The ability to formulate monoclonal antibodies at high concentration in a low-viscosity form is of broad interest in drug delivery, as monoclonal antibody-based drugs are now prescribed for cancer, autoimmune disorders, and many other diseases. Herein, we create highly concentrated antibody dispersions (up to 260 mg/mL) via three different methods, utilizing proline as an interacting depletant or trehalose as a non-interacting depletant. These dispersions are able to achieve viscosities an order of magnitude lower than similarly concentrated antibody solutions over a range of formulation pHs. When diluted, these antibody dispersions return to monomer. The proline acts to minimize protein zeta potential, thus reducing the electrostatic repulsion on the protein, even when formulated 3 pH units away from the antibody pI. In addition, it acts as a depletant, forcing the monomers into cluster via osmotic effects / text

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Monoclonal antibodies (mAbs) represent one of the fastest growing classes of therapeutic proteins. This success is due to a number of attractive properties such as high binding affinity, specificity, low immunogenicity and high aqueous solubility. Despite this, mAbs can suffer from undesirable physical instabilities, especially reversible self-association (RSA), which can lead to aggregation and phase separation. One aspect of formulation is therefore to find solution conditions which minimise mAb aggregation propensity during storage at high concentrations. Hence, the buffer, excipient and pH must be carefully considered to obtain the optimal formulation. Currently, if a platform formulation process is non-ideal for a particular candidate mAb, then an alternative strategy is to utilise high-throughput screening to measure various physical parameters indicative of physical stability. Arginine (in the form of hydrochloride salt Arg·HCl) is often used in formulations exhibiting high RSA and a propensity for aggregation. The interaction of Arg with the protein surface is complex and dependent on both the salt form and concentration. Here the focus was on the glutamate salt of arginine (Arg·Glu), to quantify its effect on mAb conformational and colloidal stability under different pH conditions. Arg·Glu was able to decrease the propensity of the mAbs to aggregate, particularly at pH values closer to their pI.The work also included the use of in vitro cell culture models to examine cell viability in the presence of the various arginine salts over a range of osmolalities. Whilst Arg·Glu is composed of two naturally occurring amino acids and both of which are considered non-toxic individually, the effect of the increased concentrations of their combination, on cells has not been explored previously. In vitro cell lines were chosen to represent the subcutaneous tissue, the effect of Arg·Glu on cell viability was compared against NaCl, Arg·HCl and sodium glutamate (NaGlu). The work concluded there was no additional toxicity associated with the presence of Arg·Glu in the cell culture models studied, therefore Arg·Glu has the potential as an excipient as it reduces aggregation and is nontoxic. Another aspect of the work was to assess the use of solution NMR spectroscopy as an orthogonal technique in mAb formulation characterisation. 1H NMR spectroscopy was used to measure a number of experimental parameters for high concentration mAb solution. The work proposed that 1H NMR spectroscopy can serve as a valuable orthogonal method for mAb characterization and formulation.

