Contexte : Dans les analyses de survie, un risque concurrent est un événement qui empêche l'observation de l'événement d'intérêt (le décès le plus souvent). Si la probabilité de survenue d'un risque concurrent dépend de la probabilité de l'événement d'intérêt, alors il ne peut pas être traité comme une censure. Les patients ayant une insuffisance rénale chronique terminale peuvent être traités par hémodialyse, dialyse péritonéale et greffe rénale. Ces traitements sont complémentaire et les patients peuvent passer d'une modalité de traitement à une autre au cours de leur prise en charge. La dépendance entre les changements de traitement et la probabilité de décès n'a pas été étudiée et ces changements sont traités comme des censures dans les analyses de survie.Objectifs : Analyser la dépendance entre les probabilités de décès en dialyse et de greffe rénale, et entre les probabilités de décès en dialyse péritonéale et de transfert en hémodialyse. Nous démontrerons les conséquences néfastes de la non-prise en compte de cette dépendance dans les analyses de survie en dialyse. Méthodes : (1) Nous avons comparé les estimations de probabilité d'événement obtenues par la méthode de Kaplan-Meier et la méthode de Kalbfleisch et Prentice sur 383 patient indicent consécutifs traités par dialyse péritonéale à Lille. (2) Nous avons analysé les données de 7318 patients incidents traités par hémodialyse en France grâce au registre national REIN. Nous avons utilisé un modèle multi-états pour analyse l'influence de l'inscription sur liste d'attente de greffe sur la probabilité de décès en dialyse. (3) Sur une cohorte de 2790 patients âgés de plus de 65 ans et traités par dialyse péritonéale issus du Registre de Dialyse Péritonéale de Langue Française (RDPLF), nous avons analysé les facteurs de contre-indication au transfert en HD en prenant en compte le décès comme risque concurrent à l’aide du modèle de Fine et Gray. Cette analyse a été complétée par un questionnaire réalisé auprès 55 des néphrologues pratiquant la dialyse péritonéale en France. Résultats : (1) La méthode de Kaplan Meier surestimait systématiquement la probabilité de décès du fait de la violation de l'hypothèse d'indépendance entre le décès et les risques concurrents. Cette méthode n'apparaît donc pas valide dans les analyses de survie en dialyse. La méthode de Kalbfleisch et Prentice était valide mais l'interprétation des incidences cumulées doit prendre en compte tous les risques concurrents. (2) La greffe rénale est un risque concurrent dépendant de la probabilité de décès des patients. Les patients inscrits sur liste d'attente de greffe avaient un risque de décès significativement plus bas que les autres patients, après ajustement sur l'âge et la présence de comorbidités. (3) Le transfert en hémodialyse est un risque concurrent qui semble dépendre de la probabilité de décès des patients. En effet, l'âge et la présence de comorbidités étaient à la fois des facteurs de risque de décès et des facteurs de contre-indications au transfert en hémodialyse. De plus, la plupart des néphrologues ayant répondu à notre enquête ont déclaré qu'une espérance de vie limitée pouvait constituer une contre-indication au transfert. Conclusion : Dans les études de cohorte de patients en insuffisance rénale chronique terminale, les analyses de survie devraient prendre en compte les changements de traitement car ce sont des risques concurrents dépendants de la probabilité de décès. Notre travail a montré que les modèles multi-états sont des outils statistiques flexibles qui permettent de bien représenter l'inter-dépendance entre les différentes modalités de traitement entre dialyse péritonéale, hémodialyse, greffe rénale et décès. / In survival analysis, a competing risk is an event that hinders the observation of the event of interest (usually death). If the probability of a competing risk depends on the probability of the event of interest, then it can not be treated as censoring. Patients with ESRD can be treated with hemodialysis, peritoneal dialysis and renal transplantation. These treatments are complementary and patients can move from one treatment modality to another. The dependence between changes in treatment modality and the probability of