of institutionalized elderly in a nursing home and its relationship to cognitive state, in order to know the most important factors to consider when establishing a plan of care and interventions, to try to reduce cognitive impairment exists in these institutions through improved nutritional status of residents. Material and methods: We conducted a cross-sectional study on a sample of 36 elderly (14 men and 22 women), and a longitudinal study of the 22 surviving residents after one year. We valued the overall nutritional status with the Mini Nutritional Assessment, cognitive function with the Mini Mental State Examination of Lobo, emotional state with the Geriatric Depression Scale of Yesavage, physical functional capacity with the Nursing Home Physical Performance Test. BMI was determined, and measured various skin folds and body circumferences, and body composition was assessed by bioimpedance. We quantified various hematological and biochemical parameters and fatty acid profile and oxidative stress profile. Supply and intake of energy and nutrients was measured by using the double weighed food method and the 24 hours dietary record. Results: Residents displayed risk of malnutrition, cognitive impairment, mild depression, reduction of the muscle strength and, in a 67%, of the maximum physical functional capacity, and also under weight; showed concentrations of red blood cells, hemoglobin, hematocrit, vitamins B6 and B12, folate, and several compounds with antioxidant activity (albumin, coenzyme Q10, β-carotene, retinol, γ-tocopherol, vitamin C and selenium) near the lower limit and deficit of total thiols. Their food intake was significantly less than the supply, low-calorie, excessive in saturated fatty acids and deficit in monounsaturated and total polyunsaturated, including omega-3 fatty acids, fiber, riboflavin, niacin, pyridoxine, folic acid, vitamins D and E, calcium, iron, magnesium, copper, zinc, selenium, iodine and potassium. Cognitively normal elderly showed better overall nutritional status, greater muscle strength and physical functional capacity, lower cardiovascular risk, greater serum vitamin B12 and antioxidant defense (uric acid, albumin, γ-tocopherol and lutein-zeaxanthin), and performed a higher intake in monounsaturated fatty acids, fiber, folic acid, vitamins C and E, copper and iodine. After a year, the elderly showed a decline in cognitive function, overall nutritional status, physical functional capacity, muscular strength, body weight, at the expense of body fat and muscle mass, and selenium intake. Conclusions: The values of social-health, anthropometric and body composition, hematological and biochemical, and dietary profile that residents initially presented, and their evolution after one year, may have contributed to the decline of cognitive function as well as nutritional status and physical functional capacity, and has been able to establish a negative feedback between the three areas. Control of drug indirect effects and BMI, proper treatment and monitoring of respiratory disease, high blood pressure, diabetes mellitus and / or anemia, the establishment of a physical activity program, the monitoring indicators hematological (erythrocytes, hemoglobin, hematocrit) and biochemical (glucose, albumin, uric acid, ferritin, lipid profile, CRP), the optimal management of menus, the control of food intake, and monitoring of nutritional status, could help reduce the risk of cognitive impairment, but it’s necessary to establish an interdisciplinary care team.

[ES] El envejecimiento se concibe como un proceso progresivo de deterioro funcional que se produce a lo largo de la vida. En general, el avance de la edad va acompañado del deterioro de múltiples tejidos, la alteración de la homeostasis y el aumento de la fragilidad. La edad se considera el principal factor de riesgo de un gran número de enfermedades con elevadas tasas de mortalidad, como las patologías cardiovasculares, el cáncer, la fibrosis pulmonar, la esteatosis hepática y los trastornos neurodegenerativos, entre otros. A medida que aumenta la población de edad avanzada, estas patologías son cada vez más frecuentes en nuestra sociedad y constituyen actualmente una de las principales preocupaciones sanitarias en atención primaria. Por consiguiente, comprender los mecanismos que causan el envejecimiento y el consiguiente deterioro de la salud es un reto importante para la comunidad científica, respaldado por un significativo interés socioeconómico. Alcanzar este objetivo permitiría realizar intervenciones específicas contra las enfermedades relacionadas con la edad, promover un envejecimiento saludable y prolongar la vida humana. En este contexto, la senescencia celular se ha convertido en un importante objetivo de investigación, ya que este destino celular se considera un factor que contribuye al deterioro funcional y