Du coeur artificiel au pansement en passant par les prothèses, lentilles correctrices, fauteuils roulants ou appareils de radiologie, la notion de dispositif médical recouvre un vaste ensemble de produits ayant en commun leur finalité médicale et leur action qui n’est pas obtenue par des moyens pharmacologiques ou immunologiques ni par métabolisme. Les dispositifs médicaux ont été règlementés dans les années 1990 par des directives fondées sur les principes de la nouvelle approche (définition d’exigences essentielles et renvoi à l’harmonisation technique, place importante laissée aux acteurs professionnels et rôle limité conféré aux autorités publiques, évaluation de la conformité des produits par des organismes notifiés et absence d’autorisation de mise sur le marché). Malgré les avantages liés à leur souplesse, ces directives n’ont qu’imparfaitement réussi à garantir la sécurité des dispositifs médicaux, ainsi que cela a été rappelé dans le contexte de l’affaire des prothèses PIP : évaluation clinique, information et traçabilité des produits insuffisantes, contrôle par et sur les organismes notifiés limité, faible coordination entre les autorités, etc. Pour renforcer la sécurité des dispositifs médicaux européens, plutôt qu’une transposition du cadre juridique des médicaments ou des dispositifs médicaux américains, un cadre juridique sur mesure, adapté à leur niveau variable de risque, est à envisager. C’est ce que proposent les règlements qui seront prochainement adoptés. / From artificial heart to bandage through implants, corrective lenses, wheelchairs or radiology devices, the concept of medical device covers a wide range of products having in common their medical purpose and their action which is not obtained by pharmacological, immunological or metabolic means. Medical devices were regulated in the 1990s by directives based on the principles of the new approach (definition of essential requirements and reference to technical harmonization, important role for professional actors and limited role for public authorities, evaluation of the conformity of products by notified bodies and absence of marketing authorization). Despite the advantages of their flexibility, these directives have only partially succeeded in guaranteeing the safety of medical devices, as underlined in the circumstances of PIP implants scandal: limited clinical evaluation, information and traceability of products, limited control by and on notified bodies, lack of coordination between authorities, etc. To strengthen the safety of European medical devices, rather than transposing the legal framework of medicinal products or American medical devices, a custom-made legal framework, adapted to their varying level of risk, is to be considered. This is what the upcoming regulations put forward.

La perfusion intraveineuse occupe une large place dans les services de soins cliniques. Les patients reçoivent de nombreux médicaments simultanément dans la même voie centrale, où des problèmes de compatibilité entre les médicaments peuvent survenir. La maitrise de ces incompatibilités médicamenteuses, génératrices de particules, représente donc un enjeu majeur dans la prise en charge des patients polymédiqués.La première partie de ce travail est une analyse de la littérature portant sur les incompatibilités médicamenteuses et leurs principales conséquences sur le plan clinique. A ce titre, un chapitre est dédié à l’ensemble des moyens de prévention de ces problèmes, parmi lesquels l’usage de filtres en ligne de perfusion ou de dispositifs de perfusion multi-lumières.La première partie de nos travaux expérimentaux est consacrée à l’évaluation de la filtration terminale comme stratégie de prévention de l’administration de particules aux patients. Dans ce contexte, nos travaux ont porté sur le noircissement des filtres en ligne observé dans un service de réanimation néonatale. L’objectif était de définir la nature de l’incompatibilité en cause et de s’assurer, dans un second temps, de l’efficacité des filtres malgré les phénomènes de noircissement. Les filtres ont été examinés par microscopie électronique et comptage particulaire. Un aminogramme de la nutrition parentérale a également été réalisé. Une interaction spécifique a été mise en évidence entre un acide aminé (la cystéine) et un oligoélément (le cuivre) dans les poches. De plus, le maintien de la fonction des filtres en ligne a été démontré.La seconde partie de nos travaux est axée sur l’évaluation de l’intérêt d’un dispositif médical multi-lumières innovant dans la prévention des incompatibilités médicamenteuses. Le premier travail mené dans cette thématique a montré in vitro son intérêt à prévenir la survenue d’incompatibilités physiques entre plusieurs associations médicamenteuses, allant de deux à six médicaments administrés simultanément. Nos résultats indiquent que la conception de ces nouveaux dispositifs de perfusion et notamment leur géométrie interne permet de minimiser le temps de contact entre les produits, et ainsi d’améliorer la compatibilité entre les produits, au même titre que le type de solution d’hydratation. Le second travail consistait à poursuivre l’évaluation de ces dispositifs de perfusion multi-lumières en reproduisant un protocole de perfusion utilisé habituellement en hématologie pédiatrique et associant plusieurs médicaments incompatibles à l’origine de précipité. Un comptage particulaire réalisé de manière dynamique a permis de montrer que l’emploi de ces dispositifs permettait de réduire significativement la charge particulaire administrée aux patients, en comparaison avec les dispositifs standard de perfusion (rampes de robinets).Les résultats de l’ensemble de nos travaux sont prometteurs pour l’amélioration de la prise en charge des patients. Ils doivent être maintenant confirmés au travers d’une étude clinique. / Intravenous infusions are extensively used in clinical wards. Patients simultaneously receive many drugs through a limited number of venous accesses, thus increasing the risk of physical drug incompatibilities. Preventing incompatibility is therefore important for the safe administration