京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(地球環境学) / 甲第24955号 / 地環博第246号 / 新制||地環||49(附属図書館) / 京都大学大学院地球環境学舎環境マネジメント専攻 / (主査)教授 勝見 武, 准教授 高井 敦史, 教授 越後 信哉 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Global Environmental Studies / Kyoto University / DFAM

Three sets of concrete blocks were cast to investigate the effects of natural exposure conditions, at the macro and microclimate scale, and field curing on the performance and durability of OPC and OPCjGGBS concretes. These are termed the Loughborough winter series, the Loughborough summer series and the Muscat summer series. Three concrete mixes were investigated in the two Loughborough series (30 and 50 MPa OPC concrete mixes and a 30 MPa OPCjGGBS concrete mix) and two in the Muscat weather series (the two 30 MPa concretes). A group of specimens were cast with each mix consisting of 600 x 500 x 150mm concrete blocks plus control cubes and prisms. The samples were cured in-situ and exposed to a range of curing methods and microclimates. Surface zone properties (up to 50mm depth) were evaluated by air permeability, sorptivity, carbonation, thermogravimetry (TG) and mercury intrusion porosimetry (MIP) tests, conducted after 3 and 12 months of site exposure. The results revealed distinct variations due to macroclimate, microclimate, curing, concrete type and age. The air permeability, sorptivity and carbonation of the concrete exposed under moderate and rainy conditions of a Loughborough summer season were lower than identical concrete cast and cured during a very cold and dry Loughborough winter season. Further, the sorptivity of concrete subjected to the hot and dry climatic conditions of Muscat was significantly higher than companion samples subjected to the temperate Loughborough climate. Significant variations in properties were observed within the two sides of the same concrete element, each subjected to a different microclimate. The air permeability, sorptivity, carbonation and porosity were reduced with increased hessian curing duration. However, premature drying of wet hessian during curing had an adverse effect on concrete quality as this produced concrete of higher permeability and carbonation than non-cured concrete. The application of controlled permeability formwork was effective in improving the concrete's sub-surface properties. The curing affected zone (CAZ) extended to approximately 20mm below the surface of the concrete that was exposed to the Loughborough winter and summer climate, and 40-50mm for the concrete exposed to the Muscat climate, with notable variation in properties due to climate and curing. The TG and MlP results provided insights into the mechanisms associated with the variations in the three concrete's properties due to natural field exposure.

Un facteur d’incertitude de 10 est utilisé par défaut lors de l’élaboration des valeurs toxicologiques de référence en santé environnementale, afin de tenir compte de la variabilité interindividuelle dans la population. La composante toxicocinétique de cette variabilité correspond à racine de 10, soit 3,16. Sa validité a auparavant été étudiée sur la base de données pharmaceutiques colligées auprès de diverses populations (adultes, enfants, aînés). Ainsi, il est possible de comparer la valeur de 3,16 au Facteur d’ajustement pour la cinétique humaine (FACH), qui constitue le rapport entre un centile élevé (ex. : 95e) de la distribution de la dose interne dans des sous-groupes présumés sensibles et sa médiane chez l’adulte, ou encore à l’intérieur d’une population générale. Toutefois, les données expérimentales humaines sur les polluants environnementaux sont rares. De plus, ces substances ont généralement des propriétés sensiblement différentes de celles des médicaments. Il est donc difficile de valider, pour les polluants, les estimations faites à partir des données sur les médicaments. Pour résoudre ce problème, la modélisation toxicocinétique à base physiologique (TCBP) a été utilisée pour simuler la variabilité interindividuelle des doses internes lors de l’exposition aux polluants. Cependant, les études réalisées à ce jour n’ont que peu permis d’évaluer l’impact des conditions d’exposition (c.-à-d. voie, durée, intensité), des propriétés physico/biochimiques des polluants, et des caractéristiques de la population exposée sur la valeur du FACH et donc la validité de la valeur par défaut de 3,16. Les travaux de la présente thèse visent à combler ces lacunes. À l’aide de simulations de Monte-Carlo, un modèle TCBP a d’abord été utilisé pour simuler la variabilité interindividuelle des doses internes (c.