Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

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Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Tout individu extrait de ses informations sensorielles des invariants directionnels lui permettant de percevoir sa propre situation spatiale ainsi que celle des objets qui l'entourent. Dans les situations habituelles, les traitements relatifs à l'orientation spatiale s'effectuent à partir de référentiels relativement redondants. Cette redondance autorise à la fois la mise en place d'une sensibilité individuelle préférentielle à l'égard d'un de ces référentiels ainsi qu'une large flexibilité dans le choix du référentiel. Lors de ce travail nous avons voulu tester deux hypothèses principales. La 1ère est que les différences interindividuelles observées lors de tâches de perception d'orientation spatiales dépendent du choix du référentiel. La 2nd hypothèse est que l'un des facteurs explicatifs de la variabilité interindividuelle lors de tâches de perception d'orientation spatiale se situe au niveau des règles d'intégration multisensorielle utilisées par les individus. Les résultats montrent que l'ensemble des cadres de références semblent pris en compte par les individus rejetant ainsi la 1ère hypothèse selon laquelle les différences interindividuelles s'expliqueraient par la capacité de certains sujets à exploiter le "bon" cadre de référence. Les résultats montrent que l'un des facteurs explicatifs des différences interindividuelles se situe dans la manière dont le système nerveux central combinerait les différentes informations, certains sujets (DC) semblant incapables de minimiser l'influence des "mauvais" cadre de référence (les moins appropriés, les plus biaisés) en diminuant leur poids respectifs. / Each person extract from sensory information directional invariant which allow him to perceive his spatial situation as well as those of objects surround him. In usual situations, processing relative to spatial orientation is carried out from relatively redundant reference. This redundancy allows both the setting up of preferential individual sensibility regarding those reference and important flexibility in choice of reference. Durant this work, we tested two main hypotheses. The first one is that observed interindividual differences during spatial orientation perception task depend on reference choice. The second one is that one of explanatory factors of interindividual differences during spatial orientation perception task be set in multisensory integration rules level used by the person. Results show that all frame of reference seem to consider by the people rejecting the first hypothesis according to which interindividual differences be explained by the ability of some subjects to exploit the "good" frame of reference. Results show that one of explanatory factors of interindividual differences is set in the way of central nervous system combine several information, some subjects (DC) seems unable to minimize "wrong" frame of reference influence (the least appropriate, the most biased) by reducing respective weight.

Tout individu extrait de ses informations sensorielles des invariants directionnels lui permettant de percevoir sa propre situation spatiale ainsi que celle des objets qui l'entourent. Dans les situations habituelles, les traitements relatifs à l'orientation spatiale s'effectuent à partir de référentiels relativement redondants. Cette redondance autorise à la fois la mise en place d'une sensibilité individuelle préférentielle à l'égard d'un de ces référentiels ainsi qu'une large flexibilité dans le choix du référentiel. Lors de ce travail nous avons voulu tester deux hypothèses principales. La 1ère est que les différences interindividuelles observées lors de tâches de perception d'orientation spatiales dépendent du choix du référentiel. La 2nd hypothèse est que l'un des facteurs explicatifs de la variabilité interindividuelle lors de tâches de perception d'orientation spatiale se situe au niveau des règles d'intégration multisensorielle utilisées par les individus. Les résultats montrent que l'ensemble des cadres de références semblent pris en compte par les individus rejetant ainsi la 1ère hypothèse selon laquelle les différences interindividuelles s'expliqueraient par la capacité de certains sujets à exploiter le "bon" cadre de référence. Les résultats montrent que l'un des facteurs explicatifs des différences interindividuelles se situe dans la manière dont le système nerveux central combinerait les différentes informations, certains sujets (DC) semblant incapables de minimiser l'influence des "mauvais" cadre de référence (les moins appropriés, les plus biaisés) en diminuant leur poids respectifs.

