La classe des M-estimateurs engendre des estimateurs classiques d’un paramètre de localisation multidimensionnel tels que l’estimateur du maximum de vraisemblance, la moyenne empirique et la médiane spatiale. Huber (1964) introduit les M-estimateurs dans le cadre de l’étude des estimateurs robustes. Parmi la littérature dédiée à ces estimateurs, on trouve en particulier les ouvrages de Huber (1981) et de Hampel et al. (1986) sur le comportement asymptotique et la robustesse via le point de rupture et la fonction d’influence (voir Ruiz-Gazen (2012) pour une synthèse sur ces notions). Plus récemment, des résultats sur la convergence et la normalité asymptotique sont établis par Van der Vaart (2000) dans le cadre multidimensionnel. Nevalainen et al. (2006, 2007) étudient le cas particulier de la médiane spatiale pondérée et non-pondérée dans le cas clusterisé. Nous généralisons ces résultats aux M-estimateurs pondérés. Nous étudions leur convergence presque sûre, leur normalité asymptotique ainsi que leur robustesse dans le cas de données clusterisées. / M-estimators were first introduced by Huber (1964) as robust estimators of location and gave rise to a substantial literature. For results on their asymptotic behavior and robustness (using the study of the influence func- tion and the breakdown point), we may refer in particular to the books of Huber (1981) and Hampel et al. (1986). For more recent references, we may cite the work of Ruiz-Gazen (2012) with a nice introductory presentation of robust statistics, and the book of Van der Vaart (2000) for results, in the independent and identically distributed setting, concerning convergence and asymptotic normality in the multivariate setting considered throughout this paper. Most of references address the case where the data are independent and identically distributed. However clustered, and hierarchical, data frequently arise in applications. Typically the facility location problem is an important research topic in spatial data analysis for the geographic location of some economic activity. In this field, recent studies perform spatial modelling with clustered data (see e.g. Liao and Guo, 2008; Javadi and Shahrabi, 2014, and references therein). Concerning robust estimation, Nevalainen et al. (2006) study the spatial median for the multivariate one-sample location problem with clustered data. They show that the intra-cluster correlation has an impact on the asymptotic covariance matrix. The weighted spatial median, introduced in their pioneer paper of 2007, has a superior efficiency with respect to its unweighted version, especially when clusters’ sizes are heterogenous or in the presence of strong intra-cluster correlation. The class of weighted M-estimators (introduced in El Asri, 2013) may be viewed as a generalization of this work to a broad class of estimators: weights are assigned to the objective function that defines M-estimators. The aim is, for example, to adapt M-estimators to the clustered structures, to the size of clusters, or to clusters including extremal values, in order to increase their efficiency or robustness. In this thesis, we study the almost sure convergence of unweighted and weighted M-estimators and establish their asymptotic normality. Then, we provide consistent estimators of the asymptotic variance and derived, numerically, optimal weights that improve the relative efficiency to their unweighted versions. Finally, from a weight-based formulation of the breakdown point, we illustrate how these optimal weights lead to an altered breakdown point.

Les estimateurs pondérés généralement utilisés pour analyser les enquêtes cas-cohorte ne sont pas pleinement efficaces. Or, les enquêtes cas-cohorte sont un cas particulier de données incomplètes où le processus d'observation est contrôlé par les organisateurs de l'étude. Ainsi, des méthodes d'analyse pour données manquant au hasard (MA) peuvent être pertinentes, en particulier, l'imputation multiple, qui utilise toute l'information disponible et permet d'approcher l'estimateur du maximum de vraisemblance partielle.Cette méthode est fondée sur la génération de plusieurs jeux plausibles de données complétées prenant en compte les différents niveaux d'incertitude sur les données manquantes. Elle permet d'adapter facilement n'importe quel outil statistique disponible pour les données de cohorte, par exemple, l'estimation de la capacité prédictive d'un modèle ou d'une variable additionnelle qui pose des problèmes spécifiques dans les enquêtes cas-cohorte. Nous avons montré que le modèle d'imputation doit être estimé à partir de tous les sujets complètement observés (cas et non-cas) en incluant l'indicatrice de statut parmi les variables explicatives. Nous avons validé cette approche à l'aide de plusieurs séries de simulations: 1) données complètement simulées, où nous connaissions les vraies