O amido é um dos polímeros naturais mais aplicados na indústria farmacêutica por sua versatilidade, disponibilidade e por ser um produto renovável. O pinhão é a semente da Araucaria angustifolia, a espécie de conífera nativa do Brasil mais importante economicamente, e é uma boa fonte de amido (aproximadamente 36 % em base úmida). A criação de novos usos para o amido de pinhão pode contribuir na preservação desta espécie pela utilização de um produto que geralmente sobra ao final da safra e, muitas vezes, é utilizado para alimentação animal. O presente trabalho teve por objetivo caracterizar uma fonte de amido alternativa a partir do pinhão para uso como excipiente farmacêutico. Para isso, foi avaliada a metodologia de extração do amido de pinhão a partir do pinhão nativo (in natura) e do pinhão cozido em autoclave a 120 °C por 15 minutos. Os produtos obtidos foram caracterizados considerando as características de fluxo, através da determinação do ângulo de repouso, densidade bruta e de compactação, Índice de Carr e Fator de Hausner, conteúdo de umidade, pH, solubilidade em água fria, tamanho e distribuição de tamanho de partícula, morfologia através da microscopia ótica com luz normal e polarizada e microscopia eletrônica de varredura (MEV), presença de compostos fenólicos, avaliação colorimétrica, difração de raios-X e avaliação das propriedades térmicas através da temperatura de gelatinização e entalpia de gelatinização. Para fins de comparação, os mesmo parâmetros foram avaliados em uma amostra de amido de milho farmacêutico comercial. Os resultados mostraram que a extração do amido de pinhão nativo (APN) foi eficiente, uma vez que o percentual de amido em base seca (b.s.) encontrado foi de 94,53 ± 0,13 %. O amido de pinhão cozido (APC) apresentou rendimento de extração muito mais baixo que APN e menor conteúdo de amido, demonstrando menor eficiência de extração. Em relação à caracterização, os produtos obtidos apresentaram diferenças principalmente quanto ao tamanho de partícula, cor, presença de fenólicos, cristalinidade, morfologia e solubilidade. A amostra APC apresentou maior tamanho de partícula, com uma distribuição de tamanhos mais larga, deixando o pó menos homogêneo que APN e AMF, que se mostraram semelhantes. O formato do grânulo de APN é mais arredondado que AMF, enquanto que APC, com grânulos maiores, apresentou formato muito irregular. A temperatura de gelatinização e a entalpia de gelatinização de APN foram mais baixas que de AMF, provavelmente em função de seu menor conteúdo de amilose. APN e AMF apresentaram características de semicristalinidade através dos diagramas de difração de raios-X e APC demonstrou ser um produto amorfo, como se espera de amidos prégelatinizados, apresentando cor mais escura em função da presença de compostos fenólicos. As propriedades de fluxo dos pós apresentaram-se semelhantes, sendo que quando avaliada através do ângulo de repouso, as amostras APN e APC foram classificadas como fluxo aceitável enquanto que AMF foi classificada como fluxo pobre. Por outro lado, quando avaliado o fluxo de acordo com Índice de Carr e Fator de Hausner, APC e AMF foram classificadas como fluxo aceitável e APN como fluxo pobre. APC apresentou uma melhora significativa na solubilidade, onde foi classificado como ligeiramente solúvel enquanto que APN e AMF foram classificados como muito pouco solúveis. O pH de APN é mais próximo da neutralidade enquanto que APC e AMF são considerados como fracamente ácidos. O conteúdo de umidade dos amidos extraídos a partir do pinhão foi menor que do amido de milho comercial. Apesar das diferenças apresentadas, os amidos de pinhão nativo e de milho se assemelham, fazendo com que o amido de pinhão nativo possa ser utilizado como excipiente farmacêutico. / Starch is a natural polymer widely used in the pharmaceutical industry for its versatility and availability, and also because it is a renewable product. Pinhão is the seed of Araucaria angustifolia, the more economically important conifer species native in Brazil, and is a good source of starch (about 36 %). Some new uses of pinhão starch can contribute to preserve this specie by using a product that very often left at the end of season and, in general, is simply used as animal feed. The purpose of this study was characterizing an alternative source of starch from pinhão to use as pharmaceutical excipient. Starch extraction method was evaluated using native and cooked pinhão in autoclave at 120 ºC for 15 minutes. The products obtained were characterized considering flow properties, by determining the angle of