La mise en oeuvre des approches de population en PK devient systématique aussi bien en milieu industriel qu'en milieu clinique. Ces approches visent à décrire et à quantifier la variabilité interindividuelle en termes de statistiques. L'information obtenue est un élément essentiel car, utilisée dans un critère Bayésien permet l'estimation des paramètres pharmacocinétiques d'un nouvel individu, conduisant dans un contexte clinique à une adaptation rigoureuse de la posologie. L'implémentation des approches non-paramétriques des noyaux et le développement d'une nouvelle procédure d'individualisation de posologie sont les deux contributions principales de ce travail. La description de la variabilité a été abordée par la méthode en deux étapes. Dans le contexte multidimensionnel avec erreurs normales et hétéroscédastiques, nous avons mis en oeuvre différents estimateurs à noyaux "naïfs" et de déconvolution. Le lissage optimal des noyaux a été calculé à l'aide de la validation croisée des moindres carrés. Par ailleurs,nous avons développé les nomogrammes cinétiques en tant que nouvel outil d'individualisation posologique. Etant donné une concentration cible à l'état stationnaire, ces nomogrammes sont construits comme une collection de profils pharmacocinétiques "spécifiques" obtenus après administrations répétées d'un "protocole d'identification". Les graphes obtenus divisent l'espace "temps-concentration" en plusieurs domaines dont chacun correspond à une dose ajustée. Les différents calculs et développements ont été réalisés en utilisant le logiciel Matlab®. Le sélecteur de lissage fournit de bonnes performances et l'implémentation des estimateurs à noyaux précités s'est faite avec succès. Par ailleurs, l'évaluation des performances en termes d'ajustement des doses de Sirolimus® par les nomogrammes cinétiques, que ce soit dans l'étude de simulation ou en clinique, a montré la simplicité et la fiabilité de la procédure. Elle semble efficace même chez les patients dont les caractéristiques pharmacocinétiques varient temporellement. Les estimateurs non-paramétriques à noyaux mis en oeuvre permettent de décrire fidèlement des formes atypiques de la distribution des paramètres pharmacocinétiques, objectif difficilement atteignable avec les approches paramétriques en une seule étape. En clinique, les nomogrammes cinétiques proposés en tant qu'outil d'individualisation de posologie directement disponible au chevet du patient représentent une alternative intéressante aux procédures Bayésiennes traditionnelles. / Population pharmacokinetic approaches become nowadays systematic in both industry and clinical settings. The purpose of these studies is to describe and quantify statistically the interindividual variability.The reliability of the obtained information is fundamental because when used in a Bayesian criterion allows the estimation of individual pharmacokinetic parameters, which could lead to appropriate individual dosage regimens. The implementation of nonparametric kernel density estimators and the development of a new toolassisting individualization of dosage regimens are the main contributions in this thesis. A two-stage method was used in the multivariate context with normal heteroscedastic erors. To describe the variability of pharmacokinetic parameters, we implemented nonparmetric "naive" and deconvolution kernel density estimators. Least-squares cross valdation was used to calculate the optimal smoothing parameter for kernel estimators. Moreover, to assist individualization of drug regimens, we developed the kinetic nomograms. They involve collection of concentration-time following repeated administrations of a fixed "identification protocol" and targeting a given steady-state concentration. The profiles divide the concentration-time space into several areas, each of them corresponding to a given adjusted drug dose. All calculations were performed by use ofMatlab® software. The selector of least-squares cross validation provides good performances and implementation of the above kernel estimators was sucessful. Otherwise, performance evaluation in terms of dose