death has not been studied and these changes are censored in survival analysis.Objectives: To analyze the dependence between the probability of death in dialysis and kidney transplant, and the probability of death on peritoneal dialysis and transfer to hemodialysis. We demonstrate the negative consequences if this dependence is not taken into account in the survival analysis. Methods: (1) We compared estimates of event probability obtained by the Kaplan-Meier method and Kalbfleisch and Prentice on 383 consecutive indicent patients treated by peritoneal dialysis in Lille. (2) We analyzed data on 7318 incident patients undergoing hemodialysis in France from the national registry REIN. We used a multistate model to analyze the influence of inclusion on the transplant waiting list on the probability of death on dialysis. (3) In a cohort of 2790 patients aged over 65 and treated with peritoneal dialysis from the registry of the French Language Peritoneal Dialysis (RDPLF), we analyzed the factors against transfer-indication in HD taking into account death as competing risk using the Fine and Gray model. This analysis was complemented by a survey conducted among 55 nephrologists practicing Peritoneal dialysis in France.Results: (1) The Kaplan-Meier method systematically overestimated the probability of death due to violation of the assumption of independence between death and competing risks. This method does not appear valid in the analyzes of survival on dialysis. The method of Kalbfleisch and Prentice was valid but the interpretation of cumulative impacts must take into account all the competing risks. (2) Kidney transplantation is a competing risk depending on the probability of dying patients. Patients on the transplant waiting list had a risk of death significantly lower than other patients, after adjustment for age and comorbidity. (3) The transfer is a risk in hemodialysis competitor who seems to depend on the probability of dying patients. Indeed, age and comorbidities were both risk factors and death factors against transfer-indications for hemodialysis. Moreover, most nephrologists who responded to our survey reported that limited life expectancy could be an indication to the transfer-cons.Conclusion: In cohort studies of patients with ESRD, the survival analyzes should take into account changes in treatment because they are competing risks dependent on the probability of death. Our work has shown that multi-state models are statistical tools that enable flexible to adequately represent the interdependence between the different modalities of treatment for peritoneal dialysis, hemodialysis, kidney transplantation and death.

Ce travail se situe dans le cadre de la modélisation aléatoire pour la sûreté de fonctionnement des systèmes réparables. Nous considérons des systèmes soumis à des maintenances correctives et préventives conditionnelles. La principale problématique que nous traitons est de modéliser conjointement la dépendance entre les deux types de maintenances en utilisant le cadre des risques concurrents et l'efficacité des maintenances imparfaites en utilisant le principe des âges virtuels. Dans ce cadre, nous proposons des modèles de maintenance imparfaite pour des systèmes présentant une période de jeunesse. Dans un premier temps, nous proposons un nouveau modèle de risques concurrents classique, le modèle alert-delay, qui permet de prendre en compte la dépendance entre les deux types de maintenances. Ses propriétés originales permettent d'analyser certains jeux de données pour lesquels aucun modèle usuel n'était adapté. Dans un deuxième temps, nous présentons plusieurs classes de modèles de risques concurrents généralisés: nous généralisons les modèles classiques en tenant compte du passé afin de caractériser l'efficacité des maintenances et la réactivité des équipes de maintenance. Enfin, nous présentons une classe générale de modèles de maintenance imparfaite pour des systèmes présentant une période de jeunesse. Jusqu'à présent, les modèles n'étaient adaptés qu'aux systèmes se dégradant continûment. Deux modèles particuliers sont alors étudiés plus en détail. Dans chacune de ces parties, les modèles proposés sont appliqués à des jeux de données issus de l'industrie.