repose, bulk and tapped density, Carr index and Hausner ratio, moisture content, pH, solubility in cold water, particle size and size distribution, morphological characteristics by optical microscopy with and without polarized light and scanning electron microscopy (SEM), phenolic compounds, colorimetric evaluation, X-ray diffraction and thermal properties through gelatinization temperature and enthalpy. For comparison, the same parameters were evaluated in a sample of pharmacist commercial corn starch. Results showed that native pinhão starch (NPS) was effective, since the starch content found was 94,53 ± 0.13 % on dry basis (d.b.). Cooked pinhão starch (CPS) showed values of yield extraction and starch content much lower than NPS indicating lower extraction efficiency. The different starches differ of particle size, color, phenolic presence, crystallinity, morphology and solubility. CPS sample showed a higher particle size with a wider size distribution and, consequently, granules size less homogeneous than NPS and PCS, which were similar. NPS granule shape is more rounded than PCS, whereas CPS, with larger granules, showed very irregular shape. NPS gelatinization temperature and enthalpy are lower than PCS, probably due its lower amylose content. NPS and PCS showed a semicrystalline structure through X-ray diffraction patters and CPS had amorphous characteristics, as expected for a pre-gelatinized starch. In addition, CPS had a darker color due the presence of phenolics compounds which migrates from coat to seed during cooking. Flow properties of powders were similar, whereas when evaluated through angle of repose, NPS and CPS samples were classified as acceptable flow and PCS had a poor flow. Moreover, when evaluated according to Carr index and Hausner ratio PCS and CPS were classified as acceptable and NPS as poor flow. CPS showed an improvement in solubility, which was classified as slightly soluble while NPS and PCS were classified as very low soluble. NPS pH was close to neutrality while PCS and CPS were considered as weakly acid and the moisture content from pinhão starches (NPS and CPS) were smaller than commercial corn starch. Despite the differences observed, native pinhão starch is similar of corn starch and could be used as pharmaceutical excipient.

O amido é um dos polímeros naturais mais aplicados na indústria farmacêutica por sua versatilidade, disponibilidade e por ser um produto renovável. O pinhão é a semente da Araucaria angustifolia, a espécie de conífera nativa do Brasil mais importante economicamente, e é uma boa fonte de amido (aproximadamente 36 % em base úmida). A criação de novos usos para o amido de pinhão pode contribuir na preservação desta espécie pela utilização de um produto que geralmente sobra ao final da safra e, muitas vezes, é utilizado para alimentação animal. O presente trabalho teve por objetivo caracterizar uma fonte de amido alternativa a partir do pinhão para uso como excipiente farmacêutico. Para isso, foi avaliada a metodologia de extração do amido de pinhão a partir do pinhão nativo (in natura) e do pinhão cozido em autoclave a 120 °C por 15 minutos. Os produtos obtidos foram caracterizados considerando as características de fluxo, através da determinação do ângulo de repouso, densidade bruta e de compactação, Índice de Carr e Fator de Hausner, conteúdo de umidade, pH, solubilidade em água fria, tamanho e distribuição de tamanho de partícula, morfologia através da microscopia ótica com luz normal e polarizada e microscopia eletrônica de varredura (MEV), presença de compostos fenólicos, avaliação colorimétrica, difração de raios-X e avaliação das propriedades térmicas através da temperatura de gelatinização e entalpia de gelatinização. Para fins de comparação, os mesmo parâmetros foram avaliados em uma amostra de amido de milho farmacêutico comercial. Os resultados mostraram que a extração do amido de pinhão nativo (APN) foi eficiente, uma vez que o percentual de amido em base seca (b.s.) encontrado foi de 94,53 ± 0,13 %. O amido de pinhão cozido (APC) apresentou rendimento de extração muito mais baixo que APN e menor conteúdo de amido, demonstrando menor eficiência de extração. Em relação à caracterização, os produtos obtidos apresentaram diferenças principalmente quanto ao tamanho de partícula, cor, presença de fenólicos, cristalinidade, morfologia e solubilidade. A amostra APC apresentou maior tamanho de partícula, com uma distribuição de tamanhos mais larga, deixando o pó menos homogêneo que APN e AMF, que se mostraram semelhantes. O formato do grânulo de APN é mais