adjustement of Sirolimus® by kinetic nomograms, in both simulation and clinical study, showed simplicity and reliability of the new procedure. It provides adequate dosage adjustement even for drugs that exhibit large intra-individual variability. Implemented nonparametric kernel estimators accurately described the interindividual pharmacokinetic variability, which is difficult to achieve when classical single-stage parametric approaches are used. In the clinical context, kinetic nomograms rendered the individual adjustement of dosage regimen a simplified bedside application. They are interesting alternatives to the cumbersome Bayesian procedure.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'insuffisance pancréatique se définit comme un déficit de production d'enzymes pancréatiques par le pancréas. Ceci entraîne une mauvaise digestion des aliments et des vitamines liposolubles, mais peut rarement entraîner la mort. Plusieurs affections du pancréas peuvent entraîner un tel déficit, mais il est généralement engendré par la pancréatite chronique et la mucoviscidose. L'insuffisance elle-même peut être contrée en donnant aux malades un produit pharmaceutique composé d'extraits pancréatiques. Généralement issu de pancréas porcin, cet extrait pancréatique doit être apte à résister à l'environnement gastrique pour pouvoir se répandre promptement dans le duodénum en gardant des hauts taux d'activité enzymatique. Plusieurs méthodes de dosage existent pour permettre d'évaluer l'activité enzymatique des enzymes pancréatiques comme agents actifs, dont celles recommandées par la Pharmacopée américaine. Vu les désavantages reliés à l'utilisation de ces méthodes (longues et laborieuses), ce projet a été mené pour déterminer si des méthodes alternatives pourraient être équivalentes tout en éliminant ces désavantages. Suite à des recherches préliminaires, des méthodes chromogéniques en fluorescence ont été sélectionnées pour évaluer leur potentiel d'utilisation pour le dosage de l'activité de la pancrélipase vu leurs avantages comme la rapidité et la sensibilité. L'objectif de ce projet a donc été de développer et d'optimiser des méthodes chromogéniques en fluorescence pour l'évaluation des enzymes pancréatiques en formulation pharmaceutique. Les paramètres réactionnels furent étudiés, optimisés et harmonisés. Le type et la concentration du tampon, le pH, la température et les cofacteurs enzymatiques ont été déterminés, car ce sont des paramètres pouvant fortement influencer l'activité enzymatique de la lipase, de l'amylase et des protéases. Les paramètres cinétiques ont également été déterminés et les valeurs trouvées ont été respectivement 2,63, 11,56 et 15,46 µg/mL pour les Km et de 666,67, 138,89 et de 135,14 RFU/min pour les Vmax de la lipase, de l'alpha-amylase et des protéases. Les plages de concentration des enzymes ainsi que le temps de réaction permettant une évaluation précise ont été déterminés: 0,01 à 1 mU et 10 min de réaction cinétique de la lipase, 0,04 mU à 6 mU et 20 min de cinétique pour l'alpha-amylase et de 4 à 24 mU et 40 min de cinétique pour les protéases. Les enzymes pancréatiques des deux principes actifs « Pancreactic Enzymes Concentrate », PEC A et B, ont été dosées en présence et en absence des excipients de leur formulation respective. La précision et l'exactitude des méthodes chromogéniques ont été évaluées et comparées aux valeurs trouvées par les méthodes USP de la Pharmacopée américaine. Elles ont été trouvées équivalentes pour les deux méthodes et aucune interférence significative n'a été trouvée entre l'enzyme et les divers excipients (désintégrants, lubrifiants, liants, enrobant, etc.). En conclusion, ces méthodes chromogéniques en fluorescence peuvent être considérées adéquates pour l'évaluation de la pancréatine et de la pancrélipase. Leurs avantages pour les analyses de formulations pharmaceutiques justifient l'intérêt à les prendre en considération comme méthodes rapides de dosages enzymatiques. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Méthode chromogénique fluorescente, Méthode USP, Lipase, Alpha-amylase, Protéases, Pancrelipase.