estructural de los tejidos con el aumento de la edad, dando lugar a enfermedades crónicas. Los trastornos neurodegenerativos son en su mayoría de etiología desconocida, y en la actualidad sólo se dispone de tratamientos paliativos. La neurodegeneración puede deberse a la disminución de la neurogénesis que se produce con el envejecimiento. A este respecto, la vasculatura cerebral representa un componente esencial de los nichos neurogénicos, donde residen las células con capacidad para generar nuevas neuronas. Los microvasos cerebrales contribuyen sustancialmente a preservar la homeostasis y el potencial neurogénico de estas regiones, pero también experimentan cambios estructurales y funcionales con la edad. Sin embargo, aún no está claro si estas alteraciones están relacionadas con la senescencia celular. De ahí que el propósito de esta tesis sea profundizar en los entresijos de la senescencia relacionada con la edad y su impacto en el proceso de envejecimiento cerebral. En este sentido, hemos desarrollado una sonda fluorogénica para la detección in vivo de la actividad ß-Gal, un marcador ampliamente utilizado de senescencia celular. Hemos estimado la carga de células senescentes de forma no invasiva en estudios longitudinales utilizando esta sonda durante el envejecimiento natural y acelerado o durante tratamientos senolíticos. Estos resultados nos han permitido establecer una correlación real entre envejecimiento y senescencia. Por otro lado, hemos centrado nuestros esfuerzos en crear estrategias para detectar la senescencia en las células endoteliales cerebrales y estudiar sus efectos sobre la neurogénesis durante el envejecimiento. Los resultados mostraron que las células endoteliales senescentes a nivel cerebral tienen un impacto perjudicial sobre la neurogénesis y las células madre neurales, lo que sitúa a estas células como diana para futuros estudios sobre el envejecimiento cerebral. / [CA] L'envelliment es concep com un procés progressiu de deterioració funcional que es produeix al llarg de la vida. En general, l'avanç de l'edat va acompanyat de la deterioració de múltiples teixits, l'alteració de l'homeòstasi i l'augment de la fragilitat. L'edat es considera el principal factor de risc d'un gran nombre de malalties amb elevades taxes de mortalitat, com les patologies cardiovasculars, el càncer, la fibrosi pulmonar, la esteatosis hepàtica i els trastorns neurodegeneratius, entre altres. A mesura que augmenta la població d'edat avançada, aquestes patologies són cada vegada més freqüents en la nostra societat i constitueixen actualment les principals preocupacions sanitàries en atenció primària. Per consegüent, comprendre els mecanismes que causen l'envelliment i la consegüent deterioració de la salut és un repte important per a la comunitat científica, recolzat per un significatiu interés socioeconòmic. Aconseguir aquest objectiu permetria realitzar intervencions específiques contra les malalties relacionades amb l'edat, promoure un envelliment saludable i prolongar la vida humana. En aquest context, la senescència cel·lular s'ha convertit en un important objectiu d'investigació, ja que aquest destí cel·lular es considera un factor que contribueix a la deterioració funcional i estructural dels teixits amb l'augment de l'edat, donant lloc a malalties cròniques. Els trastorns neurodegeneratius són en la seua majoria d'etiologia desconeguda, i en l'actualitat només es disposa de tractaments pal·liatius. La neurodegeneración pot deure's a la disminució de la neurogènesi que es produeix amb l'envelliment. Referent a això, la vasculatura cerebral representa un component essencial dels nínxols neurogènics, on resideixen les cèl·lules amb capacitat per a generar noves neurones. Els microvasos cerebrals contribueixen substancialment a preservar l'homeòstasi i el potencial neurogènic d'aquestes regions, però també experimenten canvis estructurals i funcionals amb l'edat. No obstant això, encara no és clar si aquestes alteracions estan relacionades amb la senescència cel·lular. D'aquí ve que el propòsit d'aquesta tesi siga aprofundir en els secrets de la senescència relacionada amb l'edat i el seu impacte en el procés d'envelliment cerebral. En aquest sentit, hem desenvolupat una sonda fluorogénica per a la detecció in vivo de l'activitat ß-Gal, un marcador àmpliament utilitzat de senescència cel·lular. Hem estimat la càrrega de cèl·lules senescentes de forma no invasiva en estudis longitudinals utilitzant aquesta sonda durant l'envelliment natural i accelerat o durant tractaments senolíticos. Aquests resultats ens han permés establir una correlació real entre envelliment i senescència. D'altra banda, hem centrat els nostres esforços a crear estratègies per a detectar la senescència en les cèl·lules endotelials cerebrals i estudiar els seus efectes sobre la neurogènesi durant l'envelliment. Els resultats van mostrar