arredondado que AMF, enquanto que APC, com grânulos maiores, apresentou formato muito irregular. A temperatura de gelatinização e a entalpia de gelatinização de APN foram mais baixas que de AMF, provavelmente em função de seu menor conteúdo de amilose. APN e AMF apresentaram características de semicristalinidade através dos diagramas de difração de raios-X e APC demonstrou ser um produto amorfo, como se espera de amidos prégelatinizados, apresentando cor mais escura em função da presença de compostos fenólicos. As propriedades de fluxo dos pós apresentaram-se semelhantes, sendo que quando avaliada através do ângulo de repouso, as amostras APN e APC foram classificadas como fluxo aceitável enquanto que AMF foi classificada como fluxo pobre. Por outro lado, quando avaliado o fluxo de acordo com Índice de Carr e Fator de Hausner, APC e AMF foram classificadas como fluxo aceitável e APN como fluxo pobre. APC apresentou uma melhora significativa na solubilidade, onde foi classificado como ligeiramente solúvel enquanto que APN e AMF foram classificados como muito pouco solúveis. O pH de APN é mais próximo da neutralidade enquanto que APC e AMF são considerados como fracamente ácidos. O conteúdo de umidade dos amidos extraídos a partir do pinhão foi menor que do amido de milho comercial. Apesar das diferenças apresentadas, os amidos de pinhão nativo e de milho se assemelham, fazendo com que o amido de pinhão nativo possa ser utilizado como excipiente farmacêutico. / Starch is a natural polymer widely used in the pharmaceutical industry for its versatility and availability, and also because it is a renewable product. Pinhão is the seed of Araucaria angustifolia, the more economically important conifer species native in Brazil, and is a good source of starch (about 36 %). Some new uses of pinhão starch can contribute to preserve this specie by using a product that very often left at the end of season and, in general, is simply used as animal feed. The purpose of this study was characterizing an alternative source of starch from pinhão to use as pharmaceutical excipient. Starch extraction method was evaluated using native and cooked pinhão in autoclave at 120 ºC for 15 minutes. The products obtained were characterized considering flow properties, by determining the angle of repose, bulk and tapped density, Carr index and Hausner ratio, moisture content, pH, solubility in cold water, particle size and size distribution, morphological characteristics by optical microscopy with and without polarized light and scanning electron microscopy (SEM), phenolic compounds, colorimetric evaluation, X-ray diffraction and thermal properties through gelatinization temperature and enthalpy. For comparison, the same parameters were evaluated in a sample of pharmacist commercial corn starch. Results showed that native pinhão starch (NPS) was effective, since the starch content found was 94,53 ± 0.13 % on dry basis (d.b.). Cooked pinhão starch (CPS) showed values of yield extraction and starch content much lower than NPS indicating lower extraction efficiency. The different starches differ of particle size, color, phenolic presence, crystallinity, morphology and solubility. CPS sample showed a higher particle size with a wider size distribution and, consequently, granules size less homogeneous than NPS and PCS, which were similar. NPS granule shape is more rounded than PCS, whereas CPS, with larger granules, showed very irregular shape. NPS gelatinization temperature and enthalpy are lower than PCS, probably due its lower amylose content. NPS and PCS showed a semicrystalline structure through X-ray diffraction patters and CPS had amorphous characteristics, as expected for a pre-gelatinized starch. In addition, CPS had a darker color due the presence of phenolics compounds which migrates from coat to seed during cooking. Flow properties of powders were similar, whereas when evaluated through angle of repose, NPS and CPS samples were classified as acceptable flow and PCS had a poor flow. Moreover, when evaluated according to Carr index and Hausner ratio PCS and CPS were classified as acceptable and NPS as poor flow. CPS showed an improvement in solubility, which was classified as slightly soluble while NPS and PCS were classified as very low soluble. NPS pH was close to neutrality while PCS and CPS were considered as weakly acid and the moisture content from pinhão starches (NPS and CPS) were smaller than commercial corn starch. Despite the differences observed, native pinhão starch is similar of corn starch and could be used as pharmaceutical excipient.

