Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

L'exposition aux mélanges de contaminants (environnementaux, alimentaires ou thérapeutiques) soulève de nombreuses interrogations et inquiétudes vis-à-vis des probabilités d'interactions toxicocinétiques et toxicodynamiques. Une telle coexposition peut influencer le mode d’action des composants du cocktail et donc de leur toxicité, suite à un accroissement de leurs concentrations internes. Le bisphénol A (4 dihydroxy-2,2-diphenylpropane) est un contaminant chimique répandu de manière ubiquitaire dans notre environnement, largement utilisé dans la fabrication des plastiques avec l’un des plus grands volumes de production à l’échelle mondiale. Il est un perturbateur endocrinien par excellence de type œstrogèno-mimétique. Cette molécule est biotransformée en métabolites non toxiques par un processus de glucuronidation. L'exposition concomitante à plusieurs xénobiotiques peut induire à la baisse le taux de glucuronidation du polluant chimique d'intérêt, entre autres la co-exposition avec des médicaments. Puisque la consommation de produits thérapeutiques est un phénomène grandissant dans la population, la possibilité d’une exposition simultanée est d’autant plus grande et forte. Sachant que l'inhibition métabolique est le mécanisme d'interaction le plus plausible pouvant aboutir à une hausse des niveaux internes ainsi qu’à une modulation de la toxicité prévue, la présente étude visait d'abord à confirmer et caractériser ce type d'interactions métaboliques entre le bisphénol A et le naproxène, qui est un anti-inflammatoire non stéroïdiennes (AINS), sur l'ensemble d'un organe intact en utilisant le système de foie de rat isolé et perfusé (IPRL). Elle visait ensuite à déterminer la cinétique enzymatique de chacune de ces deux substances, seule puis en mélange binaire. Dans un second temps, nous avons évalué aussi l’influence de la présence d'albumine sur la cinétique métabolique et le comportement de ces deux substances étudiées en suivant le même modèle de perfusion in vivo au niveau du foie de rat. Les constantes métaboliques ont été déterminées par régression non linéaire. Les métabolismes du BPA et du NAP seuls ont montré une cinétique saturable avec une vélocité maximale (Vmax) de 8.9 nmol/min/ mg prot de foie et une constante d'affinité de l'enzyme pour le substrat (Km) de 51.6 μM pour le BPA et de 3 nmol/min/mg prot de foie et 149.2 μM pour le NAP. L'analyse des expositions combinées suggère une inhibition compétitive partielle du métabolisme du BPA par le NAP avec une valeur de Ki estimée à 0.3542 μM. Les résultats obtenus montrent que l’analyse de risque pour les polluants environnementaux doit donc prendre en considération la consommation des produits pharmaceutiques comme facteur pouvant accroitre le niveau interne lors d’une exposition donnée. Ces données in vivo sur les interactions métaboliques pourraient être intégrées dans un modèle pharmacocinétique à base physiologique (PBPK) pour prédire les conséquences toxicococinétique (TK) de l'exposition d'un individu à ces mélanges chimiques. / Exposure to mixtures of contaminants (environmental, alimentary or therapeutic) poses many questions and concerns about the probability of toxicokinetic and toxicodynamic interactions. Such co-exposure may influence the mode of action of the cocktail of components and therefore their toxicity, as a result of an increase of their internal concentrations. Bisphenol A (2,2-dihydroxy-4 diphenylpropane) is a ubiquitous chemical contaminant in our environment, widely used in the manufacture of plastics, with one of the largest production volumes globally. It is an endocrine disruptor of oestrogen-mimetic type. This molecule is metabolized into non-toxic metabolites by glucuronidation process. Several factors including the co-exposure to other xenobiotics may reduce the glucuronidation rate of the chemical pollutant of interest, such as a co-exposure with drugs. Given that the consumption of therapeutic products is a growing phenomenon in the population, simultaneous exposures of pollutants with medicinal drugs are becoming a concern for health risk assessment. Knowing that metabolic inhibition is the most plausible mechanism of interaction that could result in an increase of the internal levels and a modulation of the expected toxicity, the present study aimed at confirming and characterizing this type of metabolic interactions between bisphenol A and naproxen, which is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), on the set of an intact organ using isolated and perfused rat liver system (IPRL). The study also served to determine the enzyme kinetics metabolism of each substance alone and in binary mixture. In a second step, we also evaluated the influence of the presence of albumin on the metabolic kinetics and behavior of the two substances studied using the same in vivo perfusion model of rat liver. Metabolic constants were determined by nonlinear regression. The metabolism of BPA and NAP alone demonstrated saturable kinetics with maximal velocity (Vmax) and affinity constant (Km) equal to 8.9 nmol/min/mg prot liver and 51.6 μM for BPA, and 3 nmol/min/mg prot liver and 149.2 μM for NAP. The analysis of combined exposures suggests a partial competitive inhibition of BPA metabolism by NAP with a Ki value estimated at 0.3542 µM. From these results, it appears that the risk assessment of environmental pollutants must therefore consider the consumption of pharmaceutical products as an important agent that can increase the internal levels for a given exposure. Accordingly, these in vivo data on metabolic interactions can be incorporated into a physiologically based pharmacokinetic models (PBPK) to predict the toxicokinetic consequences (TK) of the exposure by an individual to these chemical mixtures.

La population générale est exposée à un grand nombre de pesticides, principalement via son alimentation. Alors que ces matières actives ont reçu une autorisation de mise sur le marché individuelle, l’effet sur l’organisme humain d’un mélange de tels composés est en revanche très peu connu. Afin de contribuer à mieux appréhender cet « effet mélange », notre étude s’est attachée à étudier le métabolisme hépatique humain in vitro de deux mélanges de pesticides communément retrouvés dans l’alimentation française / General population is exposed to several pesticides, mainly via the diet. Whereas these active ingredients obtained their marketing authorization individually, the available data regarding their impact as a mixture on the human body are scarce. In order to help better understanding this “mixture effect”, we aimed at studying the human hepatic in vitro metabolism of two pesticides mixtures commonly found in the diet