of injectable drugs of polymedicated patients.The first part of this work consisted in analysing published literature on drug incompatibilities and their clinical consequences. This chapter includes a review of tools preventing drug incompatibilities, which include in-line filtration or the use of multi-lumen infusion sets.The first part of our experimental work is dedicated to the evaluation of terminal in-line filtration for preventing the injection of drug particles to patients. In this context, our research has focused on the blackening of in-line filters, which have been observed during the infusion of binary parenteral nutrition (BPN) delivered in a neonatal intensive care unit. The purposes of our study were, first, to examine the elemental content of precipitates isolated from infused BPN bags and so determine the main physicochemical interactions occurring in them and, second, to evaluate the blackening effect of in-line filters on filtration capacity. Filter membranes were examined by scanning electron microscopy and energy dispersion spectroscopy. Amino acid (AA) profiles were obtained from BPN mixtures to determine the concentrations of each AA. A specific interaction was identify between cysteine and copper in our BPN. Despite the gradual blackening of in-line filters during BPN bag infusion, the filter membranes continued to filter solutions efficiently and safely.The second part of our work focused on the assessment of the impact of new multilumen infusion access devices on the occurrence of known drug incompatibility.The first study used a well-documented incompatible combination of two to six drugs and three different carrier fluids. The multilumen infusion access device was able to prevent the occurrence of drug incompatibilities in nearly half of the drug combinations tested. This study confirmed that the characteristics of an infusion device have an impact on drug physical incompatibilities. The main hypothesis is those fluid dynamics differ according to infusion device and accesses, which modify the contact time between drugs and the infusion vehicle.The second in vitro study focused on a pediatric multidrug protocol for patients diagnosed with lymphoblastic leukemia and receiving allogeneic transplantation. A dynamic particle count test was used over 24 hours to evaluate the overall particulate contamination. The use of a multi-lumen infusion set reduces significantly overall particulate contamination compared to the standard infusion set.These results pave the way to performing a randomized controlled clinical trial assessing the multilumen infusion access device.

Ce travail de doctorat s’inscrit dans un projet de recherche destiné à évaluer la charge particulaire issue des incompatibilités physico-chimiques d’origine médicamenteuse de patients admis en réanimation pour un état de choc septique ou un syndrome de détresse respiratoire aigüe. Le corollaire est de faire le lien avec la survenue de certaines complications (syndrome inflammatoire et dysfonction d’organe) susceptibles de menacer le pronostic vital. En effet, la dysfonction microcirculatoire caractéristique de ces patients pourrait être majorée par la contamination particulaire aboutissant ainsi à une aggravation de l’hypo-perfusion tissulaire et à la survenue du syndrome de défaillance multi viscérale.La première partie de ce travail a consisté en une analyse de la littérature portant sur les incompatibilités médicamenteuses et leurs principales conséquences cliniques sous forme d’une revue systématique. Un des messages essentiels est l’intérêt grandissant de la filtration en ligne comme moyen de prévention de la contamination particulaire bien mis en évidence par certains essais contrôlés randomisés en particulier pédiatriques.La seconde partie de ce travail était de mener, dans une première phase, une étude d’observation clinique au lit du malade des dispositifs de perfusion intraveineux habituellement utilisés et des médicaments le plus souvent administrés à ces patients de réanimation du CHU de Lille. La deuxième phase consistait à reproduire in vitro le montage de perfusion utilisé en clinique avec les différentes solutions médicamenteuses dans le but de quantifier la charge particulaire à laquelle sont exposés les patients. Le comptage particulaire a été réalisé de manière dynamique, selon une technique innovante, grâce à un analyseur de particule connecté au montage de perfusion.Ce travail nous a permis finalement d’évaluer le risque particulaire pour ces patients fragiles et de proposer une stratégie de prévention des incompatibilités médicamenteuses. / Our PhD work aimed to evaluate the particulate exposure induced by drug incompatibilities in patients admitted in ICU for a septic shock or acute respiratory distress syndrome. The purpose was to establish a link with the occurrence of certain complications (inflammatory syndrome and organ dysfunctions) susceptible to aggravate life threatening. Indeed, the microcirculatory dysfunction characteristic of these patients could be increased by the particulate contamination, compromising tissue perfusion and leading to the occurrence of multi organ failureThe first part of this study consisted in a systematic literature review on the clinical implications of drug incompatibilities. One of the essential messages is the growing interest of inline filtration to prevent particulate contamination, highlighted by randomized controlled trials especially in pediatric ICU.The second part of the study was to conduct, in a first phase, an observational study, at the ICU patients’ bedsides, of the commonly used intravenous drugs and infusion sets. The second phase was to reproduce in vitro the previous observed infusion lines using the observed drugs combination, in order to quantify the particulate exposure, during a simulated 6-hour infusion period. The particle counting was performed using an innovative dynamic image analysis device.Our work indicates the amount of particulate matter potentially administered to critically-ill adult patients and paves the way to a strategy of prevention of drug incompatibilities.