Contexte : Dans les analyses de survie, un risque concurrent est un événement qui empêche l'observation de l'événement d'intérêt (le décès le plus souvent). Si la probabilité de survenue d'un risque concurrent dépend de la probabilité de l'événement d'intérêt, alors il ne peut pas être traité comme une censure. Les patients ayant une insuffisance rénale chronique terminale peuvent être traités par hémodialyse, dialyse péritonéale et greffe rénale. Ces traitements sont complémentaire et les patients peuvent passer d'une modalité de traitement à une autre au cours de leur prise en charge. La dépendance entre les changements de traitement et la probabilité de décès n'a pas été étudiée et ces changements sont traités comme des censures dans les analyses de survie.Objectifs : Analyser la dépendance entre les probabilités de décès en dialyse et de greffe rénale, et entre les probabilités de décès en dialyse péritonéale et de transfert en hémodialyse. Nous démontrerons les conséquences néfastes de la non-prise en compte de cette dépendance dans les analyses de survie en dialyseMéthodes : (1) Nous avons comparé les estimations de probabilité d'événement obtenues par la méthode de Kaplan-Meier et la méthode de Kalbfleisch et Prentice sur 383 patient indicent consécutifs traités par dialyse péritonéale à Lille. (2) Nous avons analysé les données de 7318 patients incidents traités par hémodialyse en France grâce au registre national REIN. Nous avons utilisé un modèle multi-états pour analyse l'influence de l'inscription sur liste d'attente de greffe sur la probabilité de décès en dialyse. (3) Sur une cohorte de 2790 patients âgés de plus de 65 ans et traités par dialyse péritonéale issus du Registre de Dialyse Péritonéale de Langue Française (RDPLF), nous avons analysé les facteurs de contre-indication au transfert en HD en prenant en compte le décès comme risque concurrent à l'aide du modèle de Fine et Gray. Cette analyse a été complétée par un questionnaire réalisé auprès 55 des néphrologues pratiquant la dialyse péritonéale en France. Résultats : (1) La méthode de Kaplan Meier surestimait systématiquement la probabilité de décès du fait de la violation de l'hypothèse d'indépendance entre le décès et les risques concurrents. Cette méthode n'apparaît donc pas valide dans les analyses de survie en dialyse. La méthode de Kalbfleisch et Prentice était valide mais l'interprétation des incidences cumulées doit prendre en compte tous les risques concurrents. (2) La greffe rénale est un risque concurrent dépendant de la probabilité de décès des patients. Les patients inscrits sur liste d'attente de greffe avaient un risque de décès significativement plus bas que les autres patients, après ajustement sur l'âge et la présence de comorbidités. (3) Le transfert en hémodialyse est un risque concurrent qui semble dépendre de la probabilité de décès des patients. En effet, l'âge et la présence de comorbidités étaient à la fois des facteurs de risque de décès et des facteurs de contre-indications au transfert en hémodialyse. De plus, la plupart des néphrologues ayant répondu à notre enquête ont déclaré qu'une espérance de vie limitée pouvait constituer une contre-indication au transfert. Conclusion : Dans les études de cohorte de patients en insuffisance rénale chronique terminale, les analyses de survie devraient prendre en compte les changements de traitement car ce sont des risques concurrents dépendants de la probabilité de décès. Notre travail a montré que les modèles multi-états sont des outils statistiques flexibles qui permettent de bien représenter l'inter-dépendance entre les différentes modalités de traitement entre dialyse péritonéale, hémodialyse, greffe rénale et décès.

Ce travail a eu pour objectif de proposer des méthodes statistiques pour évaluer et comparer les capacités prédictives de divers outils pronostiques. Le Brier score et principalement les courbes ROC dépendant du temps ont été étudiés. Tous deux dépendent d'un temps t, représentant un horizon de prédiction. Motivé par les applications à la prédiction de la démence et des données de cohortes de personnes âgées, ce travail s'est spécifiquement intéressé à des procédures d'inférence en présence de données censurées et de risques concurrents. Le risque concurrent de décès sans démence est en effet important lorsque l'on s'intéresse à prédire une démence chez des sujets âgés. Pour obtenir des estimateurs consistants, nous avons utilisé une méthode appelée “Inverse Probability of Censoring Weighting” (IPCW). Dans un premier travail, nous montrons qu'elle permet d'étendre simplement les estimateurs pour données non censurées et de prendre en compte une censure éventuellement dépendante de l'outil pronostique étudié. Dans un second travail, nous proposons des adaptations pour les situations de risques concurrents. Quelques résultats asymptotiques sont donnés et permettent de dériver des régions de confiance et des tests de comparaison d'outils pronostiques. Enfin, un troisième travail s'intéresse à la comparaison d'outils