Les enfants diffèrent des adultes non seulement en termes de dimension corporelle mais aussi en termes physiologiques. En effet, les phénomènes de développement et maturation interviennent au cours de la croissance. Ces processus ne sont pas linéaires et induisent des différences pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Ainsi, contrairement à la pratique commune, il n’est pas approprié de déterminer les posologies pédiatriques directement à partir des doses adultes. Étudier la pharmacocinétique chez l’enfant est fondamental pour pouvoir déterminer les posologies à administrer. La méthodologie idéale est l’analyse de population à travers des modèles non-linéaires à effets mixtes. Cependant, même si cette méthode permet l’analyse de données éparses et déséquilibrées, le manque de données individuelles doit être compensé par l’inclusion de plus d’individus. Cela pose un problème lorsque l’indication du traitement est une maladie rare, comme le sont les syndromes épileptiques de l’enfance. Dans ce cas, l’extrapolation de modèles adultes à la population pédiatrique peut s’avérer avantageuse. L’objectif de ce travail de thèse était d’évaluer les recommandations posologiques d’antiépileptiques lorsque des données pharmacocinétiques pédiatriques sont suffisamment informatives pour permettre la construction d’un modèle, ou lorsque celles-ci ne sont pas suffisamment importantes ou ne peuvent pas être exploitées correctement. Dans un premier temps, un modèle parent-métabolite de l’oxcarbazépine et de son dérivé mono-hydroxylé (MHD) a été développé chez l’enfant épileptique âgé de 2 à 12 ans. Ce modèle a permis de mettre en évidence que les plus jeunes enfants nécessitent des doses plus élevées, ainsi que les patients co-traités avec des inducteurs enzymatiques. Un modèle a aussi été développé pour les enfants épileptiques de 1 à 18 ans traités avec la formulation de microsphères à libération prolongée d’acide valproïque. Ce modèle a tenu en compte le flip-flop associé à la formulation et la relation non-linéaire entre la clairance et la dose due à la liaison protéique saturable de façon mécanistique. Encore une fois, il a été mis en évidence le besoin de doses plus élevées pour les enfants plus jeunes. Puis, un modèle adulte du vigabatrin a été extrapolé à l’enfant pour déterminer les posologies permettant d’atteindre des expositions similaires à l’adulte pour traiter les épilepsies focales résistantes. A partir des résultats obtenus, qui sont en accord avec les conclusions d’essais cliniques, nous avons pu proposer une dose de maintenance idéale dans cette indication. Enfin, nous avons étudié la pertinence de l’extrapolation par allométrie théorique dans un contexte de non-linéarité avec l’exemple du stiripentol. Nous avons pu en conclure que cette méthode semble apporter de bonnes prédictions à partir de l’âge de 8 ans, contrairement aux molécules à élimination linéaire où cela semble correct à partir de 5 ans. En conclusion, nous avons pu tester et comparer différentes approches pour aider à la détermination de recommandations posologiques chez l’enfant. L’étude de la pharmacocinétique pédiatrique par des essais spécifiques reste indispensable au bon usage du médicament. / Children greatly differ from adults not only in terms of size but also in physiological terms. Indeed, developmental changes occur during growth due to maturation. These processes occur in a nonlinear fashion and can cause pharmacokinetic and pharmacodynamic differences. Thus, oppositely to common practice, it is not appropriate to scale pediatric doses directly and linearly from adults. The study of pharmacokinetics in children is then essential to determine those pediatric dosages. The more commonly used methodology is population analysis through non-linear mixed effects models. This method allows the analysis of sparse and unbalanced data. In return, the lack of individual data has to be balanced with the inclusion of more individuals. This can be a problem when the indication of treatment is a rare disease, as are epileptic syndromes of childhood. In this case, extrapolation of adult pharmacokinetic models to the pediatric population may be interesting. The objective of this thesis was to evaluate the dosage recommendations of antiepileptic drugs when pediatric pharmacokinetic data are sufficient to be modeled, and when they are not, extrapolating adequately adult information. Firstly, a parent-metabolite model of oxcarbazepine and its monohydroxy derivative (MHD) was developed in epileptic children aged 2 to 12 years. This model showed that younger children require higher doses, as well as patients co-treated with enzyme inducers. A model was also developed for epileptic children aged 1 to 18 years treated with a valproic acid sustained release microsphere formulation. This model took into account the flip-flop associated with the formulation and the non-linear relationship between clearance and dose caused by a saturable protein binding. Again, the need for higher doses for younger children was highlighted. Then, an adult model of vigabatrin was extrapolated to children to determine which doses allow to achieve exposures similar to adults in resistant focal onset seizures. From the results obtained, which are in agreement with the conclusions of clinical trials, we have been able to propose an ideal maintenance dose for this indication. Finally, we studied the relevance of extrapolation by theoretical allometry in a context of non-linearity with the example of stiripentol. We concluded that this method seems to provide good predictions from the age of 8, unlike the linear elimination molecules where it seems correct from 5 years. In conclusion, we were able to test and compare different approaches to help determine dosing recommendations in children. The study of pediatric pharmacokinetics in specific trials remains essential for the proper use of drugs.

