Les traitements pharmacologiques symptomatiques de la maladie d’Alzheimer (MA) actuellement commercialisés ont un effet modeste sur le fonctionnement cognitif. De plus, le développement clinique de nouveaux composés plus efficaces est freiné par l’absence de critères prédictifs pour juger précocement de leur efficacité clinique.Dans ce contexte, l’électroencéphalographie (EEG) pourrait constituer un bio-marqueur suffisamment sensible pour identifier précocement (Phase I) le potentiel thérapeutique d’une nouvelle molécule sur le fonctionnement cognitif. De plus, la difficulté pour détecter des améliorations subtiles dans les performances cognitives en Phase I (i.e. chez des sujets sains) pourrait être palliée par le développement de paradigmes expérimentaux, tels que la privation de sommeil (PS), visant à induire des déficits cognitifs réversibles chez le sujet sain.Ainsi, l’EEG et l’EEG couplée à la privation de sommeil (PS) seraient des stratégies innovantes et pertinentes pour juger et prédire l’efficacité clinique d’une molécule en Phase I.Dans ce travail, nous tentons de juger de la pertinence de telles stratégies en identifiant, chez des sujets sains, des marqueurs EEG du fonctionnement cognitif liés soit (1) à la prise d’un médicament ayant un effet sur la cognition, (2) soit à l’induction d’un déclin cognitif réversible, (3) soit à l’effet concomitant des deux paramètres. Pour y parvenir, deux études ont été réalisées.Dans une première étude, l’effet du donepezil sur l’activité électrique corticale a été étudié chez 30 volontaires adultes, jeunes et sains. Ces volontaires ont été traités par donepezil (5 mg/jour per os) (vs. placebo) pendant 15 jours suivant une procédure en double aveugle, randomisée et en cross-over. _x000D_A la fin de la période de traitement, un EEG (58 voies) a été réalisé au cours de deux tâches attentionnelles (auditive et visuelle). Les potentiels évoqués cognitifs (PEC), la cohérence de phase inter-essais (ITC) et la perturbation spectrale liée à l’événement (ERSP) ont ensuite été calculés.Dans une deuxième étude, l’effet d’une PS a été étudié chez 36 volontaires adultes, jeunes et sains. De plus, l’effet d’un médicament ayant un effet bien connu sur la cognition (en particulier sur la vigilance), le modafinil, a également été étudié sur cette PS.Suite à une PS de 24 h, les participants se sont vus administrés une dose de modafinil (200 mg en prise unique) (vs. placebo) suivant une procédure en double aveugle, randomisée et en cross-over. Un EEG (25 voies) a été réalisé au cours d’une tâche attentionnelle auditive (identique à celle de l’étude I) avant et après la PS. Les PEC, l’ITC et l’ERSP ont ensuite été calculés.Grâce à ces deux études, nous avons identifié, à l’échelle de groupe, des marqueurs EEG de la cognition liés soit à l’induction d’un déclin cognitif (induit par une PS), soit à l’intervention pharmacologique ciblant le système cholinergique (donepezil) ou différents neurotransmetteurs (modafinil). L’ensemble de ces marqueurs porterait sur la modulation de l’activité corticale au sein du réseau fronto-pariétal ventral, connu pour régir les processus attentionnels et exécutifs. Nous avons également confirmé que ce réseau serait sous-tendu par des activités oscillatoires δ/θ et α. L’efficience cognitive serait le reflet de l’intégrité de ce réseau.Nous avons conclu que l’EEG est un outil suffisamment sensible pour détecter des changements subtils dans les processus neurocognitifs de participants adultes, jeunes et sains suivant l’administration d’un traitement de la MA et de manière plus générale suivant l’administration d’un médicament ayant un effet sur la cognition lorsqu’un déclin cognitif est provoqué (PS).Sous réserve de réplication des résultats et d’analyses complémentaires, l’EEG ainsi que l’EEG couplée à la PS pourraient constituer des outils additionnels à l’évaluation cognitive pour prédire l’efficacité de nouveaux candidat médicaments de la MA. / Symptomatic pharmacological treatments currently marketed for Alzheimer’s disease (AD) have a modest effect on cognitive functioning. In addition, the clinical development of new and more effective compounds is hampered by the lack of predictive criteria to judge their early clinical efficacy.In this context, electroencephalography (EEG) could be a sufficiently sensitive biomarker to identify in an early stage (i.e. Phase I) the therapeutic potential of a new molecule on cognitive functioning. In addition, the difficulty to detect subtle improvements in cognitive performance in Phase I (i.e. in healthy subjects) could be overcome by the development of experimental paradigms such as sleep deprivation (SD), to induce cognitive deficits, still reversible in healthy subjects.EEG and EEG coupled