-à-d. chez les adultes, ainés, enfants, femmes enceintes) de contaminants de l’eau lors d’une exposition par voie orale, respiratoire, ou cutanée. Dans un deuxième temps, un tel modèle a été utilisé pour simuler cette variabilité lors de l’inhalation de contaminants à intensité et durée variables. Ensuite, un algorithme toxicocinétique à l’équilibre probabiliste a été utilisé pour estimer la variabilité interindividuelle des doses internes lors d’expositions chroniques à des contaminants hypothétiques aux propriétés physico/biochimiques variables. Ainsi, les propriétés de volatilité, de fraction métabolisée, de voie métabolique empruntée ainsi que de biodisponibilité orale ont fait l’objet d’analyses spécifiques. Finalement, l’impact du référent considéré et des caractéristiques démographiques sur la valeur du FACH lors de l’inhalation chronique a été évalué, en ayant recours également à un algorithme toxicocinétique à l’équilibre. Les distributions de doses internes générées dans les divers scénarios élaborés ont permis de calculer dans chaque cas le FACH selon l’approche décrite plus haut. Cette étude a mis en lumière les divers déterminants de la sensibilité toxicocinétique selon le sous-groupe et la mesure de dose interne considérée. Elle a permis de caractériser les déterminants du FACH et donc les cas où ce dernier dépasse la valeur par défaut de 3,16 (jusqu’à 28,3), observés presqu’uniquement chez les nouveau-nés et en fonction de la substance mère. Cette thèse contribue à améliorer les connaissances dans le domaine de l’analyse du risque toxicologique en caractérisant le FACH selon diverses considérations. / A default uncertainty factor of 10 is used in toxicological risk assessment to account for human variability, and the toxicokinetic component of this factor corresponds to a value of square root of 10, or 3,16. The adequacy of this value has been studied in the literature on the basis of pharmaceutical data obtained in various subpopulations (e.g. adults, children, elderly). Indeed, it is possible to compare the default value of 3,16 to the Human Kinetic Adjustment Factor (HKAF), computed as the ratio of an upper percentile value (e.g. 95th) of the distribution of internal dose metrics in presumed sensitive subpopulation to its median in adults, or alternatively an entire population. However, human experimental data on environmental contaminants are sparse. Besides, these chemicals generally exhibit characteristics that are quite different as compared to drugs. As a result, it is difficult to extrapolate, for pollutants, estimates of HKAF that were made using data on drugs. To solve this problem, physiologically-based toxicokinetic (PBTK) modeling has been used to simulate interindividual variability in internal dose metrics following exposure to xenobiotics. However, studies realized to date have not systematically evaluated the impact of the exposure conditions (route, duration and intensity), the physico/biochemical properties of the chemicals, and the characteristics of the exposed population, on the HKAF, and thus the adequacy of the default value. This thesis aims at compensating this lack of knowledge. First, a probabilistic PBTK model was used to simulate, by means of Monte Carlo simulations, the interindividual variability in internal dose metrics (i.e. in adults, children, elerly, pregnant women) following the oral, inhalation or dermal exposure to drinking water contaminants, taken separately. Second, a similar model was used to simulate this variability following inhalation exposures of various durations and intensities to air contaminants. Then, a probabilistic steady-state algorithm was used to estimate interindividual variability in internal dose metrics for chronic exposures to hypothetical contaminants exhibiting different physico/biochemical properties. These include volatility, the fraction metabolized, the metabolic pathway by which they are biotransformed and oral bioavailability. Finally, the impact of a population’s demographic characteristics and the referent considered on the HKAF for chronic inhalation exposure was studied, also using a probabilistic steady-state algorithm. The distributions of internal dose metrics that were generated for every scenario simulated were used to compute the HKAF as described above. This study has pointed out the determinants of the toxicokinetic sensitivity considering a given subpopulation and dose metric. It allowed identifying determinants of the numeric value of the HKAF, thus cases for which it exceeded the default value of 3,16. This happened almost exclusively in neonates and on the basis of the parent compound. Overall, this study has contributed to the field of toxicological risk assessment by characterizing the HKAF as a function of various considerations.

