Les maladies cardiovasculaires (CV) représentent la première cause de mortalité lors de l'insuffisance rénale chronique (IRC). Cette morbidité apparat précocement lors de l'IRC et ne peut être explique par les facteurs de risque traditionnels. Le stress oxydant (SO), composante du cortège métabolique de l'IRC, représente un facteur de risque non traditionnel intriqué avec l'inflammation et la malnutrition. Le but de ce travail a été d'étudier la place du SO dans la survenue des complications CV au cours de l'IRC sur modale animal, puis de comparer le profil protéomique et la fonctionnalité des HDL in vitro entre sujets hémodialysés (HD) et témoins. Le SO au niveau CV a été étudié dans un modèle animal (adénine) d'IRC associé à la malnutrition. L'activité de la NADPH oxydase cardiaque est triple, alors que les activités des complexes de la chaîne respiratoire mitochondriale et de la SOD sont normales. Cette surproduction d'anion super oxyde est associé à une surexpression de l'ostéopontine et du pro-collagène de type I. L'étude protéomique des HDL de sujets HD et témoins a permis de préciser les anomalies qualitatives associées à la baisse des HDL induite par l'IRC. Les propriétés anti-oxydantes des HDL de ces mêmes sujets ont été étudiées in vitro sur un modèle d'oxydation des LDL au cuivre et sur un modèle cellulaire d'activation de la NADPH oxydase. En comparaison aux témoins, les HDL des sujets HD perdent leur capacité de protection des LDL contre l'oxydation. Par contre, la modulation de la NADPH oxydase sur modèle cellulaire est conservée avec les HDL de sujets HD mais serait moindre en présence d'une forte inflammation systémique. Ces résultats suggèrent que le SO est au cœur des complications cardiaques au cours de l'IRC. Parmi les mécanismes de défense endogènes, les propriétés anti-oxydantes des HDL sont en partie altérées chez le sujet HD. / Cardiovascular (CV) diseases are the first cause of mortality during chronic kidney disease (CKD) and cannot only be explained by traditional risk factors (age, gender, dyslipidemia, hypertension). Oxidative stress, which has been associated with CKD, appears as a non-traditional risk factor closely interconnected with inflammation and malnutrition.This study aimed at investigating oxidative stress in CV complications in uremic rats. Then, HDL proteomic profile and in vitro functionality of HDL were compared between hemodialyzed (HD) patients and control subjects.First, an animal model of CKD associated with malnutrition, the adenine-fed rats, was set up in order to study CV oxidative stress. NADPH oxidase activity was increased three-fold, but the maximal activity of mitochondrial respiratory chain complexes and SOD were not different between groups. Superoxide anion output was associated with accumulation of osteopontin and of pro-collagen type I. In a second part, HDL proteomic study from HD and control subjects was performed to characterize qualitative modifications associated with the decrease in HDL observed in CKD. HDL anti-oxidative activities from these subjects were studied in vitro in a model of copper-induced LDL oxidation and in a cellular model of NADPH oxidase activation. Compared to control, HDL from HD patients failed to protect LDL oxidation. By contrast, HDL modulation of NADPH activity is maintained in HD patients but could be impaired by elevated inflammation.These results suggest that oxidative stress is a key event in cardiac complications during CKD. Among protective endogenous mechanisms, HDL anti-oxidative properties could be impaired in HD patients.

L’insuffisance rénale chronique (IRC) terminale est une situation peu fréquente chez l’enfant mais a des conséquences importantes sur la survie et la qualité de vie. De nos jours, la majorité des enfants en IRC terminale en Europe vont recevoir une greffe de rein après un traitement de suppléance par dialyse ou de manière préemptive après un traitement conservateur de l’insuffisance rénale. Les objectifs de cette thèse sont de décrire l’épidémiologie de l’IRC chez l’enfant, d’évaluer les différences de pratiques et d’accès à la greffe rénale entre pays Européens, et d’investiguer le devenir clinique après transplantation, notamment la survie du greffon, la croissance, et la récidive de la maladie initiale sur le greffon. Premièrement, une revue de littérature sur l’épidémiologie de l’IRC chez l’enfant a été réalisée. Deuxièmement, nous avons mis en évidence par une enquête d’importantes variations de pratiques, de politiques d’allocation des greffons rénaux et d’accès à la greffe rénale pédiatrique à travers l’Europe. Des facteurs tels que le taux de greffe avec donneur vivant, la priorité nationale donnée aux enfants pour les donneurs décédés, ou un indicateur de richesse tel que le produit intérieur brut étaient associés à un meilleur accès à la greffe par pays. Troisièmement, l’étude du devenir après greffe par des études observationnelles a montré une amélioration de de la survie des greffons et de la taille à l’âge adulte après IRC terminale dans l’enfance. En utilisant l’oxalose comme exemple de maladie à haut risque de révidive, nous avons trouvé que le pronostic des enfants atteints d’oxalose