O amido é um dos polímeros naturais mais aplicados na indústria farmacêutica por sua versatilidade, disponibilidade e por ser um produto renovável. O pinhão é a semente da Araucaria angustifolia, a espécie de conífera nativa do Brasil mais importante economicamente, e é uma boa fonte de amido (aproximadamente 36 % em base úmida). A criação de novos usos para o amido de pinhão pode contribuir na preservação desta espécie pela utilização de um produto que geralmente sobra ao final da safra e, muitas vezes, é utilizado para alimentação animal. O presente trabalho teve por objetivo caracterizar uma fonte de amido alternativa a partir do pinhão para uso como excipiente farmacêutico. Para isso, foi avaliada a metodologia de extração do amido de pinhão a partir do pinhão nativo (in natura) e do pinhão cozido em autoclave a 120 °C por 15 minutos. Os produtos obtidos foram caracterizados considerando as características de fluxo, através da determinação do ângulo de repouso, densidade bruta e de compactação, Índice de Carr e Fator de Hausner, conteúdo de umidade, pH, solubilidade em água fria, tamanho e distribuição de tamanho de partícula, morfologia através da microscopia ótica com luz normal e polarizada e microscopia eletrônica de varredura (MEV), presença de compostos fenólicos, avaliação colorimétrica, difração de raios-X e avaliação das propriedades térmicas através da temperatura de gelatinização e entalpia de gelatinização. Para fins de comparação, os mesmo parâmetros foram avaliados em uma amostra de amido de milho farmacêutico comercial. Os resultados mostraram que a extração do amido de pinhão nativo (APN) foi eficiente, uma vez que o percentual de amido em base seca (b.s.) encontrado foi de 94,53 ± 0,13 %. O amido de pinhão cozido (APC) apresentou rendimento de extração muito mais baixo que APN e menor conteúdo de amido, demonstrando menor eficiência de extração. Em relação à caracterização, os produtos obtidos apresentaram diferenças principalmente quanto ao tamanho de partícula, cor, presença de fenólicos, cristalinidade, morfologia e solubilidade. A amostra APC apresentou maior tamanho de partícula, com uma distribuição de tamanhos mais larga, deixando o pó menos homogêneo que APN e AMF, que se mostraram semelhantes. O formato do grânulo de APN é mais arredondado que AMF, enquanto que APC, com grânulos maiores, apresentou formato muito irregular. A temperatura de gelatinização e a entalpia de gelatinização de APN foram mais baixas que de AMF, provavelmente em função de seu menor conteúdo de amilose. APN e AMF apresentaram características de semicristalinidade através dos diagramas de difração de raios-X e APC demonstrou ser um produto amorfo, como se espera de amidos prégelatinizados, apresentando cor mais escura em função da presença de compostos fenólicos. As propriedades de fluxo dos pós apresentaram-se semelhantes, sendo que quando avaliada através do ângulo de repouso, as amostras APN e APC foram classificadas como fluxo aceitável enquanto que AMF foi classificada como fluxo pobre. Por outro lado, quando avaliado o fluxo de acordo com Índice de Carr e Fator de Hausner, APC e AMF foram classificadas como fluxo aceitável e APN como fluxo pobre. APC apresentou uma melhora significativa na solubilidade, onde foi classificado como ligeiramente solúvel enquanto que APN e AMF foram classificados como muito pouco solúveis. O pH de APN é mais próximo da neutralidade enquanto que APC e AMF são considerados como fracamente ácidos. O conteúdo de umidade dos amidos extraídos a partir do pinhão foi menor que do amido de milho comercial. Apesar das diferenças apresentadas, os amidos de pinhão nativo e de milho se assemelham, fazendo com que o amido de pinhão nativo possa ser utilizado como excipiente farmacêutico. / Starch is a natural polymer widely used in the pharmaceutical industry for its versatility and availability, and also because it is a renewable product. Pinhão is the seed of Araucaria angustifolia, the more economically important conifer species native in Brazil, and is a good source of starch (about 36 %). Some new uses of pinhão starch can contribute to preserve this specie by using a product that very often left at the end of season and, in general, is simply used as animal feed. The purpose of this study was characterizing an alternative source of starch from pinhão to use as pharmaceutical excipient. Starch extraction