pronostiques dynamiques, basés sur des marqueurs longitudinaux. Les mesures de capacités pronostiques dépendent ici à la fois du temps s auquel on fait la prédiction et de l'horizon de prédiction t. Des courbes de capacités pronostiques selon s sont proposées pour leur évaluation et quelques procédures d'inférence sont développées, permettant de construire des régions de confiance et des tests de comparaison de ces courbes. L'application des méthodes proposées a permis de montrer que des outils prédictifs de la démence basés sur des tests cognitifs ou des mesures répétées de ces tests ont de bonnes capacités pronostiques. / The objective of this work is to develop statistical methods that can be used to evaluate and compare the prognostic ability of different prognostic tools. To measure prognostic ability, mainly the time-dependent ROC curve is studied and also the Brier score for a prediction horizon t. Motivated by applications where the aim is to predict the risk of dementia in cohort data of elderly people, this work focuses on inference procedures in the presence of right censoring and competing risks. In elderly populations death is a highly prevalent competing risk. To define consistent estimators of the prediction ability measures, we use the inverse probability of censoring weighting (IPCW) approach. In our first work, we show that the IPCW approach provides consistent estimators of prediction ability based on right censored data, even when the censoring distribution is marker-dependent. In our second work, we adapt the estimators to settings with competing risks. Asymptotic results are provided and we derive confidence regions and tests for comparing different prognostic tools. Finally, in a third work we focus on comparing dynamic prognostic tools which use information from repeated marker measurements to predict future events. The prognostic ability measures now depend on both the time s at which predictions are made and on the prediction horizon t. Curves of the prognostic ability as a function of s are developed for the evaluation of dynamic risk predictions. Inference procedures are adapted and so are confidence regions and tests to compare the curves. The applications of the proposed methods to cohort data show that the prognostic tools that use cognitive tests, or repeated measurements of cognitive tests, have high prognostic abilities.

Cette thèse porte sur le modèle des risques concurrents et sur le modèle des évènements <br />récurrents.<br />Dans le cadre des risques concurrents, on s'intéresse aux fonctions <br />d'incidences cumulées : elles correspondent à la probabilité qu'un évènement d'un certain type se <br />produise avant un instant donné. Ces fonctions sont estimées de façon non-paramétrique au moyen <br />de l'estimateur de Aalen-Johansen. Des résultats d'approximation forte, de loi du logarithme <br />itéré et de convergence faible pour des processus basés sur l'estimateur de Aalen-Johansen sont <br />établis. Des bandes de confiance sont construites et simulées. Une extension du modèle de <br />Koziol-Green est aussi considérée.<br />Dans le cadre d'évènements récurrents, des fonctions d'incidences cumulées conditionnelles sont <br />estimées de façon non-paramétrique. Les estimateurs proposés sont consistants et leur <br />comportement à distance finie est illustré sur des données réelles et simulées.

Le stade terminal de l’insuffisance cardiaque peut nécessiter l’inscription en liste d’attente pour une greffe cardiaque. L’offre en greffon étant faible, l’accès à cette thérapeutique est priorisé pour les malades les plus graves dans le système d’allocation actuel, faisant de l’équité un enjeu éthique et sociétal important. L’objectif de cette thèse, grâce à des méthodes originales et de nouvelles sources de données, était d’analyser les déterminants d’accès à la greffe cardiaque liés aux candidats et aux équipes de greffe en France sur une période récente et d’apporter des éléments nouveaux sur le parcours de soin de ces malades. L’analyse du devenir des candidats à une greffe cardiaque inscrits entre 2010 et 2013 en intégrant la méthode de risques compétitifs a permis de dissocier le risque médical du risque induit par le système d’allocation actuel. Nous avons ainsi trouvé 7 facteurs relatifs au candidat associés à un risque de mortalité élevé dont 4 reliés à la sévérité de l’insuffisance cardiaque et 3 non spécifiques de l’insuffisance cardiaque mais associés à un faible accès à la greffe. La prise en compte de l’effet centre sur les inscrits entre 2010 et 2014 grâce à un modèle mixte de survie a permis de déterminer les facteurs équipe associés à l’accès à la greffe. Parmi les 23 équipes de greffe en France, l’ajustement sur les facteurs candidat et équipe, permettait d’observer que 5 équipes avaient des résultats différents des autres dont 3 avec un accès défavorisé. La mise en évidence de disparités médicales, géographiques et structurelles, révélatrices de failles dans le système actuel d’allocation des greffons cardiaques, nous a permis