Reproduction de : Mémoire du DES : Pharmacie hospitalière : Nantes : 2008. Reproduction de : Thèse d'exercice : Pharmacie : Nantes : 2008. / Bibliogr.

Le pazopanib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) multicible indiqué dans le traitement de cancers du rein métastatiques et de sarcomes des tissus mous métastatiques. Comme les autres ITK, il présente une forte variabilité pharmacocinétique (PK) interindividuelle et ses relations pharmacocinétiques-pharmacodynamiques (PK/PD) en font un candidat de choix pour un suivi thérapeutique pharmacologique, permettant de proposer une dose optimale adaptée à chaque patient. La pratique clinique s'oriente vers une utilisation des ITK en association avec d'autres médicaments anti-cancéreux afin de potentialiser l'activité anti-tumorale. Ainsi, les études de phase I en association prévoient des explorations PK permettant d'évaluer l'existence d'éventuelles interactions PK entre les médicament(s) associé(s). Les données PK issues de deux études de phase I impliquant le pazopanib en association soit avec le bevacizumab, soit avec le cisplatine, ont été analysées. L'analyse PK par méthodologie de PK de population a confirmé la forte variabilité PK interindividuelle du pazopanib et a permis d'identifier les différentes sources de variabilités : inter-, intraindividuelle et variabilité due à une interaction médicamenteuse. Le pazopanib est très fortement lié aux protéines plasmatiques (>99%). L'étude de ses concentrations libres permet d'avoir accès aux concentrations pharmacologiquement actives. Ainsi, une méthode de dialyse à l'équilibre couplée à un dosage par UPLC/MS-MS a été mise au point afin de déterminer la fraction libre plasmatique du pazopanib in vitro et ex vivo. Les relations PK/PD entre concentrations libres et survenue de toxicités par rapport aux concentrations totales ont été étudiées / Pazopanib is a multitarget tyrosine kinase inhibitor (TKI) approved for the treatment of advanced renal cell carcinoma and metastatic soft tissue sarcoma. Like most TKI, pazopanib exhibits a large inter-individual pharmacokinetic (PK) variability, with a 1:8 plasmatic exposure variation factor between individuals. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic (PK/PD) relationships suggest that therapeutic drug monitoring would be useful for individualized dosing of this drug. In current clinical practice, TKI are often combined with other anticancer drugs in order to optimise anti-tumour activity. However, therapeutic combinations can potentially lead to drug interactions. Therefore, PK investigations are needed in order to evaluate any PK interaction between each compound. PK data from two different phase I studies evaluating pazopanib in combination either with a cytotoxic, cisplatin, or with another targeted therapy, bevacizumab, were analysed. PK analysis of both studies using a population PK approach, confirmed the high inter-individual PK variability of pazopanib and allowed us to quantify different sources of variability: inter-, intra- patient variability and variability due to drug-drug interactions. Pazopanib is very highly bound to plasma proteins (>99%). Unbound drug concentrations in plasma are thought to be a more reliable indicator of the therapeutic target. Therefore equilibrium dialysis method coupled with UPLC/MS-MS assay has been optimized for the determination of plasma unbound fraction of pazopanib in vitro and ex vivo. PK/PD relationships between unbound plasma concentrations and toxicity in comparison with total plasma concentrations were studied for pazopanib.

