Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento. / Los estudios de bioequivalencia tienen por objetivo demostrar similaridad de comportamiento farmacocinético entre un medicamento genérico o similar en comparación con el medicamento de referencia o innovador. La realización de estos estudios implica elevados costos y extensos plazos, lo que impacienta tanto a los laboratorios fabricantes, como a la autoridad sanitaria y a los mismos pacientes. Aparece como respuesta a las dificultades anteriormente expuestas los estudios de bioexención in vitro para optar al estatus de bioequivalente, los que bajo condiciones experimentales controladas e inherentes al principio activo en estudio, permiten predecir y extrapolar de manera cercana a la realidad el comportamiento farmacocinético de este activo en el organismo. Durante la estadía como estudiante en práctica en el laboratorio de control de calidad y centro biofarmacéutico de Productos Farmacéuticos Medipharm® se llevaron a cabo estudios preliminares para la bioexención de estudios de bioequivalencia in vivo para el producto Gesidol® comprimidos 500 mg cuyo principio activo es paracetamol. Recabando información sobre el principio activo, aparece la inquietud de cómo trabajar con un activo clasificado por el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) como clase IV (poco soluble y poco permeable), pero que aparece clasificado como Clase I por el Instituto de Salud Pública (ISP) y como Clase II en otras bibliografías. Se acudió a la literatura para buscar criterios que demostraran que paracetamol es un activo apto para optar a bioexención de bioequivalencia in vitro y poder demostrar equivalencia terapéutica. Utilizando una variante del SCB, el Sistema de Clasificación Biofarmacéutico basada en la Disposición del Fármaco (SCBDF) se puede demostrar que paracetamol es un principio activo apto para realizar estos estudios. Esta información fue complementada con pruebas de disolución in vitro del producto frente a su referente, de acuerdo a lo establecido por la norma. Los estudios realizados abarcaron junto con la etapa de recopilación bibliográfica, las etapas de validación de la metodología analítica y la obtención de las características de similitud a través de comparaciones de los perfiles de disolución del producto de prueba y del producto de referencia. Estos análisis se realizaron mediante cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC) acoplada a detector UV-DAD (detector UV con arreglo de diodos). La obtención de los perfiles de disolución y su posterior análisis estadístico fue realizado determinando el porcentaje de activo liberado en cada tiempo de muestreo y dichos datos fueron cotejados para llevar a cabo la comparación de las curvas, y eventualmente realizar el cálculo del factor de similitud f2, que en este caso no es necesario de realizar debido a la muy rápida liberación del activo (mayor al 85% de la cantidad declarada antes de 15 minutos), lo que demuestra que la liberación no constituye un obstáculo para la posterior absorción y que este tiempo depende en forma exclusiva del vaciamiento gástrico

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / En este trabajo se trató de demostrar que el medicamento Fluoxetina 20 mg comprimidos de Laboratorio Chile es equivalente terapéutico con el medicamento Livertox 20 mg de Laboratorios Bagó a través de la bioexención de los estudios de bioequivalencia in vivo, esto por medio de lo planteado en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutico. Primeramente, se realizó la búsqueda bibliográfica de antecedentes que permitiesen el contextualizar el estudio y tener el sustento técnico y conceptual para llevarlo a cabo, con el fin de argumentar la equivalencia de ambos productos (GMP, validación de proceso de fabricación, permeabilidad del API, etc.). Habiendo hecho esto, se establecieron tanto el objetivo general como los específicos. Luego, se procedió a elaborar los protocolos de validación para las metodologías analíticas para cada uno de los medios consignados en la guía G-BIOF 02 del Instituto de Salud Pública de Chile para realizar un estudio de bioexención; siguiendo todo lo estipulado en ésta sobre los parámetros analíticos a medir y sus criterios de aceptación. Se procedió a validar las 3 metodologías analíticas lo cual fue llevado a cabo satisfactoriamente, para luego evaluar la similitud de las cinéticas de disolución entre 12 comprimidos de cada producto. Al ser ambos de disolución muy rápida (Q>%85 a los 15) no fue necesario el uso de f2 para evaluar la similitud, sólo que ambos cumpliesen Q, lo cual ocurrió tanto para Fluoxetina de LCh como para Livertox de Bagó. En el intertanto se obtuvo la solubilidad experimental a través de una titulación potenciométrica de la materia prima de Fluoxetina 20 mg LCh. Finalmente se procedió a valorar y determinar la uniformidad de contenido del producto de referencia, obteniendo resultados satisfactorios para valoración y AV. Con esto, se puede afirmar que Fluoxetina 20 mg LCh es equivalente terapéutico con Livertox 20 mg de Bagó