d’étayer la discussion sur la mise en place d’un nouveau système d’attribution en France. L’attribution au patient plutôt qu’à l’équipe de greffe devrait être plus pertinente. Les méthodologies utilisées permettront d’évaluer précisément ces répercussions. Enfin, l’étude du parcours hospitalier un an avant greffe (2010-2015) à l’aide des données du PMSI a permis de constater un nombre élevé d’hospitalisations pré-inscription majoritairement liées à leur défaillance cardiaque et de longue durée, confirmant le caractère réfractaire de ces insuffisants cardiaques. Ce travail sera poursuivi par une étude approfondie de la consommation de soins de ces malades grâce aux données du SNDS, indispensable étape pour évaluer la prise en charge et estimer les besoins en greffe cardiaque. / Heart transplantation (HTx) is the preferred option for medically refractory advanced heart failure. Due to the small number of available grafts, current allocation policy in France, as in many other countries, is based on the severity of the candidate’s heart disease. This Ph. D thesis was designed to determine candidate and center factors associated with access to heart transplantation in France and in-hospital care pathways one year before heart transplantation using appropriate methodologies and the national hospital database. We first analyzed 1-year mortality in patients listed for HTx in France from 2010 to 2013 using competing risk models in order to distinguish patient-related predictors and the influence of allocation policy. We then distinguished the proportions explained by candidate characteristics and center factors with the persistent between-center variability on 1-year access to transplantation (2010-2014). These disparities are mediated by the severity of the candidate’s heart disease, the allocation system and listing practices rather than by transplant activity. These findings provide a new contribution to improve the heart transplant allocation scoring system in France. The study based on the nationwide administrative database overcomes a major limitation of the national transplantation registry by shedding light on the healthcare pathway of heart transplanted recipients (2010-2015) during the year prior to transplantation. These findings will be useful to assess the medical benefits and criteria for registration on the heart transplant waiting list. This study will be continued by a detailed analysis of the healthcare consumption of these patients based on French national health insurance (SNDS) data.

La relation entre le risque de décès par cancer du poumon et l’exposition au radon est aujourd’hui établie, notamment à partir des études conduites chez les mineurs d’uranium. Mais de nombreuses interrogations persistent sur les risques de cancers extra-pulmonaires et de maladies non-cancéreuses, et sur l'impact sur la santé des autres expositions radiologiques professionnelles. L’objectif général de cette thèse est de contribuer à l’estimation des risques radio-induits aux faibles débits de dose au travers de l'analyse des risques de décès par cancer du rein et par Maladie de l'Appareil Circulatoire (MAC) chez les mineurs d’uranium.Les analyses du risque de décès par cancer du rein ont été réalisées au sein de la cohorte française des mineurs d'uranium (n=5 086 ; période de suivi : 1946-2007), la cohorte post-55 (n=3 377 ; période de suivi : 1957-2007) et la cohorte allemande de la Wismut (n=58 986; période de suivi : 1946-2003) au sein desquelles sont respectivement répertoriés 24, 11 et 174 décès par cancer du rein. L’exposition au radon et à ses descendants à vie courte (exprimée en Working Level Month WLM), aux poussières d’uranium (kBqh.m-3) et aux rayonnements gamma (mSv) a été estimée individuellement et la dose absorbée au rein a été calculée. La relation dose-réponse a été affinée par rapport à l'analyse classique en considérant deux types de réponse : le risque instantané de décès par cancer du rein (analyse classique, Cause-specific Hazard Ratio (CSHR) estimé avec le modèle de Cox) et sa probabilité d'occurrence au cours du suivi (Subdistribution Hazard Ratio (SHR) estimé avec le modèle de Fine & Gray). Un excès de mortalité par cancer du rein était observé dans la cohorte française (SMR = 1,62 IC95%[1,04; 2,41]), mais pas dans la cohorte post-55. Dans la cohorte de la Wismut, un déficit de mortalité par cancer du rein était observé (0,89 [0,78; 0,99]). Pour ces trois populations, aucune relation n'a pu être mise en évidence entre les expositions radiologiques (ou la dose au rein) et le risque de décès par cancer du rein (ex : CSHRWismut_radon/100WLM=1,023 [0,993; 1,053]), ni avec sa probabilité d'occurrence au cours du suivi (ex : SHRWismut_radon /100WLM=1,012 [0,983; 1,042]).L’étude du risque de décès par MAC dans la cohorte française a montré une augmentation significative du risque de décès par MAC (n=442, CSHR/100WLM=1,11 [1,01; 1,22]) et par Maladie CérébroVasculaire (MCeV, n=105, CSHR/100WLM=1,25 [1,09; 1,43]) avec l’exposition au radon. Une enquête cas-témoins nichée