valeurs des paramètres, 2) enquêtes cas-cohorte simulées à partir de la cohorte PRIME, où nous ne disposions pas d'une variable de phase-1 (observée sur tous les sujets) fortement prédictive de la variable de phase-2 (incomplètement observée), 3) enquêtes cas-cohorte simulées à partir de la cohorte NWTS, où une variable de phase-1 fortement prédictive de la variable de phase-2 était disponible. Ces simulations ont montré que l'imputation multiple fournissait généralement des estimateurs sans biais des risques relatifs. Pour les variables de phase-1, ils approchaient la précision obtenue par l'analyse de la cohorte complète, ils étaient légèrement plus précis que l'estimateur calibré de Breslow et coll. et surtout que les estimateurs pondérés classiques. Pour les variables de phase-2, l'estimateur de l'imputation multiple était généralement sans biais et d'une précision supérieure à celle des estimateurs pondérés classiques et analogue à celle de l'estimateur calibré. Les résultats des simulations réalisées à partir des données de la cohorte NWTS étaient cependant moins bons pour les effets impliquant la variable de phase-2 : les estimateurs de l'imputation multiple étaient légèrement biaisés et moins précis que les estimateurs pondérés. Cela s'explique par la présence de termes d'interaction impliquant la variable de phase-2 dans le modèle d'analyse, d'où la nécessité d'estimer des modèles d'imputation spécifiques à différentes strates de la cohorte incluant parfois trop peu de cas pour que les conditions asymptotiques soient réunies.Nous recommandons d'utiliser l'imputation multiple pour obtenir des estimations plus précises des risques relatifs, tout en s'assurant qu'elles sont analogues à celles fournies par les analyses pondérées. Nos simulations ont également montré que l'imputation multiple fournissait des estimations de la valeur prédictive d'un modèle (C de Harrell) ou d'une variable additionnelle (différence des indices C, NRI ou IDI) analogues à celles fournies par la cohorte complète / The weighted estimators generally used for analyzing case-cohort studies are not fully efficient. However, case-cohort surveys are a special type of incomplete data in which the observation process is controlled by the study organizers. So, methods for analyzing Missing At Random (MAR) data could be appropriate, in particular, multiple imputation, which uses all the available information and allows to approximate the partial maximum likelihood estimator.This approach is based on the generation of several plausible complete data sets, taking into account all the uncertainty about the missing values. It allows adapting any statistical tool available for cohort data, for instance, estimators of the predictive ability of a model or of an additional variable, which meet specific problems with case-cohort data. We have shown that the imputation model must be estimated on all the completely observed subjects (cases and non-cases) including the case indicator among the explanatory variables. We validated this approach with several sets of simulations: 1) completely simulated data where the true parameter values were known, 2) case-cohort data simulated from the PRIME cohort, without any phase-1 variable (completely observed) strongly predictive of the phase-2 variable (incompletely observed), 3) case-cohort data simulated from de NWTS cohort, where a phase-1 variable strongly predictive of the phase-2 variable was available. These simulations showed that multiple imputation generally provided unbiased estimates of the risk ratios. For the phase-1 variables, they were almost as precise as the estimates provided by the full cohort, slightly more precise than Breslow et al. calibrated estimator and still more precise than classical weighted estimators. For the phase-2 variables, the multiple imputation estimator was generally unbiased, with a precision better than classical weighted estimators and similar to Breslow et al. calibrated estimator. The simulations performed with the NWTS cohort data provided less satisfactory results for the effects where the phase-2 variable was involved: the multiple imputation estimators were slightly biased and less precise than the weighted estimators. This can be explained by the interactions terms involving the phase-2 variable in the analysis model and the necessity of estimating specific imputation models in different strata not including sometimes enough cases to satisfy the asymptotic conditions. We advocate the use of multiple imputation for improving the precision of the risk ratios estimates while making sure they are similar to the weighted estimates.Our simulations also showed that multiple imputation provided estimates of a model predictive value (Harrell's C) or of an additional variable (difference of C indices, NRI or IDI) similar to those obtained from the full cohort.