method was evaluated using native and cooked pinhão in autoclave at 120 ºC for 15 minutes. The products obtained were characterized considering flow properties, by determining the angle of repose, bulk and tapped density, Carr index and Hausner ratio, moisture content, pH, solubility in cold water, particle size and size distribution, morphological characteristics by optical microscopy with and without polarized light and scanning electron microscopy (SEM), phenolic compounds, colorimetric evaluation, X-ray diffraction and thermal properties through gelatinization temperature and enthalpy. For comparison, the same parameters were evaluated in a sample of pharmacist commercial corn starch. Results showed that native pinhão starch (NPS) was effective, since the starch content found was 94,53 ± 0.13 % on dry basis (d.b.). Cooked pinhão starch (CPS) showed values of yield extraction and starch content much lower than NPS indicating lower extraction efficiency. The different starches differ of particle size, color, phenolic presence, crystallinity, morphology and solubility. CPS sample showed a higher particle size with a wider size distribution and, consequently, granules size less homogeneous than NPS and PCS, which were similar. NPS granule shape is more rounded than PCS, whereas CPS, with larger granules, showed very irregular shape. NPS gelatinization temperature and enthalpy are lower than PCS, probably due its lower amylose content. NPS and PCS showed a semicrystalline structure through X-ray diffraction patters and CPS had amorphous characteristics, as expected for a pre-gelatinized starch. In addition, CPS had a darker color due the presence of phenolics compounds which migrates from coat to seed during cooking. Flow properties of powders were similar, whereas when evaluated through angle of repose, NPS and CPS samples were classified as acceptable flow and PCS had a poor flow. Moreover, when evaluated according to Carr index and Hausner ratio PCS and CPS were classified as acceptable and NPS as poor flow. CPS showed an improvement in solubility, which was classified as slightly soluble while NPS and PCS were classified as very low soluble. NPS pH was close to neutrality while PCS and CPS were considered as weakly acid and the moisture content from pinhão starches (NPS and CPS) were smaller than commercial corn starch. Despite the differences observed, native pinhão starch is similar of corn starch and could be used as pharmaceutical excipient.

The aim of this diploma thesis was to create an overview of colorantsauthorized for use in pharmaceutical products, conditions of their use and to characterize selected colorants in detail. The thesis is focused on the analysis on the health impact of the colorants. Their connection with child behaviour disorders and allergic reactions is described minutely. Part of the thesis is devoted to pointong out which colorants show the least negative impact on health as well as colorants with the highest incidence of side effects. A chapter describing the legislation on colorants in pharmaceuticals is also included. It is obvious, that natural colorants present a lower risk of side effects than synthetic colorants. Synthetic colorants with the highest incidence of side effects include the richly represented group of azo colorants, which causes ADHD in children and in hypersensitive patients, along with the natural colorant carmine, also allergy. Key words: colorants, natural colorants, synthetic colorants, allergic reaction, behaviour disorder, ADHD

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

A modernização dos equipamentos de granulação por via úmida permitiu o desenvolvimento de diversas técnicas a partir do método tradicional. Dentre as técnicas desenvolvidas, a granulação por solidificação de materiais fundidos (GSMF) elimina o uso de solventes e diminui o tempo de processo. O presente trabalho teve por objetivo estudar o processo de granulação por solidificação de materiais fundidos usando um misturador/granulador do tipo high-shear (HSMG) e avaliar a influência das variáveis do processo nas características farmacotécnicas dos granulados e comprimidos obtidos. O artesunato foi escolhido para realização do estudo de granulação devido ao seu alto grau de cristalinidade e instabilidade química. Foi realizado um estudo de compatibilidade fármaco-excipiente usando técnicas de DSC, FTIR