au sein de la cohorte a été mise en place pour recueillir dans les dossiers médicaux les facteurs de risque classiques de MAC (surpoids, hypertension, diabète...) pour 313 mineurs (76 décès par MAC (dont 26 par Cardiopathie Ischémique (CI) et 16 par MCeV) et 237 témoins). Pour les trois expositions radiologiques, la relation exposition-risque a été analysée au sein d'une pseudo-cohorte (obtenue en pondérant les observations par l'inverse de la probabilité de sélection, n=1 644 pseudo-individus) avec le modèle de Cox, en ajustant sur les différents facteurs de risque. L’association entre les expositions radiologiques et le risque de décès par MAC, CI ou MCeV n'était pas significative (ex : CSHRMAC_radon/100WLM=1,43 [0,71; 2,87]). La prise en compte des facteurs de risque ne modifiait pas sensiblement cette association.L'absence de relation dose-réponse significative suggère que l'excès de mortalité par cancer du rein chez les mineurs français serait induit par d'autres facteurs, non-disponibles pour cette analyse. La faible variation des coefficients avec l'ajustement sur les facteurs de risque de MAC dans l'enquête cas-témoins nichée soutient l'hypothèse de l'existence d'une augmentation du risque de MCeV dans la cohorte française associée à l’exposition au radon. La poursuite du suivi de la cohorte permettra d'affiner ces résultats. / The relation between lung cancer risk and radon exposure has been clearly established, especially from the studies on uranium miner cohorts. But the association between radon exposure and extrapulmonary cancers and non-cancer diseases remains not well known. Moreover, the health risks associated with the other mining-related ionizing radiation exposures are still under consideration. The aim of this thesis is to contribute to the estimation of the radio-induced health risks at low-doses through the analysis of the kidney cancer and Circulatory System Disease (CSD) mortality risks among uranium miners.Kidney cancer mortality risk analyses were performed from the French cohort of uranium miners (n=5086; follow-up period: 1946-2007), the post-55 cohort (n=3,377; follow-up period: 1957-2007) and the German cohort of the Wismut (n=58,986; follow-up period: 1946-2003) which included 24, 11 and 174 deaths from kidney cancer, respectively. The exposures to radon and its short-lived progeny (expressed in Working Level Month WLM), to uranium ore dust (kBqh.m-3) and to external gamma rays (mSv) were estimated for each miners and the equivalent kidney dose was calculated. The dose-response relation was refined considering two responses: the instantaneous risk of kidney cancer mortality (corresponding to the classical analysis, Cause-specific Hazard Ratio (CSHR) estimated with the Cox model) and its occurrence probability during the follow-up (Subdistribution Hazard Ratio (SHR) estimated with the Fine & Gray model). An excess of kidney cancer mortality was observed only in the French cohort (SMR = 1.62 CI95%[1.04; 2.41]). In the Wismut cohort, a decrease of the kidney cancer mortality was observed (0.89 [0.78; 0.99]). For these three cohorts, the occupational radiological exposures (or the equivalent kidney dose) were significantly associated neither with the risk of kidney cancer mortality (e.g. CSHRWismut_radon/100WLM=1.023 [0.993; 1.053]), nor with its occurrence probability during the follow-up (e.g. SHRWismut_radon /100WLM=1.012 [0.983; 1.042]).CSD mortality risk analyses in the French cohort showed a significant increase of the risks of mortality from CSD (n=442, CSHR/100WLM=1.11 [1.01; 1.22]) and from CerebroVascular Disease (MCeV, n=105, CSHR/100WLM=1.25 [1.09; 1.43]) with radon exposure. A case-control study nested in the French cohort was set up to collect the information related to CSD risk factors (overweight, hypertension, diabetes...) from the medical records of 313 miners (76 deaths from CSD (including 26 from Ischemic Heart Disease (IHD) and 16 from MCeV) and 237 controls). For the three radiological exposures, the exposure-risk relation was analyzed in a pseudo-cohort (n=1,644 pseudo-individuals, obtained from the weighting of the observations by their inverse selection probability) with the Cox model, adjusted for the CSD risk factors. The association between the radiological exposure and the risk of mortality from CSD, IHD or MCeV was not significant (e.g. CSHRCSD_radon/100WLM=1.43 [0.71; 2.87]). The adjustment for CSD risk factors did not substantially change the exposure-risk relation.The lack of a significant dose-response relation suggests that the excess of kidney cancer mortality among the French uranium miners may be induced by other risk factors, unavailable for this study. The small change of the coefficients observed after adjustment for CSD risk factors in the nested case-control study supports the assumption of the existence of the MCeV mortality risk increase associated with radon exposure in the French cohort of uranium miners. Future analyses based on further follow-up updates should allow to confirm or not these results.