en IRCT s’est amélioré au cours du temps. Il a été possible de déterminer quelles pratiques cliniques sont associées avec le meilleur devenir. L’ensemble de ces résultats suggère une augmentation de la prévalence et une meilleure prise en charge des enfants transplantés du rein en Europe. / Although end-stage renal disease (ESRD) is a rare condition in children, it has major consequences on their survival and quality of life. Most children with ESRD in Europe nowadays receive a renal transplant after variable periods of renal replacement therapy (RRT) with dialysis, or preemptively after conservative treatment of chronic kidney disease (CKD). The objectives of this thesis are to describe the epidemiology of CKD in children, to evaluate the differences of practices and access to transplant in Europe, and to investigate post transplant outcomes including graft survival, final height and disease recurrence. First, a literature review of the available data on pediatric CKD epidemiology was performed. Second, we analyzed the differences in transplantation practices, kidney allocation policies and access to transplantation between European countries in a survey study. Living donor transplant rate, national priority given to children, and an economic indicator like gross domestic product were found to be associated with a better access to transplantation by country. Third, we assessed post transplantation outcomes in longitudinal observational studies, including data from the European registry. We showed an improvement of graft survival and of adult height after childhood RRT over the years. Using oxalosis as an example of a rare disease with high risk of recurrence, we also found that the prognosis on RRT of children with such a disease improved over time. Some practices associated with better outcomes could be identified. Overall, our findings suggest an increasing prevalence and progress in the management of pediatric kidney transplant recipients in Europe.

Les conditions de sécurité sanitaire encadrant les pratiques d'hémodialyse (HD) et d'hémodiafiltration (HDF) n'intègrent pas les risques liés à des micropolluants comme les perturbateurs endocriniens (PE). Les patients dialysés présentent un risque de surexposition au Bisphénol A (BPA), reconnu comme PE, en raison de sa présence dans les dispositifs médicaux utilisés lors de la dialyse et du risque d'accumulation liée à leur état rénal.Nos premiers travaux ont confirmé la présence du BPA dans les dialyseurs et démontré pour la 1ère fois que l'eau utilisée en HD était également une source de contamination importante en BPA, via la production du dialysat. De plus, nous avons mis en évidence dans l'eau de dialyse la présence de dérivés chlorés du BPA (ClxBPA), sous-produits de chloration de l'eau connus pour leur activité œstrogénique supérieure au BPA. Nous avons ensuite montré que l'HDF entrainait un risque d'exposition aux PE plus important que l'HD, via la contamination du liquide de substitution perfusé chez le patient. Ces résultats permettront aux industriels de prendre en compte le risque de contamination à ces PE ainsi qu'aux médecins et pharmaciens impliqués dans la prise en charge des patients dialysés.Peu de données sont disponibles concernant l'impact clinique d'une telle exposition chez le patient dialysé et aucune étude n'a intégré le risque lié aux ClxBPA. C’est pourquoi, nous avons développé des biomarqueurs d'exposition en mettant au point des méthodes de dosage ultrasensibles du BPA et des ClxBPA dans les urines et le plasma. Ces biomarqueurs permettront d'étudier l'impact des différentes techniques de dialyse sur l'exposition des patients à ces PE. / The health safety conditions for the practice of hemodialysis (HD) and hemodiafiltration (HDF) do not integrate the risks associated with micropollutants such as endocrine disruptors (ED). Dialysed patients are at risk of overexposure to Bisphenol A (BPA), a well-recognized ED, due to its occurrence in medical devices used during dialysis and to the risk of accumulation due to their renal impairment.In a first step we have confirmed BPA contamination in dialyzers and demonstrated, for the first time, that the water used in HD was a significant source of BPA contamination, via dialysate production. Furthermore, we highlighted the presence of chlorinated derivatives of BPA (ClxBPA), by-products of water chlorination known to have higher oestrogenic activity than BPA, in dialysis water. Then, We have demonstrated that HDF leads to a higher risk of exposure to ED than HD, via the contamination of the liquid of substitution perfused in patient. These results will allow manufacturers to take into account the risk of contamination to these ED as well as physicians and pharmacists involved in patient care.Very few data are available regarding the clinical impact of such exposition on dialysed patient and no study has included the risk arising from ClxBPA. Therefore, we have performed exposure biomarkers using ultra-sensitive analytical methods to determine BPA and ClxBPA concentration in urine and plasma. These biomarkers will allow studying the impact of different dialysis techniques on patient exposure to these ED.