associada a técnicas estatísticas multivariadas (PCA e HCA) e cromatografia líquida de alta eficiência. Os parâmetros de HSMG estudados foram o tipo de diluente, a quantidade de PEG 6000 adicionada, o tempo de massificação, a velocidade do misturador e a velocidade do chopper, usando um planejamento experimental fatorial fracionário 25-1. Os granulados obtidos foram avaliados quanto a densidade, propriedades de fluxo e distribuição granulométrica. Os granulados de manitol apresentaram teor de umidade <1% e span de 1,690. Aqueles com lactose apresentaram teor de umidade > 2% e span de 2,814. A velocidade do misturador e do chopper não apresentaram efeitos significativos nas características dos granulados. O manitol foi escolhido como diluente para o artesunato que foi granulado com misturador a 100 rpm e chopper em 1000 rpm seguindo planejamento experimental fatorial completo 32 em duplicata para estudar variáveis de formulação: a razão artesunato/manitol e a quantidade de PEG 6000 adicionada. A quantidade PEG 6000 adicionada aos granulados contribuiu para o aumento da densidade (aparente e compactada) e do tamanho de partícula, e também para a diminuição da friabilidade, da formação de finos e do span. O perfil compressional dos granulados foi determinado graficamente através das curvas força-tempo e força-deslocamento. O tempo de desintegração dos comprimidos obtidos aumentou com a quantidade de artesunato na formulação enquanto a dureza diminuiu. O PEG 6000 aumentou a resistência mecânica e diminuiu o tempo de desintegração. Foram adicionados 2% de croscarmelose às amostras duplicadas e foi observado uma diminuição do tempo de desintegração dos comprimidos obtidos em 70% e o processo de compressão ficou mais uniforme sem alterar outras características do comprimido como resistência mecânica, trabalho útil, trabalho elástico e plasticidade da formulação. / The modernization of the equipment for wet granulation has enabled the development of different techniques from the traditional method. Among the techniques developed, hot - melt granulation eliminates the use of solvents and reduces the process time. The present work aimed to study the process of granulation by solidification of molten materials using a high-shear mixer/granulator (HSMG) and evaluate the influence of process parameters on particle size distribution, flowability and tableting characteristics of material produced. The artesunate was chosen to carry out the granulation study due to its high degree of crystallinity and chemical instability. A drug-excipient compatibility study was performed by DSC, FTIR combined with multivariate statistical techniques (PCA and HCA) and high performance liquid chromatography. The HSMG parameters investigated were the type of diluent, the amount of PEG 6000 added, massification time, the mixer speed and chopper speed, using a fractional factorial experimental design 25-1. Density, flow properties and particle size distribution of the granules were evaluated. The granular mannitol showed moisture content < 1% and span of 1.690. Granular lactose showed moisture content > 2% and span of 2.814. The mixer and chopper speed did not show significant effects on granule characteristics. Mannitol was chosen as more suitable diluent for artesunate. HSMG was carried out with the mixer speed 100 rpm and chopper speed 1000 rpm according to a full factorial experimental design 32 in duplicate to study formulation variables: artesunate/mannitol proportion and the amount of PEG 6000 added. The amount of PEG 6000 added contributed to increase the granules density (bulk and tapped), mean particle size and also to reduce friability, formation of fine particles and span. The granules compressional profile was determined graphically through force-time and force-displacement plots showing differences in work of compaction, compression and elastic recovery. The disintegration time of tablets obtained increased with the amount of artesunate in formulation while the tensile strength decreased. The amount of PEG 6000 increased hardness and decreased disintegration time. To the duplicate samples were added 2% of croscarmellose and a decrease of 70% in disintegration time of tablets was noted and also compression process become more uniform without changing other tablet features as mechanical resistance, compaction, elastic recovery and formulation plasticity.