Les plastifiants des dispositifs médicaux stériles (DMS) en PVC souple tels que les tubulures de perfusion ou de nutritionartificielle peuvent migrer vers les liquides de perfusion et ainsi atteindre le patient. Le DEHP (diéthylhexylphtalate) était leprincipal plastifiant utilisé dans ces DMS jusqu’en 2010. Depuis la mise en exergue de sa reprotoxicité, sa classification ensubstance CMR1b et avec sa future interdiction dans les tubulures des services de réanimation néonatale (Loi n° 2012-1442 du 24 décembre 2012), les industriels du DMS ont substitué le DEHP par des plastifiants alternatifs tels que leTOTM*, le DINP*, le DINCH*, le DEHA*, le DEHT* ou encore l’ATBC*. Il est cependant aujourd’hui impossible d’attester del’innocuité de ces molécules via les DMS étant donné le peu d’études de migration réalisées dans les conditions cliniquesd’utilisation, notamment dans les situations médicales à risque telles que la perfusion, la nutrition, l’ECMO (ExtracorporealMembrane Oxygenation), la CEC (Circulation ExtraCorporelle) en chirurgie cardiaque ou l’hémodialyse. L’objectif de cettethèse est d’étudier cette migration, afin d’évaluer le risque d’exposition à ces plastifiants lors de l’utilisation des DMS enpratique clinique. Notre travail bibliographique préliminaire nous a permis d’identifier les techniques analytiques les plusadaptées à la quantification des plastifiants au sein des DMS (méthodes directes ou indirectes associées à une phased’extraction préalable), celles comme la GC (Gas Chromatography) et la LC (Liquid Chromatography), à privilégier pour leuranalyse dans les solutions en contact, médicaments ou simulants et les techniques de pointe très sensibles (LC/MS-MS)(Liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry) utiles pour détecter et quantifier les plastifiants et leursmétabolites présents à des taux très faibles dans des matrices complexes comme les liquides biologiques.Notre analyse des résultats de premiers tests de migration réalisés dans des conditions standardisées adaptées de laméthodologie alimentaire montrent que les plastifiants ont des capacités migratoires variables, qui sont 20 fois et 3 foismoins élevées pour le TOTM et le DEHT respectivement par rapport au DEHP. Quant au DINCH, il migre en proportionsidentiques au phtalate après 24 heures de contact. Ces résultats ont servi de base à l’élaboration d’un modèle de migrationin vitro en situations de perfusion et de nutrition, représentatif des conditions cliniques de worst case. Dans ce modèle,validé par un groupe d’experts pluridisciplinaire, le postulat adulte clinique s’établit ainsi : « 1 patient de 60kg estsusceptible de recevoir chaque jour 2L de médicaments perfusés au moyen de 10 dm2 de tubulure ». Ce modèle servirapour le montage des premiers tests in vitro. En parallèle, le revêtement hybride organique/inorganique déposé par dipcoatingà la surface du PVC permet une bonne protection vis-à-vis du relargage des plastifiants, de l’ordre de 80% sur 48hde contact mais protège encore insuffisamment le PVC de l’absorption de médicaments comme le diazépam ou le dinitrateisosorbide, dont la perte n’est diminuée que de 53% et de 45% respectivement. Il s’agit d’une innovation intéressante,mais dont l’optimisation est nécessaire pour garantir une gestion des risques relatifs aux DMS en PVC plastifié. / Plasticizers in medical devices (MD) made of flexible PVC, such as infusion sets of nutrition tubings, are able to migrate into infused solutions and so come in contact with the patient. DEHP (diethylhexylphtalate) was the main plasticizer used in these MD up until 2010. It has been shown to be reprotoxic has been classified as CMR1b chemical and is soon to be banned from tubings used in neonatalogy, and therefore MD’s manufacturers have replaced DEHP by alternative plasticizers named TOTM*, DINP*, DINCH*, DEHA*, DEHT* or ATBC*. However, it is impossible to ascertain that these new plasticizers are harmless because of the lack of migration studies conducted in clinical situations in which MD are used, particularly in « at risk situations » such as infusion, nutrition, ECMO (Extracorporeal Membrane Oxygenation), ECC (Extracoporeal Circulation) in cardiac surgery and haemodialysis. The aim of this thesis is to study this migration, in order to evaluate the risk of exposure to these plasticizers, during clinical practice. Our preliminary bibliographic review allowed us to identify the most appropriate analytical methods to quantify the plasticizers in the MD matrix (direct methods or indirect methods requiring an extraction step), techniques such as GC (Gas Chromatography) and LC (Liquid Chromatography) suitable for the analysis of plasticizers in solutions, drugs or simulants in contact with, and sensitive advanced techniques such as (LC/MS-MS) (Liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry) which are useful to detect and to quantify the plasticizers and their metabolites at