Les progrès de la recherche et de la prise en charge des maladies neuromusculaires de l’enfance ont prolongé la survie des patients. L’évaluation s’impose donc pour le suivi des patients et aussi en recherche clinique car les premiers essais cliniques tant attendus commencent à paraître. Une métrologie rigoureuse et adaptée est alors indispensable parce qu'il n'est possible ni de se contenter d’une quantification approximative ni d'utiliser des outils non adaptés à des pathologies évolutives. Nous résumons l’état des connaissances sur la métrologie appliquée à l’évaluation fonctionnelle motrice des patients atteints de maladies neuromusculaires et proposons une revue de la littérature sur les outils disponibles avec des analyses précises de leurs propriétés métrologiques. La Mesure de Fonction Motrice, développée à partir de 1998, présente des qualités intéressantes en termes de validité et de fiabilité. Nous avons analysé sa sensibilité au changement dans différentes populations de patients adultes et enfants. Nous proposons ensuite, une classification en grades de sévérité d’atteinte fonctionnelle motrice, le NM-score. Les études de validation ont confirmé son intérêt, sa facilité d'utilisation, sa validité et sareproductibilité. Le NM-Score permet de décrire précisément et de façon discriminante les patients en termes de fonction motrice pour la position debout et les transferts, la motricité axiale ou proximale et la motricité distale. S’intéresser à l’évaluation et à la mesure en médecine, c’est faire preuve d’une rigueur indispensable aux décisions de soins touchant des personnes vulnérables aux besoins spécifiques. / Advances in the research and treatment of childhood neuromuscular diseases have led to longer patient survivals. Evaluation is thus required not only in clinical practice for patient follow-up but also in medical research because the results of long-awaited clinical trials are beginning to emerge. A rigorous and appropriate metrology is then necessary because rough estimates or the use of improper assessment tools are no more satisfactory. We summarize here the current knowledge on the metrology applied to motor function assessment of patients with neuromuscular diseases. We propose a review of the literature on the tools available to monitor motor function with detailed analyses of their metrological properties. Developped since 1998, the Motor Function Measure presents interesting properties in terms of validity and reliability. We analyzed its sensitivity to change in different patient populations of adults and children. We then propose, the NM-Score, a classification in levels of severity of motor function decline.Validation studies have confirmed the interest of this score as well as its ease of use, validity,and reproducibility. The NM-Score is able to describe the patients precisely and discriminantly in terms of motor function for standing position and transfers, axial / proximal motor function and distal motor function. Being interested in evaluation and measurement in medicine is a sign of rigor necessary for decision-making regarding vulnerable persons with special need.

Au cours des études de survie, certains facteurs ayant un rôle pronostique peuvent être inobservés ou indisponibles. Dans le cadre des essais cliniques randomisés où deux groupes de traitement sont comparés par un modèle de Cox, « l’oubli » de tels facteurs dans le modèle entraîne une sous-estimation en valeur absolue de l’effet du traitement. L’objectif de la thèse est de préciser le rôle de différents déterminants de ce biais et de suggérer l’utilisation de méthodes pouvant le réduire, avec un intérêt particulier pour les essais de prévention à l'infection VIH où de tels facteurs peuvent exister. L’effet des principaux facteurs pouvant influencer le biais est précisé dans une première partie de la thèse. Si certains facteurs sont connus de longue date, d’autres, comme la durée de l’essai n’ont, à notre connaissance, pas été étudiés. L’approche utilisée repose sur l’utilisation d’un « vrai » modèle de type à risques proportionnels. Dans ce modèle, l’effet des covariables « oubliées » est résumé par l’introduction dans l’expression du risque instantané d’un terme aléatoire de « fragilité » propre à chaque sujet. Le biais cherché est calculé comme la limite asymptotique, sous le modèle marginal correspondant au « vrai » modèle, du rapport des risques instantanés déduit du modèle de Cox n’incluant pas la fragilité. Les résultats montrent une nette augmentation du biais, en valeur absolue, avec la durée de l’essai. Cette augmentation est particulièrement marquée pour des distributions de fragilité continues comme celles pouvant être rencontrées en pratique, par rapport à des fragilités binaires. Par ailleurs, les résultats antérieurs de la littérature sont confirmés et précisés. Dans un second temps, les conséquences d’une variation de la fragilité au cours du temps sur le biais sont recherchées. Plus précisément, la situation envisagée est celle qui est rencontrée dans les essais de prévention contre le VIH effectués auprès de populations « instables » vis-à-vis du risque, comme les jeunes ou les prostituées