Les estimateurs pondérés généralement utilisés pour analyser les enquêtes cas-cohorte ne sont pas pleinement efficaces. Or, les enquêtes cas-cohorte sont un cas particulier de données incomplètes où le processus d'observation est contrôlé par les organisateurs de l'étude. Ainsi, des méthodes d'analyse pour données manquant au hasard (MA) peuvent être pertinentes, en particulier, l'imputation multiple, qui utilise toute l'information disponible et permet d'approcher l'estimateur du maximum de vraisemblance partielle.Cette méthode est fondée sur la génération de plusieurs jeux plausibles de données complétées prenant en compte les différents niveaux d'incertitude sur les données manquantes. Elle permet d'adapter facilement n'importe quel outil statistique disponible pour les données de cohorte, par exemple, l'estimation de la capacité prédictive d'un modèle ou d'une variable additionnelle qui pose des problèmes spécifiques dans les enquêtes cas-cohorte. Nous avons montré que le modèle d'imputation doit être estimé à partir de tous les sujets complètement observés (cas et non-cas) en incluant l'indicatrice de statut parmi les variables explicatives. Nous avons validé cette approche à l'aide de plusieurs séries de simulations: 1) données complètement simulées, où nous connaissions les vraies valeurs des paramètres, 2) enquêtes cas-cohorte simulées à partir de la cohorte PRIME, où nous ne disposions pas d'une variable de phase-1 (observée sur tous les sujets) fortement prédictive de la variable de phase-2 (incomplètement observée), 3) enquêtes cas-cohorte simulées à partir de la cohorte NWTS, où une variable de phase-1 fortement prédictive de la variable de phase-2 était disponible. Ces simulations ont montré que l'imputation multiple fournissait généralement des estimateurs sans biais des risques relatifs. Pour les variables de phase-1, ils approchaient la précision obtenue par l'analyse de la cohorte complète, ils étaient légèrement plus précis que l'estimateur calibré de Breslow et coll. et surtout que les estimateurs pondérés classiques. Pour les variables de phase-2, l'estimateur de l'imputation multiple était généralement sans biais et d'une précision supérieure à celle des estimateurs pondérés classiques et analogue à celle de l'estimateur calibré. Les résultats des simulations réalisées à partir des données de la cohorte NWTS étaient cependant moins bons pour les effets impliquant la variable de phase-2 : les estimateurs de l'imputation multiple étaient légèrement biaisés et moins précis que les estimateurs pondérés. Cela s'explique par la présence de termes d'interaction impliquant la variable de phase-2 dans le modèle d'analyse, d'où la nécessité d'estimer des modèles d'imputation spécifiques à différentes strates de la cohorte incluant parfois trop peu de cas pour que les conditions asymptotiques soient réunies.Nous recommandons d'utiliser l'imputation multiple pour obtenir des estimations plus précises des risques relatifs, tout en s'assurant qu'elles sont analogues à celles fournies par les analyses pondérées. Nos simulations ont également montré que l'imputation multiple fournissait des estimations de la valeur prédictive d'un modèle (C de Harrell) ou d'une variable additionnelle (différence des indices C, NRI ou IDI) analogues à celles fournies par la cohorte complète

Les données manquantes sont fréquentes dans les études médicales. Dans les modèles de régression, les réponses manquantes limitent notre capacité à faire des inférences sur les effets des covariables décrivant la distribution de la totalité des réponses prévues sur laquelle porte l'intérêt médical. Outre la perte de précision, toute inférence statistique requière qu'une hypothèse sur le mécanisme de manquement soit vérifiée. Rubin (1976, Biometrika, 63:581-592) a appelé le mécanisme de manquement MAR (pour les sigles en anglais de « manquant au hasard ») si la probabilité qu'une réponse soit manquante ne dépend pas des réponses manquantes conditionnellement aux données observées, et MNAR (pour les sigles en anglais de « manquant non au hasard ») autrement. Cette distinction a des implications importantes pour la modélisation, mais en général il n'est pas possible de déterminer si le mécanisme de manquement est MAR ou MNAR à partir des données disponibles. Par conséquent, il est indispensable d'effectuer des analyses de sensibilité pour évaluer la robustesse des inférences aux hypothèses de manquement.Pour les données multivariées incomplètes, c'est-à-dire, lorsque l'intérêt porte sur un vecteur de réponses dont certaines composantes peuvent être manquantes, plusieurs méthodes de modélisation sous l'hypothèse MAR et, dans une moindre mesure, sous l'hypothèse MNAR ont été proposées. En revanche, le développement de méthodes pour effectuer des analyses de sensibilité est un domaine actif de recherche. Le premier objectif de cette thèse était de développer une méthode d'analyse de sensibilité pour les données longitudinales continues avec des sorties d'étude, c'est-à-dire, pour les réponses continues, ordonnées dans le temps, qui sont complètement observées pour chaque individu jusqu'à la fin de l'étude ou jusqu'à ce qu'il sorte définitivement de l'étude. Dans l'approche proposée, on évalue les inférences obtenues à partir d'une famille de modèles MNAR dits « de mélange de profils », indexés par un paramètre qui quantifie le départ par rapport