trace levels in complex matrices like body fluids.The results of preliminary migration tests carried out in standardized conditions adapted from agrifood methodology show that the plasticizers have different migration abilities, which are 20 times and 3 times lower for TOTM and DEHT compared to DEHP. As regards DINCH, it does release as much as DEHP does after 24 hours of contact. These results formed the basis for the development of an in vitro migration model for infusion and nutrition situations, reflecting a worst case scenario. In this model, which has been validated by a pluridisciplinary task force, the clinical assumption is as follows: « A 60kg-patient is likely to get two litres of infused drugs via 10 dm2 of tubing in flexible PVC ». This model will be used to make the first tests in vitro. At the same time, an inorganic/organic hybrid coating deposited on the PVC surface by dip-coating provides a good protection against the release of the plasticizers, at a level of about 80% during 48 hours of contact, but is insufficient to protect PVC from drug sorption such as diazepam or isosobide dinitrate, which loss is reduced by only 53% and 45% respectively. It is an attractive innovation but has to be necessarily optimized to ensure a risk management concerning MD in flexible PVC.This thesis is part of tasks 1 and 2 of the ARMED research project (Assessment and Risk Management of Medical devices in PolyvinylChloride), directed by Pr Valérie Sautou, and which has received the financial support of the French Medicine Agency (ANSM, Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé) in the framework of call of research proposals in 2012.

Au cours de l’administration simultanée de plusieurs médicaments injectables, sont utilisées une ligne principale de perfusion et une ou plusieurs ligne(s) en dérivation. La ligne principale est directement reliée au cathéter et permet l’administration des solutions utilisées pour l’apport hydro-électrolytique ou de maintenir une voie d’abord veineuse perméable. Les autres thérapeutiques vont être perfusées en dérivation de cette ligne principale. La prise en charge des patients relevant de soins intensifs et de réanimation nécessite une polymédication. Les traitements d’urgence impliquent majoritairement des médicaments à marge thérapeutique étroite. Lors de l’administration de médicaments en solutions concentrées, de faibles perturbations du débit d’administration peuvent engendrer de fortes perturbations cliniques et notamment, pour les médicaments vasoactifs, créer une instabilité hémodynamique. C’est pourquoi il est important d’étudier la problématique de la perfusion simultanée, de déterminer l’impact sur le débit massique des lignes de perfusion et la technique optimale des changements de seringues pour prévenir les variations intempestives du débit de perfusion. Ce mémoire présente un travail de développement et d’évaluation d’une démarche d’optimisation d’un système de perfusion complexe. Il consiste à étudier au travers d’évaluations in vitro et d’études cliniques la conception d’une ligne de perfusion en évaluant notamment un dispositif médical innovant afin de proposer, in fine, une solution applicable dans un service de soins intensifs. La première partie consiste à présenter l’ensemble des dispositifs médicaux de perfusion utilisés dans un département d’anesthésie-réanimation. La seconde partie s’intéresse à l’administration d’un médicament couramment perfusé sur la voie proximale: la noradrénaline. Les études in vitro, corroborées par des données cliniques, ont permis de montrer la supériorité de l’administration de noradrénaline à 0,5 mg/mL perfusée en Y avec une solution saline isotonique à débit fixe de 5 mL/h. Cette multiperfusion fait intervenir l’utilisation d’un prolongateur trois voies à faible volume résiduel, permettant d’optimiser les conditions de relais de seringues, connues comme étant à l’origine d’instabilités hémodynamiques chez les patients traités par catécholamines. Un programme hospitalier de recherche clinique interrégional est déposé dans le but d’établir des recommandations de perfusion des catécholamines.La troisième partie aborde l’administration des médicaments sur voie distale en sélectionnant l’insuline comme marqueur-médicament. Les résultats de cette étude clinique prospective randomisée contrôlée ont montré que l’utilisation d’un dispositif médical innovant, le dispositif Edelvaiss-Multiline 8 (Doran International) caractérisé par un tube multilumières à faible volume résiduel qui permet de dédier une voie à une seule thérapeutique, permettait de réduire significativement le temps passé en hypoglycémie pour 1000 heures de perfusion d’insuline au cours de perfusion continue d’insuline en soins intensifs périopératoires.Enfin, dans une dernière partie, les critères clés d’un montage optimisé de multiperfusion sont élaborés et sont mis en application dans un département