with sleep deprivation (SD) would be innovative and relevant strategies to determine and predict the clinical effectiveness of a molecule in Phase I.In this work, we try to determine the relevance of such strategies by identifying, in healthy subjects, EEG markers of cognitive functioning related to (1) either the taking of a cognitive drug, (2) or the induction of a reversible cognitive decline, (3) or concomitant effects of the two parameters. In order to do that, two studies were performed.In a first study, the effect of donepezil on cortical electrical activity was studied in 30 young, healthy adult volunteers. These volunteers were treated with donepezil (5 mg/day orally) (vs. placebo) for 15 days following a double-blind, randomized, cross-over trial.At the end of the treatment period, an EEG (58 electrodes) was performed during two attentional tasks (auditory and visual). Event-related potentials (ERP), the inter-trial coherence (ITC) and the event-related spectral perturbation (ERSP) were then calculated.In a second study, the effect of SD was studied in 36 young, healthy adult volunteers. In addition, the effect of a cognitive drug (involving high alertness), the modafinil was also studied on this SD._x000D_Following a SD of 24 h, the participants were administered a dose of modafinil (200 mg in a single dose) (vs. placebo) in a double-blind, randomized, cross-over trial. An EEG (25 electrodes) was performed in a hearing attentional task (identical to that of Study 1) before and after the PS. The ERP, ITC and ERSP were then calculated.Through these two studies, we have found, at the group level, cognitive EEG markers related either to the induction of cognitive decline (SD) or pharmacological intervention targeting cholinergic system (donepezil) or several neurotransmitters (modafinil). All these markers would concern the modulation of cortical activity in the ventral frontoparietal network, known to regulate attentional and executive processes. We also confirmed that the network is underlying by δ/θ and α oscillatory activities. The cognitive efficiency would reflect the integrity of the network.We conclude that EEG is a sufficiently sensitive tool to detect subtle changes in neurocognitive processes of young, healthy adult volunteers, following the administration of a treatment of AD and more generally following the administration of a drug having an effect on cognition when cognitive decline is caused (SD).EEG and EEG coupled with SD could constitute additional tools to the current cognitive assessment for predicting the efficacy of new drug candidates for AD before initiation Phases II/III clinical trials. However, the present works needs to be replicated so that the EEG markers described here can be validated so as to be used in drug trials.

La nociception est un système d’alarme spécialisé dans la détection d’évènements potentiellement nocifs pour l’organisme. Les informations nociceptives sont traitées en priorité par le cerveau et captent l’attention involontairement (un mécanisme ascendant). Cependant, l’information sensorielle à laquelle nous portons attention volontairement est sélectionnée pour être priorisée (un mécanisme descendant). Ainsi, le traitement de l’information nociceptive est déterminé par une balance attentionnelle résultant de la compétition entre les signaux ascendants et descendants. Or, des situations où plusieurs stimuli nociceptifs ont lieu simultanément se produisent couramment. Mais quels mécanismes permettent au système nerveux central de s’adapter à de telles situations? Cela demeure méconnu à ce jour. L’objectif principal de cette thèse était de mieux comprendre les mécanismes d’intégration cérébrale de l’information nociceptive. Cette thèse inclut quatre études examinant l’intégration cérébrale de l’information nociceptive bilatérale dans différentes conditions expérimentales. Dans ces études, nous avons investigué comment l’intégration de l’information nociceptive est affectée par 1) la latéralisation hémisphérique présumée distincte entre les droitiers et les gauchers, 2) la modalité utilisée pour induire la douleur (stimuli laser sélectifs aux nocicepteurs et stimuli électriques non spécifiques), 3) l’attention spatiale et 4) la proximité des régions corporelles stimulées. Dans chaque étude, au moins vingt participants furent recrutés et reçurent soit des stimuli électriques (étude 1 et 3) ou lasers (étude 2 à 4) douloureux. L’activité du cerveau fut enregistrée avec l’électroencéphalographie. Les stimulations unilatérales et bilatérales furent appliquées sur les chevilles (étude 1) et sur les mains (études 2 à 4). Les variables d’intérêts étaient la perception de la douleur, les potentiels évoqués, et les oscillations cérébrales évoquées