que les cèl·lules endotelials *senescentes a nivell cerebral tenen un impacte perjudicial sobre la neurogènesi i les cèl·lules mare *neurales, la qual cosa situa a aquestes cèl·lules com a diana per a futurs estudis sobre l'envelliment cerebral. / [EN] Ageing is conceived as a progressive process of functional decline that occurs over the course of life. In general, advancing age is accompanied by the deterioration of multiple tissues, altered homeostasis and increased frailty. Age is considered to be the main risk factor for a large number of diseases with high mortality rates, such as cardiovascular pathologies, cancer, pulmonary fibrosis, hepatic steatosis, and neurodegenerative disorders, among others. As the elderly population grows, these pathologies are becoming increasingly prevalent in our society and are now the leading health concerns in primary care. Consequently, comprehending the mechanisms that cause ageing and resulting health decline is a major challenge for the scientific community, backed by significant socio-economic interest. Achieving this goal would allow for targeted interventions against age-related diseases, promote healthy ageing, and extend human lifespan. In this context, cellular senescence has emerged as an important research target, as this cellular fate is considered a contributing factor to the functional and structural deterioration of tissues with increasing age, leading to chronic diseases. Neurodegenerative disorders are mostly of unknown etiology, and only palliative treatments are currently available. Neurodegeneration may be prompted by the decline in neurogenesis that occurs with ageing. In this regard, the brain vasculature represents an essential component of the neurogenic niches, where cells with the capacity to generate new neurons reside. Brain microvessels contribute substantially to preserving the homeostasis and neurogenic potential of these regions, but they also undergo structural and functional changes with age. However, whether these alterations are linked to cellular senescence it is not yet clear. Hence, the purpose of this thesis is to delve deeper into the intricacies of age-related senescence and its impact on the process of brain ageing. In this regard, we have developed a fluorogenic probe for the in vivo detection of ß-Gal activity, a widely used marker of cellular senescence. We have estimated the senescent cell burden non-invasively in longitudinal studies using this probe during natural and accelerated ageing or during senolytic treatments. These results have allowed us to establish a real correlation between ageing and global senescence. On the other hand, we have focused our efforts on creating strategies to detect senescence in brain endothelial cells and to study its effects on neurogenesis during ageing. The results showed that senescent endothelial cells at the brain level have a detrimental impact on neurogenesis and neural stem cells, positioning these cells as a target for future studies on brain ageing. / This PhD thesis has been supported by a pre-doctoral scholarship from the Spanish Ministry of Universities, “Programa de Formación del Profesorado Universitario (FPU)”, and a technical expert contract funded by the European Commission. The research has been funded by the following research projects led by Ramón Mártinez Máñez: - Gobierno de España (RTI2018-100910-B-C41 and PID2021-126304OB-C41). - Generalitat Valenciana (PROMETEO 2018/024 and CIPROM/2021/007). - CIBER-BBN- Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación (CB06/01/2012). And by the following research projects led by Isabel Fariñas: - 2014-2018. Estudio de células madre en el ámbito de las investigaciones básicas en terapia celular. Fundación Botín-Banco de Santander. - 2018-2021. Regulación del comportamiento de las células madre neurales por el medio sistémico: el nicho extendido. MINECO (SAF2017-86690-R). - 2016-ongoing. CIBER en Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED). ISCIII (Programa de Investigación Cooperativa, CB06/05/0086). - 2017-2021. Efectos directos y remotos de la respuesta inflamatoria sobre las células madre neurales. Generalitat Valenciana (Proyectos de Excelencia, PROMETEO/2017/030). - 2017-2021. RETIC de terapia celular ISCIII (RD16/0011/0017). - 2021-2024 Regulación molecular de la heterogeneidad celular en los nichos neurogénicos adultos MICINN (PID2020- 117937GB-I00). - 2021-2025. Una aproximación multidisciplinar al estudio de la respuesta al daño genómico en células madre neurales: de levadura a mamíferos y vuelta. Generalitat Valenciana. Programa Prometeo de Proyectos de Excelencia (PROMETEO/2021/028). / Rojas Vázquez, S. (2023). Impact of Brain Endothelial Senescence on Neurogenesis: Application of Novel Strategies for Age-Related Senescence Detection [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/194629