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / No autorizada por el autor para ser publicada a texto completo en el Portal de Tesis Electrónicas / En este trabajo se determinó la bioequivalencia de los productos presentes en el mercado Chileno: Zyprexa® de Eli Lilly, producto de referencia y Olivin® de Alpes Chemie, producto de prueba; ambas formulaciones orales de Olanzapina se expenden como comprimidos de 10 mg. En este estudio participaron 24 voluntarios sanos, cumpliendo rigurosamente los acuerdos internacionales respecto a investigación de fármacos en seres humanos señalados en la Declaración de Helsinki. El diseño elegido fue una sola dosis, doble ciego, cruzado y randomizado. Los niveles plasmáticos de Olanzapina se determinaron esencialmente por la técnica HPLC descrita por Dusci y colaboradores, 2002 y modificada en el Laboratorio; para este efecto la técnica fue validada de acuerdo a sensibilidad, precisión y exactitud. Para evaluar la biodisponibilidad se compararon los parámetros farmacocinéticos de área bajo la curva de concentración plasmática vs. tiempo (ABC), concentración máxima (Cmáx), tiempo máximo al cual se llega a la Cmáx (tmáx) de los productos Zyprexa® y Olivin®. Dado que este fue un estudio ciego, los fármacos se denominaron A y B. No se observaron diferencias significativas entre los valores de ABC0-24, ABC0 - ∞, Cmáx y el tmáx de ambos fármacos; el test de student arrojó los siguientes valores de p: 0,969 ABC0-24; 0,578 ABC0 - ∞, 0,960 Cmáx y 0,588 tmáx. Los valores de los parámetros medidos fueron: ABC0-24 :142,9 ± 35,4 g/mL/h (A) y 142,6 ± 39,0g/mL/h (B); ABC0 - ∞: 232,6 ± 68,5 g/mL/h (A) y 254,75± 104,1 g/mL/h (B); Cmáx : 11,41 ± 2,75 g/mL(A) y 11,30 ± 2,64 g/mL(B); tmáx : 3,2 ± 0,9 h (A) y 3,4 ±1,02 h (B). De acuerdo a los resultados obtenidos y utilizando los criterios de la FDA se concluye que ambas formulaciones son bioequivalentes; por lo tanto ambos productos comerciales podrían ser utilizados indistintamente para producir los efectos terapéuticos deseados

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / El establecimiento de la equivalencia terapéutica en Chile debe ser garantizada de acuerdo a las directrices establecidas por el Instituto de Salud Pública (ISP), sin embargo, es posible argumentar alguna diferencia con respecto a los lineamientos del ISP, haciendo referencia a guías establecidas por la Food and Drug Administration (FDA). La investigación acá presentada tuvo por objetivo determinar la situación del establecimiento de la equivalencia terapéutica en Chile en comparación con los requisitos establecidos por la FDA, la implementación de ésta como requisito de calidad. Metodología: Fueron evaluadas guías y normativa actual. Resultados: La investigación valida la BE como requisito mínimo exigible para el registro, y comercialización de productos que están en las listas de principios activos que deben demostrar BE según resolución exenta. Los fármacos de Clase I no requieren los estudios de BE y pueden solicitar su bioexención. Existen diferencias entre las guías FDA e ISP para estudios in vivo e in vitro, donde la diferencia mayor se ve en la selección de voluntarios, ya que a diferencia de ISP la FDA busca asemejar la población de estudio a los pacientes que posteriormente recibirán el medicamento equivalente terapéutico. El establecimiento de la equivalencia terapéutica mediante estudios científicos no garantiza necesariamente, al menos en un corto plazo, que la brecha entre referente y producto en estudio se mantenga post aprobación del bioequivalente. Aunque es clara la diferencia al menos en 12 productos ya estudiados por parte del Servicio Nacional del Consumidor (SERNAC)

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / El proyecto descrito en este informe corresponde a la realización de la Unidad de Práctica Prolongada entre los días 09 de marzo y 09 de septiembre de 2015, en la Planta de Producción de Líquidos y Semisólidos de Laboratorio Chile, empresa dedicada a la producción de medicamentos a nivel industrial. El trabajo realizado consistió, de forma general, en armonizar las rutas de fabricación de jarabes y gotas de la planta, a fin de trazar las directrices para iniciar su proceso de validación, como prerrequisito para la acreditación de equivalencia terapéutica exigida por la normativa vigente (Decretos Exentos 122 y 33 del Ministerio de Salud). Para lograr esta armonización, fue menester dejar actualizados los documentos relativos a las rutas de fabricación de la planta (fórmulas patrón), como paso previo a la estandarización de los procesos productivos, proyecto realizado usando la metodología de mejora de procesos Six Sigma, la cual involucra los siguientes pasos: definir, medir, analizar, mejorar y controlar. Bajo esta metodología, se definieron los productos a considerar, a los cuales se identificaron sus parámetros críticos de fabricación, proponiéndose un rango de trabajo tomando en cuenta criterios estadísticos y farmacéuticos. Esta información fue contrastada con los datos de análisis de control de calidad (output del proceso). Este proyecto se inició con una formulación en gotas de un analgésico de acción central, a modo de referencia para otros productos