d’anesthésie-réanimation dans le but d’optimiser et uniformiser la ligne de perfusion des patients. Ce travail a permis de valider les caractéristiques clés de la ligne de perfusion définis dans de précédentes études non cliniques : la nature du matériau des dispositifs médicaux utilisés, l’utilisation de valves appropriées, la minimisation des volumes internes des tubulures de perfusion, l’utilisation de systèmes de perfusion automatisés permettant de contrôler au mieux le débit d’administration des médicaments. / For the simultaneous administration of injectable drugs, the infusion line includes a main line with one or several derivative lines. The main line, which is directly connected to the catheter, is dedicated to hydration infusion or to maintain a permeable vein. Other medications will be added on the derivative lines.Intensive care unit patients frequently require lots of medications in the same time. Most of emergency drugs are substances with narrow therapeutic range. When concentrated solutions are employed, tiny mass flow rate disturbances can provoke clinical damages, such as haemodynamic instability. So, several parameters have been studied on simultaneous infusions: mass flow rate and syringes changeovers.The purpose of this work was to develop and optimize complex infusion line systems. An innovative infusion medical device has been evaluated in clinical trials and in vitro studies. The final objective was to design an optimized infusion line, which could be applied to ICUs.The whole medical devices used in ICUs was first listed. Then, noradrenaline has been used as the reference drug to study central venous catheter proximal line. A 0.5 mg/mL noradrenaline solution Y-infused with a saline (5mL/h) has been shown by clinical and in vitro data to be the best solution. Nevertheless, this conclusion was valid only with the use of a very low dead-space volume Y-extension set. Thanks to this device, syringe changeovers optimization is possible.The central venous catheter distal line has been studied in a second time through an open randomized controlled prospective clinical trial. Primary endpoint of the study was the impact of two different insulin infusion lines (Edelvaiss-Multiline 8, Doran International versus standard line) on glycaemic variability. Doran’s innovative device consists of an exten¬sion set with eight accesses connected to nine separated lumens in a single tube. This allows to dedicate an isolated way for insulin. With its use, a significant decrease of hypoglycaemia occurring in 1000h of infusion period was clinically demonstrated. Finally, all the data were synthetized to optimize an ICU multi-infusion line. The one, which has been designed for surgery and intensive care units, was tested on patients.To conclude, items responsible for mass flow rate disturbances have been identified: medical devices material, addition of appropriated valves, internal volume line minimization and use of automated infusion systems (as pumps). The ideal infusion line has to take into account all these parameters.

La perfusion intraveineuse (IV) est un acte de soins courant dans les services cliniques mais non dépourvu de risque. De nombreux paramètres influencent la vitesse d’administration (ou débit massique) des médicaments perfusés, en particulier les dispositifs médicaux employés pour l'administration d'un ou plusieurs produits. De part leurs caractéristiques, ces dispositifs peuvent générer des fluctuations plus ou moins importantes du débit massique du produit au cours de sa perfusion.La première partie de ce travail est une analyse de la littérature concernant l'impact des dispositifs médicaux sur le débit massique des médicaments délivrés par voie IV. Une revue systématique de la littérature sur cette thématique a retrouvé des études essentiellement in vitro portant sur tout facteur susceptible de modifier le débit ou la concentration du médicament administré.La première partie de nos travaux expérimentaux est consacrée à la prévention des variations intempestives du débit massique de la solution médicamenteuse perfusée au patient par voie IV. Le premier travail a montré in vitro la capacité d'un nouveau dispositif de perfusion multilumière à très faible volume interne (Multiline-8, Doran International, France) à prévenir les variations intempestives de débit massique dans un contexte de multiperfusion et lors d'un arrêt/reprise de l'hydratation. Le second travail a démontré in vitro l'impact de la conception du montage de perfusion sur la précision des doses de morphine administrées en analgésie contrôlée par le patient. L'utilisation d'un montage en Y à faible volume interne améliore significativement la précision de la dose de morphine délivrée lors des bolus et réduit la délivrance de morphine lors des périodes réfractaires. Ainsi, l'utilisation de dispositifs médicaux de perfusion à faible volume interne limite les variations de débit massique et