entre 2 et 100 Hz. Nos résultats indiquent que l’effet le plus reproductible lors d’une stimulation laser ou électrique bilatérale comparée à une stimulation unilatérale, est une augmentation de l’amplitude des réponses cérébrales (potentiels évoqués et oscillations cérébrales dans certaines bandes de fréquences). De plus, la comparaison entre les gauchers et les droitiers indique que ces effets sont comparables malgré la latéralisation hémisphérique présumée. Par ailleurs, l’augmentation des réponses cérébrales est modulée par la proximité des régions corporelles stimulées. Quant à la perception de la douleur, elle augmente pour les stimuli bilatéraux lorsque ces derniers sont appliqués sur les chevilles ou les mains. Pour les mains, cet effet dépend toutefois de la distance entre les mains et de l’attention spatiale, étant observé seulement lorsque les mains sont rapprochées l’une de l’autre ou lorsque l’attention spatiale est dirigée vers les deux mains plutôt qu’une seule. Ces résultats montrent que l’intégration cérébrale de l’information nociceptive bilatérale est modulable, et nous proposons que l’augmentation des réponses cérébrales lors d’une stimulation bilatérale reflète une augmentation de la saillance et de la capture attentionnelle. Cette intégration et sa modulation par différents facteurs permettraient au système nerveux central de produire des réponses adaptées selon les sources de nociception et la balance attentionnelle. / Nociception is an alarm system specialized in the detection of events that are potentially harmful to the body. Nociceptive processing is prioritized in the brain and is particularly adept at capturing attention automatically and involuntarily (i.e., a bottom-up mechanism). However, the sensory information to which we voluntarily pay attention (a top-down mechanism) is also prioritized. Thus, the processing of nociceptive information is subject to a bottom-up and top-down attentional balance. However, situations where several nociceptive stimuli take place simultaneously are common. The mechanisms that allow the nervous system to manage this attentional balance in such situations remain poorly understood. The main objective of this thesis was to better understand the integration of nociceptive information. This thesis presents four studies examining the cortical integration of bilateral nociceptive stimuli. These studies investigated the role of 1) the hemispherical lateralization of pain that is presumed to be different between left- and right-handed individuals, 2) the modality (a bottom-up mechanism) used to induce pain, 3) spatial attention (a top-down mechanism), and 4) between-limb proximity in the integration of bilateral painful stimuli. In each study, at least twenty participants were recruited and received either painful but tolerable electrical (Studies 1 and 3) or laser (Studies 2 to 4) stimulation. Brain activity was recorded via electroencephalography. Unilateral and bilateral stimulations were delivered to the ankles (Study 1) and to the hands (Studies 2 to 4). The variables of interest were pain perception, evoked potentials (ERP), and event-related spectral perturbations (ERSP) from 2 to 100 Hz. In the first study, the impact of the hemispherical lateralization of pain processing (located mainly in the right hemisphere) on the integration of pain stimuli was examined by comparing left-handed and right-handed participants. In the second study, lasers selectively activating nociceptors were used to study the integration of bilateral nociceptive stimuli specifically. The third study sought to explain the observed discrepancies between laser and electrical modalities in Studies 1 and 2 by comparing these modalities in the same participants and in two separate experiments. The fourth study explored the role of spatial attention and limb proximity in the integration of bilateral nociceptive stimuli. The results show that bilateral painful stimuli led to increases in ERP and some ERSP frequencies compared to unilateral stimuli. These results were similar between left-handed and right-handed people. More variability was noted for laser compared to electrical stimuli with the most reproducible response being an increase in ERP and ERSP. Finally, this increase was modulated by limb proximity. Pain perception was increased for bilateral stimuli to the ankles. It was also increased for bilateral stimuli to the hands, but only when the limbs were in close proximity or when spatial attention was global. These results suggest that bilateral painful stimuli are integrated, which possibly reflects an increase in salience and attentional capture. This would allow the central nervous system to produce adapted responses in the face of increased danger.