Le bilan comparatif des médicaments (BCM) constitue une pratique organisationnelle requise par Agrément Canada. Alors que la contribution des médecins et pharmaciens est bien définie, celle des infirmières demeure à préciser. But : Décrire l’implication infirmière dans la mise en œuvre du BCM auprès d’une clientèle atteinte de problèmes cardiaques admise à l’unité de cardiologie d’un centre hospitalier. Méthode : Étude de cas unique avec entretiens (N = 6) (infirmières, médecins, pharmaciens), revue qualitative de dossiers patients (N = 22) et sources documentaires (N =15), s’appuyant sur un cadre de référence intégrateur. Résultats : L’implication infirmière va au-delà des attentes relatives à la seule gestion du formulaire. L’implication effective se traduit par quatre catégories : propre et distinctive, mobilisation nuancée, filet de sûreté et activités contributives. Conclusion : L’accompagnement des patients et la mobilisation des autres professionnels révèlent une implication de l’infirmière dans le BCM qui gagne à être reconnue. / Medication reconciliation (MedRec) is a formal process. While doctors’ and pharmacists’ contribution is clearly spelled out, nurses’ involvement remains to be clarified. Goal: Describe nurses’ involvement in implementing MedRec among cardiorespiratory patients admitted to a hospital centre’s cardiology department. Framework: Meleis theory, Reason model. Method: Single case study. Three data sources: interviews (N = 6) (nurses, doctors and pharmacists); a qualitative review of patient files (N = 22), and documentation (N =15). Results: While nurses are indeed expected to manage forms in the various phases of transition of care, their involvement extends well beyond this task and falls into four main categories: distinct involvement; nuanced mobilization; safety net, and; contributive activities. Results show that the accompaniment of patients and their loved ones is learned through teaching, screening high-risk patients and collaborating in a way that supports the mobilization of the other professionals involved to ensure patient safety during transitions.

Les flux journaliers et horaires de 15 molécules pharmaceutiques à l'entrée d'une station d'épuration ont été mesurés sur 3 ans et modélisés à la fois pour un bassin urbain de 16 000 habitants et un hôpital de 450 lits. Certaines molécules ne sont jamais ou rarement quantifiées. Les flux journaliers vont de 0,6 à 564 g/jour en fonction de la molécule et de la campagne de mesure 24h. Aucune dynamique saisonnière ou hebdomadaire n’a été identifiées. La dynamique des flux horaires des médicaments se distingue des autres polluants et du débit des eaux usées. Les flux horaires mesurés sont sévèrement impactés par le comportement aléatoire des patients lorsque la masse journalière consommée est faible. Ainsi, la dynamique moyenne est difficile à identifier. L'hypothèse principale pour modéliser les flux de médicaments dans les eaux usées est qu'ils résultent des étapes suivantes: ventes ou distributions de médicaments, consommation humaine, métabolisme et excrétion. Les ventes de médicaments pour le bassin urbain et les distributions de l'hôpital ont été collectées à différentes échelles spatiales et temporelles (respectivement 1, 6 et 223 pharmacies et journalières, hebdomadaires et mensuelles). Les plus grandes échelles sont plus fiables pour estimer les niveaux de consommations mais la variabilité des plus petites est plus proche de la variabilité observée dans les mesures. Les quantités de médicaments vendus ou distribués vont de 0,4 à 1 600 patients théoriques par jour en moyenne. En associant les flux journaliers mesurés aux ventes ou aux distributions, aucune corrélation linéaire n'a été trouvée. Un modèle stochastique au pas de temps de la minute est proposé et appliqué aux deux sites. Il produit des résultats fiables et précis pour les flux quotidiens et horaires. Cependant, les résultats sont difficiles à interpréter lorsque seuls quelques patients consomment un médicament. De plus, le modèle ne reproduit pas la spécificité inhérente de l'hôpital. En outre, le modèle est également capable de prédire avec précision le débit des eaux usées domestiques d'un bassin versant urbain, tant pour les volumes quotidiens que pour leurs dynamiques. / Daily and hourly loads of 15 pharmaceutical molecules at the inlet of a wastewater treatment plant have been measured over 3 years and modelled for both an urban catchment of 16 000 inhabitants and a hospital of 450 beds. Some molecules are never or rarely quantified. Daily loads range from 0.6 to 564 g/day depending of the molecule and the 24 h measurement campaign. Seasonal or weekly patterns are not identified. Pharmaceuticals hourly loads dynamics are distinctive from one another and from wastewater flow. The measured hourly loads are severely impacted by the random behaviour of the patients when the daily mass consumed is low. Thus, the average dynamics is difficult to identify. The main hypothesis to model pharmaceuticals loads in wastewater is that they result from the following steps: pharmaceuticals sales or distributions, human consumption, metabolism and excretion. Pharmaceuticals sales for the urban catchment and distribution for the hospital have been collected at different space and timescales (respectively 1, 6 and 223 pharmacies and daily, weekly and monthly). Larger scales are more reliable for magnitude but the variability of the smaller ones is closer to the variability observed in the measurements. The quantities of pharmaceuticals sold or distributed range from 0.4 to 1 600 theoretical patients per day. Associating measured daily loads with sales or distributions, no linear correlation is found. A minute time step stochastic model is proposed and applied to both sites. It produces reliable and accurate results for both daily and hourly loads. However, results are difficult to interpret when only a few patients are consuming a pharmaceutical. Also, the model does not reproduce the inherent specificity of the hospital. In addition, the model is also able to predict the domestic wastewater flow of an urban catchment with great accuracy for both daily volumes and dynamics.