Afin de mieux connaitre puis d'optimiser les trajectoires suivies par les patients arrivés au stade terminal de leur insuffisance rénale chronique, il a été nécessaire de mettre au point des outils permettant de modéliser ces trajectoires complexes. Les différentes modalités de traitement n'ont pas été comparées une à une mais une approche globale a été privilégiée tenant compte d'une vision intégrée où les modalités de traitement sont considérées comme complémentaires et non concurrentielles. Ce travail de modélisation a utilisé des modèles à compartiments avec prise en compte de risque concurrents et un modèle de mélange pour données de survie avec fraction non à risque. Les paramètres des modèles ont été estimés à partir des données du registre du Réseau Épidémiologie et Information en Néphrologie (REIN). L'outil de prédiction développé a également pu être alimenté par les données de remboursement de l'assurance maladie (SNIIRAM) sur l'année 2009. Cette première version de l'outil a permis d'évaluer les conséquences en termes d'espérance de vie restreinte à 15 ans et de coût moyen par mois de différentes stratégies simulées de prise en charge des patients en IRCT dans le cadre d'une analyse médico-économique, en partenariat avec la Haute Autorité de Santé. L'objectif final de ce travail sera de proposer des outils d'aide à la décision reposant sur des stratégies de prise en charge les mieux adaptées aux besoins des patients. A terme, les outils développés lors de ce travail pourraient également servir de base à une plateforme de simulation afin d'accompagner les décideurs publics lors de la réflexion sur les schémas d'organisation sanitaire / In order to better understand and then optimize the trajectories followed by end-stage renal disease patients, it was necessary to develop tools to model these complex trajectories. The different treatment modalities were not compared but a comprehensive approach was preferred taking into account an integrated vision where treatment modalities are considered complementary and non-competitive. We used compartments models which took into account competitive risk and a mixture model for survival with fraction not at risk. The model parameters were estimated from the data from the Renal Epidemiology and Information Network registry. Reimbursement data from the national health insurance (SNIIRAM) were also used. The prediction tool developed was used to evaluate the consequences in terms of expected 15- years restricted lifetime and average cost per month for different strategies in a medicoeconomic analysis, in partnership with the Haute Autorité de Santé. The final aim of this work is to offer decision support tools based on strategies best adapted to patients’ needs. The tools developed in this work could also serve as a basis for a simulation platform to accompany public decision-makers in their reflection on health organization

La prise en compte de la notion de la qualité de vie (QDV) du patient est révélatrice d'un changement profond dans la pratique médicale, notamment en néphrologie, pour les patients atteints d'insuffisance rénale chronique terminale (IRCT). Compte tenu de la prévalence, de l'incidence et de la mortalité de cette maladie en France, il paraissait important de pouvoir mesurer de façon pertinente et cohérente la QDV des patients atteints d'IRCT. La QDV liée à la santé constitue un indicateur pour apprécier les conséquences de cette maladie. En 2007, après une étude de revue de la littérature concernant les outils de mesure de la QDV des IRCT, il a été mis en évidence un manque de questionnaires spécifiques validés en langue française. Il existait donc un besoin réel d'évaluer la QDV de ces patients, et plus particulièrement celle des patients porteurs d'un greffon rénal fonctionnel.En 2008, une échelle spécifique a donc été développée et validée pour mesurer la QDV des patients greffés rénaux : le ReTransQol (ou RTQ). Après 5 années d'utilisation du RTQ dans diverses études nationales, cet outil a été amélioré et une nouvelle version a vu le jour: le RTQ V2. Après de nombreuses analyses, cette échelle présente actuellement de bonnes propriétés psychométriques et est validée auprès de diverses populations d'études. Le RTQ V2 sera d'ailleurs utilisé dans des études internationales (Brésil, Allemagne, Canada...), et une validation transculturelle est prévue. Le RTQ V2 est donc un outil de mesure spécifique de la QDV adapté pour une utilisation en routine auprès des patients porteurs d'un greffon rénal fonctionnel. / The inclusion of the concept of quality of life (QOL) is indicative of a profound change in the way of practicing medicine, particularly in the field of nephrology for patients with end stage renal disease (ESRD). Given the prevalence, incidence and mortality of this disease in France, it seemed important, even essential, to measure properly, appropriately and consistently, the QOL of patients with ESRD. Health related quality of life (HRQOL) is therefore an important indicator of results to evaluate the consequences of this disease, the effect of medical procedures, treatment effects, or the impact of health policies.In 2007, after a study of literature concerning the assessment of QOL's scales of patients with ESRD, it was revealed a certain lack, quantitative or qualitative, of specific questionnaires for measuring QOL for ESRD patients validated in French, especially for patients with a functioning kidney transplant.In 2008, a specific scale has been developed and validated to measure the QOL of renal transplant recipients: the ReTransQol (Renal Transplant Quality of life questionnaire). After 5 years of use and application of ReTransQol in different national studies, this tool has been improved and a new version was created: the ReTransQol V2 (or RTQ V2). After lots of analysis, this scale has currently good psychometric properties and has been validated in various populations. The RTQ V2 is also used in international studies (Brazil, Germany, Canada ...), and a cross-cultural validation of the scale is planned.The ReTransQol V2 is a specific tool to assess the HRQOL and is suitable for a routine use among renal transplant recipients.