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / La bioequivalencia en medicamentos permite demostrar que dos productos farmacéuticos son equivalentes terapéuticos entre ellos por medio de pruebas in vivo e in vitro, las que dependerán de las características intrínsecas que estos posean, asegurando así, que ambos son intercambiables para ser administrados en un tratamiento determinado. Dentro de las pruebas comparativas in vitro, se encuentran las bioexenciones, las que pueden ser realizadas por medio de una proporcionalidad de dosis. El presente trabajo tiene como objetivo dar a conocer el desarrollo y resultados de la validación de la metodología analítica y la cinética de liberación-disolución que se realizó e implementó para optar a la bioxención de atorvastatina base en comprimidos recubiertos de 10mg y 20mg a través de proporcionalidad de dosis con respecto a su biolote de atorvastatina base del mismo medicamento en comprimidos recubiertos de 40mg. La validación de la metodología analítica para la identificación y cuantificación de atorvastatina fue realizada a través de los parámetros recomendados internacionalmente para este tipo de estudios. La cuantificación del principio activo en el proceso de validación y en las cinéticas de liberación-disolución se realizó mediante cromatografía líquida de alta eficiencia con detector ultravioleta. Los resultados obtenidos en las distintas pruebas de la validación cumplen con las exigencias necesarias para demostrar que los datos generados son confiables y reproducibles, lo que garantiza la veracidad y calidad del estudio realizado. En relación a los perfiles de liberación-disolución, se demostró que las distintas dosis de atorvastatina base se liberan y se disuelven de forma similar a su biolote

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / Existe controversia por la utilización de bioequivalentes de ciclosporina, por la alta variabilidad inter e intra individual de sus parámetros farmacocinéticos y su estrecho margen terapéutico. Se diseñó este estudio para determinar la evolución que tuvo la población de pacientes trasplantados renales del Hospital Clínico de la Universidad de Chile (HCUCH) a quienes se les sustituyó la ciclosporina original (Neoral®) por otra bioequivalente (Equoral®). Metodología: se trata de un estudio retrospectivo y longitudinal, que incorporó 26 pacientes trasplantados renales que retiran mensualmente sus medicamentos en el HCUCH. Se compararon parámetros bioquímicos, cambios de prescripción y gastos en medicamentos durante los 10 últimos meses con el fármaco original y los primeros 10 meses con el bioequivalente. Además se evaluó la percepción del paciente respecto a la sustitución de medicamentos. Resultados: en el estudio se incluyeron 26 pacientes, 18 de sexo masculino, con edad promedio de 52 ± 11 años. Los parámetros bioquímicos evaluados no presentaron cambios entre un período y otro. Sin embargo, los valores de creatinina, nitrógeno ureico en sangre (BUN), ácido úrico y triglicéridos se encuentran elevados en ambos períodos y la velocidad de filtración glomerular (VFG) se encuentra disminuida. Los cambios de prescripción de fármacos inmunosupresores aumentaron de 8 a 17. Los cambios de prescripción de fármacos concomitantes más frecuentes fueron antiácidos, anti anémicos y agentes que actúan sobre el sistema renina – angiotensina (SRA). El gasto en ciclosporina disminuyó un 25,7%, mientras que el gasto total en medicamentos disminuyó 21,2%. En la encuesta participaron 14 pacientes, 11 de los cuales encontraron diferencias en el color de la cápsula de ciclosporina, sin representar una dificultad para la toma normal del medicamento. No se registraron episodios de rechazo durante el período estudiado y hubo un fallecimiento a causa de una endocarditis infecciosa, sin ser atribuida al cambio de marca de ciclosporina. Se pudo concluir que el cambio de marca de ciclosporina redujo de manera importante el gasto en medicamentos y no produjo consecuencias clínicas graves a corto plazo en la población estudiada. Sin embargo, se requiere de un control más exhaustivo sobre todo en los niveles plasmáticos de ciclosporina, para prevenir posibles complicaciones relacionadas a su infra o sobredosificación, además de continuar con su seguimiento para determinar la evolución a largo plazo