à l'hypothèse MAR. La méthode a été motivée par un essai clinique étudiant un traitement pour le trouble du maintien du sommeil, durant lequel 22% des individus sont sortis de l'étude avant la fin.Le second objectif était de développer des méthodes pour la modélisation de risques concurrents avec des causes d'évènement manquantes en s'appuyant sur la théorie existante pour les données multivariées incomplètes. Les risques concurrents apparaissent comme une extension du modèle standard de l'analyse de survie où l'on distingue le type d'évènement ou la cause l'ayant entrainé. Les méthodes pour modéliser le risque cause-spécifique et la fonction d'incidence cumulée supposent en général que la cause d'évènement est connue pour tous les individus, ce qui n'est pas toujours le cas. Certains auteurs ont proposé des méthodes de régression gérant les causes manquantes sous l'hypothèse MAR, notamment pour la modélisation semi-paramétrique du risque. Mais d'autres modèles n'ont pas été considérés, de même que la modélisation sous MNAR et les analyses de sensibilité. Nous proposons des estimateurs pondérés et une approche par imputation multiple pour la modélisation semi-paramétrique de l'incidence cumulée sous l'hypothèse MAR. En outre, nous étudions une approche par maximum de vraisemblance pour la modélisation paramétrique du risque et de l'incidence sous MAR. Enfin, nous considérons des modèles de mélange de profils dans le contexte des analyses de sensibilité. Un essai clinique étudiant un traitement pour le cancer du sein de stade II avec 23% des causes de décès manquantes sert à illustrer les méthodes proposées. / Missing data are a common occurrence in medical studies. In regression modeling, missing outcomes limit our capability to draw inferences about the covariate effects of medical interest, which are those describing the distribution of the entire set of planned outcomes. In addition to losing precision, the validity of any method used to draw inferences from the observed data will require that some assumption about the mechanism leading to missing outcomes holds. Rubin (1976, Biometrika, 63:581-592) called the missingness mechanism MAR (for “missing at random”) if the probability of an outcome being missing does not depend on missing outcomes when conditioning on the observed data, and MNAR (for “missing not at random”) otherwise. This distinction has important implications regarding the modeling requirements to draw valid inferences from the available data, but generally it is not possible to assess from these data whether the missingness mechanism is MAR or MNAR. Hence, sensitivity analyses should be routinely performed to assess the robustness of inferences to assumptions about the missingness mechanism. In the field of incomplete multivariate data, in which the outcomes are gathered in a vector for which some components may be missing, MAR methods are widely available and increasingly used, and several MNAR modeling strategies have also been proposed. On the other hand, although some sensitivity analysis methodology has been developed, this is still an active area of research. The first aim of this dissertation was to develop a sensitivity analysis approach for continuous longitudinal data with drop-outs, that is, continuous outcomes that are ordered in time and completely observed for each individual up to a certain time-point, at which the individual drops-out so that all the subsequent outcomes are missing. The proposed approach consists in assessing the inferences obtained across a family of MNAR pattern-mixture models indexed by a so-called sensitivity parameter that quantifies the departure from MAR. The approach was prompted by a randomized clinical trial investigating the benefits of a treatment for sleep-maintenance insomnia, from which 22% of the individuals had dropped-out before the study end. The second aim was to build on the existing theory for incomplete multivariate data to develop methods for competing risks data with missing causes of failure. The competing risks model is an extension of the standard survival analysis model in which failures from different causes are distinguished. Strategies for modeling competing risks functionals, such as the cause-specific hazards (CSH) and the cumulative incidence function (CIF), generally assume that the cause of failure is known for all patients, but this is not always the case. Some methods for regression with missing causes under the MAR assumption have already been proposed, especially for semi-parametric modeling of the CSH. But other useful models have received little attention, and MNAR modeling and sensitivity analysis approaches have never been considered in this setting. We propose a general framework for semi-parametric regression modeling of the CIF under MAR using inverse probability weighting and multiple imputation ideas. Also under MAR, we propose a direct likelihood approach for parametric regression modeling of the CSH and the CIF. Furthermore, we consider MNAR pattern-mixture models in the context of sensitivity analyses. In the competing risks literature, a starting point for methodological developments for handling missing causes was a stage II breast cancer randomized clinical trial in which 23% of the deceased women had missing cause of death. We use these data to illustrate the practical value of the proposed approaches.