L’augmentation de la fréquence hebdomadaire des séances d’Hémodialyse (HD) serait la technique qui se rapprocherait le plus du rôle physiologique des reins. L’Hémodialyse quotidienne (HDQ) a été développée afin d’améliorer la qualité de vie des patients ainsi que l’épuration sanguine. Néanmoins, son association avec la survie reste controversée et son lien avec l’accès à la greffe rénale n’avait jusqu’alors jamais été étudié. Par ailleurs, les connaissances en termes de pratiques en France étaient jusqu’à aujourd’hui très faibles. Dans ce contexte, cette thèse vise à caractériser les patients français en HDQ et leurs trajectoires en plus d’analyser l’association entre l’HDQ et la transplantation rénale et la survie des patients. Une étude épidémiologique a été menée à partir du Réseau en Epidémiologie et Information en Néphrologie (REIN) où ont été inclus tous les patients âgés ≥18 ans et qui ont démarré une séance d’HDQ entre 2003 et 2012 en France. L’extraction d’un certain nombre de données biocliniques de REIN a permis de montrer que les patients français en HDQ étaient caractérisés pour présenter des profils très hétérogènes. En effet, en fonction de l’âge médian (64 ans) deux sous-groupes de patients ont pu être comparés : les âgés (moyenne d’âge : 76,6 ± 6,9 ans) en mauvaises conditions médicales et qui décédaient rapidement ; les jeunes (moyenne d’âge : 47,2 ± 12 ans) qui étaient en HDQ avant d’accéder à la greffe. Par ailleurs, en fonction des trajectoires initiales, deux sous-groupes ont également pu être comparés : patients démarrant directement par HDQ (dHDQ, n=257) ; patients démarrant par un autre traitement (cHDQ, n=496). Ensuite, cette thèse a permis de montrer qu’en France, après l’inscription sur la liste, les patients en HDQ avaient une moindre probabilité d’accéder à la greffe que les patients en HD 3x/semaine (SHR=0,74 ; IC 95%: 0,58-0,95). Par ailleurs, après ajustement sur l’âge, le sexe et les comorbidités, l’HDQ était associée avec un sur-risque de décès (HR=1,58 ; IC 95%: 1,4-1,8) en comparaison avec l’HD 3x/semaine. Ce travail de thèse a permis d’élucider nos connaissances en termes de pratiques associées avec l’HDQ bien que les raisons pour lesquelles les patients démarrent une HDQ ne sont pas connues. Nous émettons l’hypothèse que les indications pour l’HDQ en France sont probablement différentes de celles appliquées dans d’autres pays, ceci pourrait expliquer nos résultats en termes de mortalité. / An increase frequency of weekly sessions of Hemodialysis (HD) should be more physiological than a conventional HD 3x/week. Daily Hemodialysis (DHD) was developed in order to enhance patients’ quality of life in addition to blood purification. Nevertheless, its effect on survival remains controversial and the association between DHD and the access to renal transplantation has never been evaluated. Moreover, knowledges about DHD practices in France were until today very poor. In this context, the aims of this thesis was firstly, to describe profiles of French patients on DHD and their initial trajectories; secondly to analyze the association between DHD and renal transplantation, then survival in comparison with conventional HD 3x/week. An epidemiologic study has been conducted based on Renal Epidemiology and Information in Nephrology (REIN) registry. Were included all patients aged ≥18 years who initiated a DHD between 2003 and 2012 in France. Bio-clinical data analyses showed that French patients were characterized to present various profiles. Indeed, according to the median age (64 years), two sub-groups were distinguished and compared: old (mean age: 76.6 ± 6.9 years) in bad medical conditions who died rapidly; young (mean age: 47.2 ± 12 years) waiting for renal transplantation. Moreover, according to the initial trajectories, two sub-groups were also constructed: patients starting directly with DHD (dDHD, n=257); patients starting with another dialysis before switching for DHD (cDHD, n=496). Then, this thesis allowed showing that in France and after being waitlisting, patients on DHD had lower probability of being renal transplanted (SHR=0.74; 95%CI: 0.58-0.95). Then, after the adjustment on sex, age and comorbidities, DHD was associated with a higher risk of death compared to conventional HD 3sessions/week. Reasons why a patient started a DHD are unknown, but this work allows us to enhance our knowledges in terms of medical practices associated with DHD. We hypothesized that DHD indications in France might be different from other countries which could explain our results in terms of mortality.