par conséquent, leur impact clinique.La seconde partie de nos travaux est axée sur la prévention des incompatibilités médicamenteuses lorsque plusieurs traitements sont administrés simultanément. Le premier travail mené dans cette thématique a montré in vitro la capacité de dispositifs de perfusion multilumières à prévenir la survenue d'une incompatibilité physico-chimique entre deux médicaments réputés incompatibles (furosémide/midazolam). Nos résultats indiquent que trois facteurs ont un impact sur la compatibilité physique entre les produits : la concentration du médicament, le débit d'hydratation et la conception du dispositif de perfusion. Notre principale hypothèse est que les conditions de mélange des fluides diffèrent selon le dispositif de perfusion, modifiant le temps de contact entre les deux médicaments et la solution saline. Le second travail consiste en une quantification in vitro de la perte de médicament lors d'une incompatibilité médicamenteuse avec l'exemple de l'incompatibilité physique entre le furosémide et le midazolam. Notre étude a révélé que l'incompatibilité physique entre deux médicaments peut conduire à une réduction significative des quantités de produit délivrées au patient, même en l'absence de particules visibles. En effet, la précipitation du furosémide responsable de la formation de particules visibles et/ou non visibles a entraîné une perte du médicament estimée entre 10 et 15 %, en présence de midazolam. La prévention des incompatibilités constitue un enjeu majeur pour garantir la sécurité et l'efficacité des produits injectés.Les résultats de l'ensemble de nos études menées in vitro doivent être validés dans un contexte clinique afin de déterminer les conséquences du choix du dispositif sur l'efficacité et la sécurité des thérapeutiques IV administrées au patient. / Intravenous (IV) infusion is a common medical act in clinical wards, although not without risk. Many factors affect drug delivery rate (or drug mass flow rate), especially medical devices used to administer one or more drugs. By their very features, these devices may generate more or less significant variations in drug mass flow rate during infusion.The first part of this work consisted in analysing published literature dealing with the impact of medical devices on drug mass flow rate when delivered intravenously. This systematic review revealed mainly in vitro studies on all factors likely to alter the flow rate or concentration of the drug infused.The first stage of our experimental work is dedicated to preventing hazardous disturbances in the mass flow rate of the drug solution infused intravenously to the patient. It showed in vitro the ability of a new multi-lumen infusion access device with a very low internal volume (Multiline-8, Doran International, France) to prevent such disturbances in drug delivery in the context of multi-infusion therapy and when interrupting and resuming carrier fluid flow. The second stage demonstrated in vitro the impact of infusion set characteristics on the accuracy of morphine doses in patient-controlled analgesia. The use of a low dead space volume Y-set significantly improved the accuracy of the morphine dose delivered during bolus and reduced morphine infusion during lockout intervals. Thus, the use of infusion devices with a very low internal volume minimises variations in drug mass flow rate and consequently, clinical impact.The second part of our work focused on the prevention of drug incompatibilities when several treatments are administered simultaneously. The first task accomplished on this topic showed in vitro the ability of multi-lumen infusion access devices to prevent the occurrence of physicochemical incompatibility between two drugs known to be incompatible (furosemide/midazolam). Our results indicate that three factors impact on physical compatibility between drugs: drug concentration, carrier flow rate and the design of the infusion device. Our main hypothesis is that fluid dynamics differ according to infusion devices which modify contact time between the two drugs and saline. The second task was an in vitro quantification of drug loss in the case of drug incompatibility using the example of furosemide and midazolam. Our study revealed that physical incompatibility between two drugs can lead to a significant reduction in drug delivery to the patient, even in the absence of visible particles. Indeed, furosemide precipitation resulting in the formation of visible and/or sub-visible particles led to a drug loss to the patient estimated at between 10% and 15% when midazolam was present. Preventing incompatibilities is a major challenge to ensure the safety and effectiveness of injectable drugs.The results of the whole of our in vitro studies must be validated in a clinical setting to determine the extent to which the choice of device affects the efficiency and safety of IV therapeutics administered to the patient.