Un facteur d’incertitude de 10 est utilisé par défaut lors de l’élaboration des valeurs toxicologiques de référence en santé environnementale, afin de tenir compte de la variabilité interindividuelle dans la population. La composante toxicocinétique de cette variabilité correspond à racine de 10, soit 3,16. Sa validité a auparavant été étudiée sur la base de données pharmaceutiques colligées auprès de diverses populations (adultes, enfants, aînés). Ainsi, il est possible de comparer la valeur de 3,16 au Facteur d’ajustement pour la cinétique humaine (FACH), qui constitue le rapport entre un centile élevé (ex. : 95e) de la distribution de la dose interne dans des sous-groupes présumés sensibles et sa médiane chez l’adulte, ou encore à l’intérieur d’une population générale. Toutefois, les données expérimentales humaines sur les polluants environnementaux sont rares. De plus, ces substances ont généralement des propriétés sensiblement différentes de celles des médicaments. Il est donc difficile de valider, pour les polluants, les estimations faites à partir des données sur les médicaments. Pour résoudre ce problème, la modélisation toxicocinétique à base physiologique (TCBP) a été utilisée pour simuler la variabilité interindividuelle des doses internes lors de l’exposition aux polluants. Cependant, les études réalisées à ce jour n’ont que peu permis d’évaluer l’impact des conditions d’exposition (c.-à-d. voie, durée, intensité), des propriétés physico/biochimiques des polluants, et des caractéristiques de la population exposée sur la valeur du FACH et donc la validité de la valeur par défaut de 3,16. Les travaux de la présente thèse visent à combler ces lacunes. À l’aide de simulations de Monte-Carlo, un modèle TCBP a d’abord été utilisé pour simuler la variabilité interindividuelle des doses internes (c.-à-d. chez les adultes, ainés, enfants, femmes enceintes) de contaminants de l’eau lors d’une exposition par voie orale, respiratoire, ou cutanée. Dans un deuxième temps, un tel modèle a été utilisé pour simuler cette variabilité lors de l’inhalation de contaminants à intensité et durée variables. Ensuite, un algorithme toxicocinétique à l’équilibre probabiliste a été utilisé pour estimer la variabilité interindividuelle des doses internes lors d’expositions chroniques à des contaminants hypothétiques aux propriétés physico/biochimiques variables. Ainsi, les propriétés de volatilité, de fraction métabolisée, de voie métabolique empruntée ainsi que de biodisponibilité orale ont fait l’objet d’analyses spécifiques. Finalement, l’impact du référent considéré et des caractéristiques démographiques sur la valeur du FACH lors de l’inhalation chronique a été évalué, en ayant recours également à un algorithme toxicocinétique à l’équilibre. Les distributions de doses internes générées dans les divers scénarios élaborés ont permis de calculer dans chaque cas le FACH selon l’approche décrite plus haut. Cette étude a mis en lumière les divers déterminants de la sensibilité toxicocinétique selon le sous-groupe et la mesure de dose interne considérée. Elle a permis de caractériser les déterminants du FACH et donc les cas où ce dernier dépasse la valeur par défaut de 3,16 (jusqu’à 28,3), observés presqu’uniquement chez les nouveau-nés et en fonction de la substance mère. Cette thèse contribue à améliorer les connaissances dans le domaine de l’analyse du risque toxicologique en caractérisant le FACH selon diverses considérations. / A default uncertainty factor of 10 is used in toxicological risk assessment to account for human variability, and the toxicokinetic component of this factor corresponds to a value of square root of 10, or 3,16. The adequacy of this value has been studied in the literature on the basis of pharmaceutical data obtained in various subpopulations (e.g. adults, children, elderly). Indeed, it is possible to compare the default value of 3,16 to the Human Kinetic Adjustment Factor (HKAF), computed as the ratio of an upper percentile value (e.g. 95th) of the distribution of internal dose metrics in presumed sensitive subpopulation to its median in adults, or alternatively an entire population. However, human experimental data on environmental contaminants are sparse. Besides, these chemicals generally exhibit characteristics that are quite different as compared to drugs. As a result, it is difficult to extrapolate, for pollutants, estimates of HKAF that were made using data on drugs. To solve this problem, physiologically-based toxicokinetic (PBTK) modeling has been used to simulate interindividual variability in internal dose metrics following exposure to xenobiotics. However, studies realized to date have not systematically evaluated the impact of the exposure conditions (route, duration and intensity), the physico/biochemical properties of the chemicals, and the characteristics of the exposed population, on the HKAF, and thus the adequacy of the default value. This thesis aims at compensating this lack of knowledge. First, a probabilistic PBTK model was used to simulate, by means of Monte Carlo simulations, the interindividual variability in internal dose metrics (i.e. in adults, children, elerly, pregnant women) following the oral, inhalation or dermal exposure to drinking water contaminants, taken separately. Second, a similar model was used to simulate this variability following inhalation exposures of various durations and intensities to air contaminants. Then, a probabilistic steady-state algorithm was used to estimate interindividual variability in internal dose metrics for chronic exposures to hypothetical contaminants exhibiting different physico/biochemical properties. These include volatility, the fraction metabolized, the metabolic pathway by which they are biotransformed and oral bioavailability. Finally, the impact of a population’s demographic characteristics and the referent considered on the HKAF for chronic inhalation exposure was studied, also using a probabilistic steady-state algorithm. The distributions of internal dose metrics that were generated for every scenario simulated were used to compute the HKAF as described above. This study has pointed out the determinants of the toxicokinetic sensitivity considering a given subpopulation and dose metric. It allowed identifying determinants of the numeric value of the HKAF, thus cases for which it exceeded the default value of 3,16. This happened almost exclusively in neonates and on the basis of the parent compound. Overall, this study has contributed to the field of toxicological risk assessment by characterizing the HKAF as a function of various considerations.