La mise en place de Solvabilité II conduit les actuaires à s'interroger sur la bonne adéquation entre modèles et données. Aussi, cette thèse a pour objectif d'étudier plusieurs approches statistiques, souvent méconnues des praticiens, permettant l'utilisation de méthodes multi états pour modéliser et gérer les risques individuels en assurance. Le Chapitre 1 présente le contexte général de cette thèse et permet de faire positionner ses principales contributions. Nous abordons les concepts de base liés à l'utilisation de modèles multi-états en assurance et décrivons les techniques d'inférence classiques adaptées aux données rencontrées, qu'ils soient markoviens ou non-markoviens. Pour finir, nous présentons comment il est possible d'utiliser ces modèles pour la gestion des risques de crédit. Le Chapitre 2 se concentre sur l'utilisation de méthodes d'inférence non-paramétriques pour la construction de lois d'incidence en assurance dépendance. Puisque plusieurs causes d'entrée sont susceptibles d'intervenir et d'intéresser les actuaires, nous nous concentrons sur une méthode utilisée pour l'estimation de modèles multi-états markoviens en temps continu. Nous comparons, dans un second temps, ces estimateurs à ceux utilisés classiquement par les praticiens tires de l'analyse de survie. Cette seconde approche peut comporter des biais non négligeables car ne permettant pas d'appréhender correctement l'interaction possible entre les causes. En particulier, elle comprend une hypothèse d'indépendance ne pouvant être testée dans le cadre de modèles à risques concurrents. Notre approche consiste alors à mesurer l'erreur commise par les praticiens lors de la construction de lois d'incidence. Une application numérique est alors considérée sur la base des données d'un assureur dépendance / With the implementation of the Solvency II framework, actuaries should examine the good adequacy between models and data. This thesis aims to study several statistical approaches, often ignored by practitioners, enabling the use of multi-state methods to model and manage individual risks in insurance. Chapter 1 presents the general context of this thesis and positions its main contributions. The basic tools to use multi-state models in insurance are introduced and classical inference techniques, adapted to insurance data with and without the Markov assumption, are presented. Finally, a development of these models for credit risk is outlined. Chapter 2 focuses on using nonparametric inference methods to build incidence tables for long term care insurance contracts. Since there are several entry-causes in disability states which are useful for actuaries, an inference method for competing risks data, seen as a Markov multi-state model in continuous time, is used. In a second step, I compare these estimators to those conventionally used by practitioners, based on survival analysis methods. This second approach may involve significant bias because the interaction between entry-causes cannot be appropriately captured. In particular, these approaches assume that latent failure times are independent, while this hypothesis cannot be tested for competing risks data. Our approach allows to measure the error done by practitioners when they build incidence tables. Finally, a numerical application is considered on a long term care insurance dataset

Afin de mieux connaitre puis d'optimiser les trajectoires suivies par les patients arrivés au stade terminal de leur insuffisance rénale chronique, il a été nécessaire de mettre au point des outils permettant de modéliser ces trajectoires complexes. Les différentes modalités de traitement n'ont pas été comparées une à une mais une approche globale a été privilégiée tenant compte d'une vision intégrée où les modalités de traitement sont considérées comme complémentaires et non concurrentielles. Ce travail de modélisation a utilisé des modèles à compartiments avec prise en compte de risque concurrents et un modèle de mélange pour données de survie avec fraction non à risque. Les paramètres des modèles ont été estimés à partir des données du registre du Réseau Épidémiologie et Information en Néphrologie (REIN). L'outil de prédiction développé a également pu être alimenté par les données de remboursement de l'assurance maladie (SNIIRAM) sur l'année 2009. Cette première version de l'outil a permis d'évaluer les conséquences en termes d'espérance de vie