Il existe une grande variabilité dans la réponse aux chimiothérapies anticancéreuses. Ses sources sont diverses: génétiques, physiologiques, comorbidités, médicaments associés, etc. La marge thérapeutique de ces médicaments étant généralement étroite, une telle variabilité peut avoir de graves conséquences: toxicités graves ou absence d'effet thérapeutique. Plusieurs approches pour adapter individuellement les posologies ont été proposées: a priori (basées sur l'information génétique, la taille corporelle, les fonctions d'élimination, etc.) et a posteriori (sur les informations de mesures d'exposition au médicament et/ou effets). La modélisation à effets-mixtes de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie (PK-PD), combinée avec une estimation bayésienne des effets individuels, est la meilleure méthode pour individualiser des schémas posologiques a posteriori. Dans cette thèse, une nouvelle approche pour ajuster les doses sur la base des prédictions données par un modèle pour les observations catégorielles de toxicité a été développée et explorée par simulation. Les aspects plus techniques concernant l'estimation des paramètres individuels ont été analysés pour déterminer les facteurs de bonne performance de la méthode. Ces travaux étaient basés sur l'exemple du syndrome mains-pieds induit par la capécitabine dans le traitement du cancer colorectal. Une revue des modèles pharmacodynamiques de données discrètes (catégorielles, de comptage, de survie) a été effectuée. Enfin, des analyses PK-PD de l'hydroxyurée dans le traitement de la drépanocytose ont été réalisées pour comparer des différentes posologies et déterminer les modalités optimales de suivi du traitement / There is high variability in response to cancer chemotherapies among patients. Its sources are diverse: genetic, physiologic, comorbidities, concomitant medications, environment, compliance, etc. As the therapeutic window of anticancer drugs is usually narrow, such variability may have serious consequences: severe (even life-threatening) toxicities or lack of therapeutic effect. Therefore, various approaches to individually tailor treatments and dosing regimens have been developed: a priori (based on genetic information, body size, drug elimination functions, etc.) and a posteriori (that is using information of measurements of drug exposure and/or effects). Mixed-effects modelling of pharmacokinetics and pharmacodynamics (PK-PD), combined with Bayesian maximum a posteriori probability estimation of individual effects, is the method of choice for a posteriori adjustments of dosing regimens. In this thesis, a novel approach to adjust the doses on the basis of predictions, given by a model for ordered categorical observations of toxicity, was developed and investigated by computer simulations. More technical aspects concerning the estimation of individual parameters were analysed to determine the factors of good performance of the method. These works were based on the example of capecitabine-induced hand-and-foot syndrome in the treatment of colorectal cancer. Moreover, a review of pharmacodynamic models for discrete data (categorical, count, time-to-event) was performed. Finally, PK-PD analyses of hydroxyurea in the treatment of sickle cell anemia were performed and used to compare different dosing regimens and determine the optimal measures for monitoring the treatment