L’objet de ce travail est l’étude de la biocompatibilité in vitro des matériaux à base de COC, afin d’évaluer leur potentiel de biomatériaux implantables.Cette évaluation est réalisée par le suivi de plusieurs paramètres : viabilité cellulaire/cytotoxicité, évaluation des phénomènes de stress oxydant, inflammatoires et hémocompatibilité. Une relation entre ces réponses biologiques et les propriétés physico chimiques des matériaux étudiés a été appréhendée.Les résultats montrent une bonne biocompatibilité des films testés avec un impact significatif de la présence des additifs (anti-oxydant et lubrifiant) sur les paramètres biologiques et physico-chimiques évalués.L’effet simulé du vieillissement biologique de ces matériaux sur leur biocompatibilité et leurs caractères physico-chimiques a également été étudié. Des conditions de pH et d’oxydation extrêmes, ainsi que le contact avec des macrophages pendant 1 mois, ont un effet sur la surface et sur l’interaction des films de COC avec l’environnement biologique sans compromettre leur biocompatbilité. La présence d’additifs a également eu un impact sur ces modifications.En suivant une logique de management du risque, la systématisation de l’ensemble des méthodes développées a permis d’obtenir une approche simplifiée et validée au sein du laboratoire, applicable à l’ensemble des matériaux naturels ou synthétiques susceptibles d’être utilisés dans la fabrication des DM implantables / Abstract : The purpose of this work is the study of the in vitro biocompatibility of COC-based materials in order to evaluate their potential as implantable biomaterials.This evaluation is carried out by monitoring several parameters: cell viability / cytotoxicity, evaluation of oxidative stress, inflammatory reactions and hemocompatibility. A relationship between these biological responses and physicochemical properties of the studied materials has been apprehended.Results show a good biocompatibility of the tested films with a significant impact of the presence of additives (anti-oxidant and lubricant) on the evaluated biological and physicochemical parameters.The simulated effect of biological aging of these materials on their biocompatibility and physico-chemical characteristics has also been studied. Extreme pH and oxidation conditions, as well as contact with macrophages during 1 month, affect the surface and interaction of COC films with the biological environment without compromising their biocompatibility. The presence of additives also had an impact on these changes.Following a risk management logic, the systematization of the developed methods within the laboratory made it possible to obtain a simplified and validated approach, applicable to all natural or synthetic materials that could be used for manufacturing implantable medical devices.

Les objets connectés de santé sont des technologies d’apparition récente. Ils sont sujets à de très nombreuses innovations et peuvent intégrer des chaînes de blocks, du calcul à haute performance, de l’intelligence artificielle et des nanotechnologies. Ces objets se multiplient très rapidement sur le marché intérieur de l’Union européenne et sont à l’origine de nouveaux défis, notamment au regard de la protection des données personnelles, des considérations de santé publique, de la cybersécurité et de la compétitivité des entreprises européennes dans un contexte mondialisé. Un encadrement de ces objets est absolument nécessaire pour répondre à l’ensemble de ces préoccupations. La normalisation européenne constitue, à cet égard, un outil de régulation particulièrement adéquat. Elle permet en effet de pallier les inconvénients de la hard law, notamment grâce à sa souplesse et à ses capacités d’adaptation à l’évolution de l’état de la technique et à la numérisation de l’économie. Les organismes européens de normalisation devront donc élaborer et mettre à jour des normes relatives aux technologies sur lesquelles s’appuient les objets connectés de santé. Les institutions européennes ont vocation à accompagner cette normalisation afin qu’elle soit à la hauteur des enjeux. / Connected objects in health are emerging technologies. They are subject to many innovations and may incorporate blockchains, High Performance Computing, artificial intelligence and nanotechnologies. These objects are multiplying at a rapid rate within the internal market in the European Union and are creating new challenges, particularly with regard to the protection of personal data, public health considerations, cybersecurity and the competitivity of European companies in a globalized world. These objects need a framework. European standardization is a particularly appropriate regulatory tool to answer all these concerns. It overcomes the drawbacks of hard law, in particular because of its flexibility and ability to adapt to the evolution of the state of the art and the digitization of economy. European standardization organizations will therefore have to develop and update standards for the technologies on which connected objects in health are based. European institutions must support this standardization to ensure it is commensurate with the stakes involved.