restreinte à 15 ans et de coût moyen par mois de différentes stratégies simulées de prise en charge des patients en IRCT dans le cadre d'une analyse médico-économique, en partenariat avec la Haute Autorité de Santé. L'objectif final de ce travail sera de proposer des outils d'aide à la décision reposant sur des stratégies de prise en charge les mieux adaptées aux besoins des patients. A terme, les outils développés lors de ce travail pourraient également servir de base à une plateforme de simulation afin d'accompagner les décideurs publics lors de la réflexion sur les schémas d'organisation sanitaire / In order to better understand and then optimize the trajectories followed by end-stage renal disease patients, it was necessary to develop tools to model these complex trajectories. The different treatment modalities were not compared but a comprehensive approach was preferred taking into account an integrated vision where treatment modalities are considered complementary and non-competitive. We used compartments models which took into account competitive risk and a mixture model for survival with fraction not at risk. The model parameters were estimated from the data from the Renal Epidemiology and Information Network registry. Reimbursement data from the national health insurance (SNIIRAM) were also used. The prediction tool developed was used to evaluate the consequences in terms of expected 15- years restricted lifetime and average cost per month for different strategies in a medicoeconomic analysis, in partnership with the Haute Autorité de Santé. The final aim of this work is to offer decision support tools based on strategies best adapted to patients’ needs. The tools developed in this work could also serve as a basis for a simulation platform to accompany public decision-makers in their reflection on health organization

Cette thèse étudie quelques problèmes d’identification et d’estimation dans les modèles de survie bivariée, avec présence d’hétérogénéité individuelle et des facteurs communs stochastiques.Chapitre I introduit le cadre général.Chapitre II propose un modèle pour la mortalité des deux époux dans un couple. Il permet de distinguer deux types de dépendance : l’effet de deuil et l’effet lié au facteur de risque commun des deux époux. Une analyse de leurs effets respectifs sur les primes d’assurance écrites sur deux têtes est proposée.Chapitre III montre que, sous certaines hypothèses raisonnables, on peut identifier l’évolution jointe du risque d’entrer en dépendance et du risque de mortalité, à partir des données de mortalité par cohortes. Une application à la population française est proposée.Chapitre IV étudie la queue de distribution dans les modèles de survie bivariée. Sous certaines hypothèses, la loi jointe des deux durées résiduelles converge, après une normalisation adéquate. Cela peut être utilisé pour analyser le risque parmi les survivants aux âges élevés. Parallèlement, la distribution d’hétérogénéité parmi les survivants converge vers une distribution semi-paramétrique. / This thesis comprises three essays on identification and estimation problems in bivariate survival models with individual and common frailties.The first essay proposes a model to capture the mortality dependence of the two spouses in a couple. It allows to disentangle two types of dependencies : the broken heart syndrome and the dependence induced by common risk factors. An analysis of their respective effects on joint insurance premia is also proposed.The second essay shows that, under reasonable model specifications that take into account the longevity effect, we can identify the joint distribution of the long-term care and mortality risks from the observation of cohort mortality data only. A numerical application to the French population data is proposed.The third essay conducts an analysis of the tail of the joint distribution for general bivariate survival models with proportional frailty. We show that under appropriate assumptions, the distribution of the joint residual lifetimes converges to a limit distribution, upon normalization. This can be used to analyze the mortality and long-term care risks at advanced ages. In parallel, the heterogeneity distribution among survivors converges also to a semi-parametric limit distribution. Properties of the limit distributions, their identifiability from the data, as well as their implications are discussed.