Estudos sobre o comportamento térmico, de interação fármaco-excipiente e sobre polimorfismo do Carvedilol (1-(9H-Carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(2-metoxifenoxi)etil]amino]-2-propanol), um fármaco da família dos &beta;-bloqueadores, frequentemente utilizado no tratamento de doenças do coração e isquemias foram desenvolvidos, usando as técnicas termoanalíticas termogravimetria (TG), termogravimetria derivada (DTG), análise térmica diferencial (DTA) e calorimetria exploratória diferencial (DSC), além de técnicas complementares como espectroscopia vibracional na região do infravermelho com transformada de Fourier (FTIR), difração de raios X pelo método do pó (P-XRD), microscopia eletrônica de varredura (SEM) e microscopia óptica. Esses estudos revelaram que o fármaco se decompõe, após fusão, liberando 2-metóxifenol e amônia, tanto sob atmosfera de nitrogênio, quanto de ar. Em atmosfera inerte o carvedilol se decompôs em uma única etapa, sem resíduo ao final da análise, enquanto que, no segundo caso, forma-se um resíduo carbonizado, que se oxida na seqüência, sem deixar resíduo. As curvas DTA e DSC mostraram que o fármaco funde em torno de 100°C (&Delta;Hfus = 126,6 J g-1, &Delta;Sfus = 0,32 J K-1 g-1) e não se recristaliza no resfriamento. Antes da fusão foi observado em evento endotérmico, atribuído à presença de formas polimórficas ou racematos. Não foram observadas interações do fármaco com uma série de excipientes normalmente usados em formulações farmacêuticas comerciais: estearato de magnésio, sacarose, PEG 6000, &alpha;-lactose monohidratada, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP) e celulose microcristalina. Estudos de cinética de decomposição em fase sólida usando o Método de Flynn-Wall-Osawa, revelaram que a primeira etapa de decomposição apresenta energia de ativação, Ea = 243 ± 32 kJ mol-1 e fator pré-exponencial de Ahrrenius, log A = 22 ± 3 min-1. A recristalização do carvedilol em diferentes solventes e temperaturas, resultou em quatro tipos de cristais: aciculares, prismáticos, placas em camadas concêntricas e placas, atribuídos às formas polimórficas II, III, IX e misturas das formas III e IX respectivamente. / Studies involving thermal analytical behavior, drug-excipient interaction and about polymorphism of Carvedilol (1-(9H-Carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amine]-2-propanol), a &beta;-blocker drug, frequently applied in the heart diseases and ischemia treatment have been developed using thermoanalytical techniques Thermogravimetry (TG), derivative Thermogravimetry (DTG), differential thermal analysis (DTA) and differential scanning calorimetry (DSC), with the aid of complimentary techniques infrared with Fourier transform spectroscopy (FTIR), powder X ray diffraction (P-XRD), scanning electron (SEM) and optical microscopies. Such studies revealed that carvedilol decomposes after melting releasing 2-methoxyphenol and ammonia in both nitrogen and air atmospheres. In inner atmosphere the decomposition took place as a single mass loss event without residue at the end, while in air, a first step resulted in carbonaceous residue that burnt completely in a second event. The DTA and DSC curves demonstrated that the sample melt around 100°C (&Delta;Hfus = 126,6 J g-1, &Delta;Sfus = 0,32 J K-1 g-1) without recristallyzation on cooling. An endothermic event observed previously to the melt has been attributed to a polymorphic conversion or the presence of racemates. Any interactions of the drug with excipients commonly used in the pharmaceutical industry such as: magnesium stearate, sacarose, PEG 6000, &alpha;-lactose monohydrate, hydroxypropyilmethylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP) and microcrystalline cellulose. Solid state decomposition kinetic investigation using the Flynn-Wall-Osawa approach revealed activation energy of Ea = 243 ± 32 kJ mol-1 and Ahrrenius pré-exponential factor log A = 22 ± 3 min-1. Carvedilol recrystallization from different solvents and temperatures produced four kind of crystals: needles, prisms, superimposed plaques and plaques, attributed to the polymorphic forms II, III, IX and mixtures of forms III and IX respectively.