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / Se desarrolla validación analítica de método de disolución y cuantificación de Levofloxacino comprimidos recubiertos de liberación inmediata en las dosis de 500 mg y 750 mg de Laboratorio Chile, con fines de ejecutar la bioexención comparando con el referente Tavanic® de Sanofi Aventis. Para ello se desarrollan tres protocolos de validación, uno para cada pH biorrelevante (pH 1,2 – 4,5 y 6,8), y que sirven para ambas dosis terapéuticas (bracketing para las dosis de 500 y 750 mg), se ejecuta la validación y se presentan los resultados mediante un informe de validación analítica. Todo ello debe ser presentado a la entidad regulatoria pertinente en conjunto con los datos de la bioexención ejecutada tras el término de la validación propiamente tal

Unidad de Práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / A través del presente informe se describen las actividades realizadas durante el periodo de práctica prolongada que se desarrolló en el laboratorio farmacéutico Synthon Chile, durante el periodo de Agosto 2014 a Febrero de 2015, en el Departamento de Control de Calidad, en particular la sección de material de envase empaque (MEE). El objetivo principal de la unidad de práctica fue elaborar y actualizar documentos de material de envase empaque para los productos farmacéuticos que produce y comercializa el laboratorio, generar un procedimiento operativo estándar de muestreo y análisis de material de envase empaque, metodologías, especificaciones técnicas, boletines de análisis para cada material de envase empaque. La metodología de trabajo utilizada se resume en el levantamiento de información, revisión de información y/o documentos disponibles y en base a esto se elaboraron los documentos requeridos por el laboratorio. Una vez elaborados los documentos, se sometían a revisión, aprobación y posterior implementación de cada documento elaborado. Por cada documento aprobado por el Departamento de Aseguramiento de Calidad, se debió realizar su correspondiente capacitación al personal competente, dicha capacitación fue llevada a cabo por la alumna en práctica. La estructura de los documentos elaborados se ajusta a la definida por el laboratorio. Los resultados obtenidos fueron la elaboración de doscientos veinte y tres documentos, de los cuales ciento cuatro corresponden a especificaciones técnicas, ocho a metodologías de análisis, ciento diez a boletines de análisis y un procedimiento operativo estándar de muestreo y análisis para material de envase empaque

Memoria para optar al Título de Químico Farmacéutico / Los estudios de bioequivalencia permiten demostrar si un principio activo tiene el mismo desempeño farmacocinético en el medicamento genérico como en el innovador o de referencia establecido por la autoridad sanitaria del país. La clorfenamina maleato, es el primer fármaco seleccionado por el Instituto de Salud Pública (ISP) para optar a bioexención en Chile, ya que por su alta solubilidad y baja permeabilidad clasifica en el grupo 3 del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB), lo que le permite establecer bioequivalencia a través de ensayos in vitro en los medios de disolución determinados por la Organización Mundial de la Salud (OMS). En esta investigación se efectúo un estudio preliminar de bioequivalencia in vitro de clorfenamina maleato en comprimidos de 4 mg, de 4 laboratorios nacionales. Se realizaron los controles de calidad de las formas farmacéuticas sólidas, los cuales estuvieron dentro de los rangos aceptados por The United States Pharmacopeia 30 (USP30). Se validó la metodología a utilizar tanto en la valoración como en la cinética de disolución de los comprimidos a evaluar. La validación se realizó de acuerdo a los criterios estipulados en la USP 30. La valoración de los productos de los distintos laboratorios a analizar se realizó según lo señalado en la USP30, cuantificando los comprimidos a través de espectrofotometría UV a 265 nm. La validación de la metodología estuvo dentro de los límites aceptados, cumpliendo así con las exigencias que establece la USP30. Los perfiles de disolución fueron cuantificadas a través de la técnica de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Estos perfiles se compararon a través de un método estadístico modelo independiente, factor de diferencia (f1)y de similitud (f2), y a través de un programa estadístico ANOVA, los cuales revelaron que las curvas de disolución son distintas entre los productos del laboratorio de referencia y los laboratorios analizados, ya que f1 y f2 estuvieron fuera de los rangos establecidos en ambos medios estudiados. Sin embargo, para los efectos de demostrar bioequivalencia, estas diferencias no serían relevantes, ya que el proceso de disolución desde la forma farmacéutica es muy rápida, en un tiempo menor al necesario para que se produzca el vaciamiento gástrico, lo que no afectaría el proceso de absorción. Este es un estudio preliminar que sentó las bases y resolvió las dificultades para acometer en un futuro un estudio según lo establece la norma chilena, que estipula que el análisis debe hacerse sobre 3 lotes de fabricación del producto en estudio.