en Afrique sub-saharienne. Ces populations montrent une hétérogénéité comportementale liée aux changements de partenaires sexuels dont le statut VIH est par ailleurs inconnu. Il s’agit d’évaluer le biais en présence d’une telle fragilité « intermittente » au moyen de simulations reflétant les situations réelles. Les résultats montrent que le biais dû à l’omission de la fragilité dans l’analyse, bien qu’inférieur au biais obtenu dans le cas d’une fragilité constante au cours du temps, reste significatif et doit être considéré. Les différentes fragilités générées au cours du suivi sont soit indépendantes entre elles, soit corrélées. Enfin, dans le cas d’une fragilité supposée constante au cours du temps, l’intérêt de l’utilisation d’un essai en « cross-over » est recherché. Dans un tel essai, les sujets exempts d’évènement après un temps de suivi donné changent de groupe de traitement. Dans le cadre des essais de prévention VIH, Auvert & al [2011] ont montré en particulier une diminution du biais avec un schéma en cross-over comparativement à un schéma parallèle classique, en utilisant une fragilité catégorielle dans une étude de simulation. Buyze & Goetghebeur [2011] ont également montré les avantages du cross-over, en particulier concernant l’efficacité relative d’un test de comparaison des deux groupes, en utilisant une fragilité de distribution gamma ou log-normale. Ces résultats sont précisés en calculant formellement le biais asymptotique dans l’estimation du risque relatif pour les différentes distributions possibles de la fragilité omise, continue ou catégorielle. Les résultats obtenus sont nettement en faveur du cross-over, avec une diminution du biais entre 60% et 90% et une amélioration de l’efficacité du test. Le temps de changement de groupe optimal est également recherché. Il apparaît que celui-ci dépend essentiellement de la durée le l'essai et de la valeur de l'effet traitement. / In survival analysis, some prognostic factors can be unobserved or unavailable. In randomized clinical trials framework where two treatment groups are compared in the Cox model setting, the omission of such factors in the model leads to an under-estimation in absolute value of the treatment effect. The aim of the project is to better understand the determinants of this bias and to suggest the use of methods that could reduce it, with a particular interest in HIV prevention trials where such factors are likely to exist. In a first step, the role of the main determinants of the bias is highlighted. While some of them have long been identified, others like trial duration have never been considered to our knowledge. The bias was calculated as the asymptotic limit of the maximum likelihood estimator of the treatment effect when the analysis is done following a proportional hazard model which no takes into account the frailty. The results show a clear increase of the bias in absolute value with the trial duration. This increase is especially marked with continuous frailty distributions, such as those which can be encountered in practice, compared to binary frailties. Also, some previous results have been confirmed. In a second step, a frailty depending on time is considered, as it can be encountered in HIV clinical trials including “unstable” population about infection risk, as prostitutes or young people in sub-Saharan Africa. These populations present a behavioral heterogeneity linked to the change of partner whose the HIV status is unknown. The bias is estimated using a transient frailty with a simulation study reflecting real-life situations. The results show that when the frailty is regenerated during the follow-up, the bias caused by its omission, although lower than the bias obtained with a time-independent frailty, stays significant and has to be considered. The different frailties generated during the follow-up are independent or correlated. Finally, with a “stable” population whose the frailty can be supposed constant over time, the interest of the use of the “cross-over” is searched. In such trial, the subjects which have not presented the event after a given time of follow-up, change of treatment group. In HIV prevention trials framework, Auvert & al. (2011) have particularly shown a decrease of the bias with a cross-over design comparatively to a parallel design, using a categorized frailty in a simulation study. Buyze & Goetghebeur (2011) have also shown the advantages of the cross-over, particularly about the relative efficiency of the comparison test of the two treatment groups, using gamma or log-normal frailty distributions. These results are specified calculating explicitly the asymptotic bias of the hazard ratio estimate for different possible distributions of the omitted frailty, continuous or categorized. The obtained results are clearly in favor of the cross-over, with a decrease of the bias between 60% et 90% and a significant improvement of the efficiency of the comparison test. The optimal switch time and its prognostic factors are searched. It appears that it essentially depends on the trial duration and is little affected by the frailty distribution or the value of the treatment effect.