Avec une population mondiale vieillissante, de plus en plus de personnes sont à risque de présenter des pathologies pour lesquelles l’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est une modalité de choix : ainsi, le nombre d’examens IRM est en constante augmentation. Les patients âgés étant par ailleurs une population davantage susceptible de recevoir une implantation de dispositifs médicaux (tels qu’un pacemaker ou une prothèse de hanche), la sécurité des patients implantés en IRM est primordiale. En effet, cet appareil d’imagerie médicale fait intervenir différents champs électromagnétiques pouvant interagir avec un implant métallique et donner lieu à des risques potentiels pour le patient. Si des normes de compatibilité existent aujourd’hui pour soumettre individuellement les dispositifs médicaux à des tests standardisés et assurer leur innocuité en environnement IRM, les interactions entre multiples dispositifs médicaux vis-à-vis des ondes électromagnétiques radiofréquence (et des dangers qui peuvent en résulter) sont un domaine complexe qu’il est nécessaire de comprendre. L’objet de cette thèse est d’étudier ces interactions sur plusieurs niveaux : interactions intra-dispositif, interactions inter-dispositifs et interactions entre dispositif et plusieurs antennes. Une méthode de prédiction d’échauffement a été proposée pour simplifier l’étude de larges gammes d’implants, suivant les variations de paramètres caractérisant les différentes parties au sein d’une prothèse. Des simulations électromagnétiques et thermiques, associées à des mesures expérimentales dans un environnement IRM clinique, ont permis de mettre en évidence des phénomènes de couplages entre deux implants simplifiés et d’introduire une nouvelle métrique pour les quantifier. Enfin, une étude multi-antennes a fourni des éléments de réponse à la question de la sécurité d’un patient implanté en présence de plusieurs antennes, dans une configuration semblable à celle des examens en routine clinique. Les travaux présentés dans cette thèse ont ainsi permis d’évaluer les interactions vis-à-vis de la radiofréquence de l’IRM en présence d’un ou plusieurs dispositifs médicaux et antennes, ouvrant plusieurs perspectives pour aller vers une IRM sûre pour tous / With an aging population worldwide, more and more persons are at risk of suffering from pathologies which are best diagnosed or monitored with Magnetic Resonance Imaging (MRI): thus, the number of MRI exams is constantly increasing. Moreover, elderly patients being likely to undergo a medical device implantation (such as a pacemaker or a hip prosthesis) the safety of implanted patient in MRI is crucial. The medical imaging technique involves indeed different electromagnetic fields which can interact with a metallic implant and lead to potential hazard for the patient. Even though compatibility guidelines exist today to subject individually medical devices to standardized tests and ensure their harmlessness in an MRI environment, the interactions between multiple medical devices with respect to radiofrequency electromagnetic waves (and to the hazards that may follow) are a complex research area that has to be understood. The aim of this thesis is to study these interactions on different levels: intra-device interactions, inter-devices interactions and interactions between a device and several antennas. A prediction method has been proposed to simplify the study of large range of implants, according to the variations of parameters characterizing the different parts of a prosthesis. Electromagnetic and thermal simulations, associated with experimental measurements in a clinical MRI environment, allowed to highlight a coupling phenomenon between two simplified implants and to introduce a new metric to quantify them. Finally, a multi-antenna study led to some insights to answer the question of the safety of an implanted patient with several antennas, in a configuration similar to a clinical routine exam. Thus, the research work presented in this thesis allowed to assess the interactions with respect to MRI radiofrequency in presence of one or several medical devices and antennas, opening new prospects towards a safe MRI for everyone

Un des enjeux sociétal important concerne le vieillissement des personnes en situation de handicap mental. L’allongement de l’espérance de leur vie a pour conséquence que les établissements spécialisés pour l’accueil des personnes âgées (comme les EPHAD) se retrouvent à accueillir des personnes souffrant des maladies du vieillissement (démence par exemple) en plus d’un handicap mental. Se pose alors le problème de l’accès aux soins pour cette population à travers l’usage des dispositifs médicaux adaptés aux caractéristiques des personnes âgées.  La présence d’un handicap mental a plusieurs conséquences : difficulté de compréhension des usages des dispositifs médicaux, personnels peu formés aux conséquences de cette handicap). En effet, les dispositifs médicaux sont spécifiques soit pour les situations de handicaps ou soit pour le contexte du vieillissement (avec des normes, des règles de remboursement différents). Que se passe t-il dans le cas d’un dispositif médical qui doit être adapté non seulement aux contraintes dues au vieillissement et à celles dues à un handicap mental ? Nous proposons donc de partir des questions de départ suivantes comme objectif pour ce sujet de thèse : Y a t-il des difficultés d'accès aux soins pour les personnes âgées en situation de handicap? Quels sont les manques exprimés par les usagers eux-mêmes et par les professionnels du sanitaire? Quel Dispositif Médical faudrait-il "améliorer" ou créer pour faciliter l'accès aux soins pour cette population spécifique ? / One og the biggest challenge for our societies is the aging of the population. One is getting particularly important : the ageing of people with mental disorder. The increase of their life expectancy has several consequences in their access to care. Establishment which are specialized in the welcolme of elderly people are now welcoming people with mental disorder. The access to care is one of the most problematic aspect in this phenomenum : what medical devices are adapted for this new population ? Indeed, medical devices are adapted either for people with mental disorder, either for elderly people. For people with mental disorder getting older, there is a need to adapt the tools for them, to adapt the way of communicating with them and the way to monitore them. We are trying to propose new solutions to answer all these questions.