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La variabilité interindividuelle dans la réponse aux médicaments constitue une problématique importante pouvant causer des effets indésirables ou l’échec d’un traitement. Ces variabilités peuvent être causées par une diminution de l’activité de l’enzyme responsable du métabolisme de certains médicaments, fréquemment les cytochromes P450, un système enzymatique majeur dans le métabolisme de ces derniers. Ces enzymes sont sujets à des mutations génétiques appelées polymorphismes, qui altèrent l’activité métabolique. Il est donc important d’évaluer le rôle de ces enzymes dans le métabolisme des médicaments afin d’identifier leur responsabilité dans la variabilité interindividuelle de la réponse au traitement. Parmi l’important système enzymatique que représentent les cytochromes P450, l’isoenzyme CYP2D6 est particulièrement étudiée, ses variations métaboliques revêtant une haute importance clinique. L’un des substrats du CYP2D6 est l’oxycodone, un analgésique narcotique largement prescrit en clinique. Une grande variabilité est observée dans la réponse analgésique à l’oxycodone, variabilité pouvant être causée par un polymorphisme génétique. Il est connu que des variations génétiques dans le CYP2D6 compromettent la réponse analgésique à la codéine en rendant moins importante la formation de son métabolite actif, la morphine. Par analogie, plusieurs études supportent l’hypothèse selon laquelle le métabolite oxymorphone, formée par l’isoenzyme CYP2D6, serait responsable de l’analgésie de l’oxycodone. Une déficience génétique de l’enzyme compromettrait la réponse analgésique au médicament. Les travaux effectués dans le cadre de ce mémoire ont démontré que l’inhibition du CYP2D6 chez des sujets volontaires réduit de moitié la production d’oxymorphone, confirmant l’importante implication de l’enzyme dans le métabolisme de l’oxycodone. Ces résultats démontrent une forte ressemblance avec le métabolisme de la codéine, suggérant que l’oxymorphone pourrait être responsable de l’analgésie. Cependant, les travaux effectués n’ont pu établir de relation entre la concentration plasmatique d’oxymorphone et le niveau d’analgésie ressenti par les sujets. La continuation des études sur le mécanisme d’action de l’oxycodone dans la réponse analgésique est essentielle afin d’établir la source des variabilités interindividuelles expérimentées par les patients et ainsi d’éviter des effets secondaires ou lacunes dans le traitement. / Intersubject variability in drug response is an important issue provoking side effects or treatment failure. Such variability may be caused by the decreased activity of the enzyme metabolising the drug, frequently cytochromes P450, a major enzyme system in drug metabolism. These enzymes are prone to genetic mutations called polymorphisms, which alter their metabolic activity. It is therefore important to assess the role of these enzymes to identify their responsibility in the intersubject variability of the drug. Among the important enzyme system that represents the cytochrome P450, CYP2D6 is particularly studied for its genetic polymorphisms, which are of clinical importance. One of CYP2D6 substrates is oxycodone, a narcotic analgesic widely prescribed in clinical practice. A large variability is observed in the analgesic response to oxycodone, which could be caused by genetic polymorphism. It is known that these variations affect the analgesic response to codeine, which form the active metabolite morphine by CYP2D6 to be effective. Several studies support the hypothesis that oxymorphone, a metabolite formed by CYP2D6, has the analgesia properties, in a similar mechanism to codeine. A genetic deficiency in the enzyme would compromise the analgesic response to the drug. Results obtained from our laboratory indicate that inhibition of CYP2D6 halved oxymorphone production, confirming the significant involvement of the enzyme in the metabolism of oxycodone. These results demonstrate a strong resemblance to codeine metabolism, suggesting that oxymorphone may be responsible for analgesia. We could not find a relationship between plasma concentration of oxymorphone and analgesia level experienced by subjects. Studies on oxycodone mecanism of action in the analgesic response should continue to establish the source of intersubject variability experienced by patients and thus avoid side effects or gaps in treatment.

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