L'irrigation par les eaux usées est une pratique intéressante dans les régions arides et semi-arides où la ressource en eau subit une pression accrue. Cependant, cette pratique risque de contaminer les sols par des contaminants chimiques tels que les polluants organiques émergents comme les médicaments. Les mécanismes de transfert et de transformation de ces molécules sont encore peu connus. L'objectif de cette thèse a été d'étudier les processus de biodégradation et de sorption des médicaments en conditions contrôlées, avec une réflexion dans le contexte de la réutilisation des eaux usées pour l'irrigation. Nous avons exploité la signature chirale de l'antidépresseur venlafaxine (VEN) et de son métabolite humain majeur O-desméthyl venlafaxine (ODV) afin de discriminer le processus biologique et les processus abiotiques. Les résultats au laboratoire ont montré une corrélation entre le taux de biodégradation et le changement de fraction énantiomérique. La fraction énantiomérique de la VEN a été ensuite suivie à la sortie d'une STEP et dans une rivière recevant ce rejet, où un changement de la fraction énantiomérique a été observé, montrant l'intérêt de mieux développer cette approche pour des études de biodégradation in situ. Le processus de sorption des molécules cationiques VEN et ODV a été étudié avec deux approches, statique en batch et dynamique en colonne de lixiviation, avec une comparaison avec les molécules neutres carbamazépine et son métabolite trans-10,11-dihydro-10,11-dihydroxy carbamazepine. L'étude en batch a montré que pH et force ionique a influencé la sorption des molécules cationiques mais pas celle des molécules neutres. L'échange cationique pourrait ainsi jouer un rôle important dans la sorption des molécules cationiques. L'étude de la lixiviation a montré que les molécules neutres ont été plus mobiles que les molécules cationiques et elles sont susceptibles de contaminer l'eau souterraine dans le cas de l'irrigation par des eaux usées. / Wastewater irrigation represents great interest in arid and semi-arid regions where water demand is important. However, wastewater irrigation results in, for example, soil contamination by emerging organic pollutants such as pharmaceuticals. Transport and transformation mechanisms of these substances are still poorly understood. The objective of this thesis was to study the processes of biodegradation and sorption of pharmaceutical products in laboratory experiments, with a special reflection in the context of wastewater irrigation. Firstly, we exploited the chiral signature of the antidepressant venlafaxine (VEN) and its major human metabolite O-desmethyl venlafaxine (ODV) in order to discriminate the biological processes from other processes. Laboratory experiment showed a correlation between the biodegradation rate and the change in enantiomer fraction. The VEN was then monitored at the outlet of a WWTP and in the river receiving the discharge. A change in enantiomer fraction showed the interest for a better development of this application to investigate in situ biodegradation. Secondly, the sorption of cationic molecules VEN and ODV, as well as the neutral molecules antiepileptic carbamazepine and its human metabolite trans-10,11-dihydro-10,11-dihydroxy carbamazepine, was studied in batch and soil column leaching experiments. The pH and ionic strength conditions in batch experiment influenced the sorption of VEN and ODV, while there was little impact for neutral compounds. The cationic exchange should play an important role in the sorption process of cationic molecules. Leaching study showed that neutral compounds are much more mobile than cationic compounds; therefore they may contaminate groundwater in the case of wastewater irrigation.

La pollution médicamenteuse est effective dans les compartiments hydriques de l'environnement. Les stations d'épuration et de potabilisation ne réussissent pas à éliminer la totalité des molécules présentes dans les eaux usées, et leur rendement d'épuration est variable en fonction des familles thérapeutiques. De ce fait, des résidus médicamenteux sont retrouvés dans les eaux destinées à la consommation humaine. C'est pourquoi l'objectif de notre travail était d'évaluer les risques pour la santé des populations qui consomment une eau potentiellement chargée en résidus médicamenteux. Dans un premier temps, nous avons donc identifié la nature de la contamination pharmaceutique des eaux usées et des eaux destinées à la consommation humaine. Le nombre important de spécialités pharmaceutiques présentes rend impossible une analyse successive du risque pour chaque molécule, nous avons construit une méthode de hiérarchisation destinée à identifier rapidement les principes actifs présentant un risque plus important, afin de dérouler prioritairement la méthode complète d'EQRS pour ces produits pharmaceutiques. Cette partie de notre travail a permis d'une part d'identifier les critères à prendre en compte pour une optimisation de la hiérarchisation. Puis, nous avons pu sélectionner 12 molécules pour lesquelles une EQRS pourrait être mise en place. Nous avons décidé de nous focaliser sur l'évaluation quantitative du risque lié à la consommation d'eau polluée par des traces de trois molécules cytostatiques identifiées comme prioritaires lors du déroulé de notre méthodologie de hiérarchisation : l'ifosfamide, le cyclophosphamide et le 5FU ainsi que pour un mélange équi-concentration de ces trois médicaments. Des tests de toxicité (bleu Trypan, comètes, micronoyaux) nous ont aidés à analyser la relation dose-réponse pour ces molécules. Ainsi, nous avons pu identifier le potentiel dangereux de ces substances, évaluer leur relation dose-réponse, puis analyser l'exposition professionnelle et environnementale des populations, pour enfin calculer le risque. Les conclusions de notre EQRS sont à relativiser en raison du caractère préliminaire de nos données / The drug pollution is effective on environmental water compartments. Sewage treatment plants and water purification fail to remove all the molecules present in wastewater and their removal rate varies according to therapeutic classes. Therefore, pharmaceuticals residues are found in human consumption water. The aim of our study is to build a risk assessment to the health of the population who consume water which contain pharmaceuticals residues. As a first time, we identified the nature of the pharmaceutical wastewater contamination and human consumption water. The large number of medicinal products makes it impossible risk assessment for each molecule, we built a hierarchical method for quickly identification of active substance having a higher risk to make a complete sanitary risk assessment for these pharmaceuticals. This part of our work, allowed us to, in first step, identify the criteria to be taken into account for optimizing hierarchy. Then, we could select 12 molecules for which sanitary risk assessment could be implemented. We decided to focus on the quantitative risk assessment of the consumption of polluted water with traces of three cytostatic molecules identified as priorities with our ranking methodology: ifosfamide, cyclophosphamide and 5- FU and a mixture of these three drugs with same concentrations. Toxicity test (Trypan blue, comets assay, micronuclei test) helped us to analyze the dose-response relationship for these molecules. Thus, we could identify the hazardous potential of these substances, assess the dose-response relationship, and analyze occupational and environmental exposure of population to finally calculate the risk. Our sanitary quantitative risk assessment conclusions must be considered with caution given the nature of preliminary data

Le début du 21e siècle a vu naître un intérêt croissant pour la problématique des résidus de médicaments dans les milieux aquatiques. L’apparition de nouvelles technologies analytiques permettant la détection et la quantification de molécules à l’état d’ultra-traces a fortement contribué à cette expansion. Ces améliorations technologiques ont permis la recherche et la quantification de nombreux xénobiotiques dans les différents compartiments aquatiques. Depuis une quinzaine d’années, l’attention des équipes de recherche s’est ainsi portée sur les résidus de médicaments à usage humain ou vétérinaire. La faune et la flore aquatiques sont ainsi exposées à des mélanges de composés certes à très faibles doses (souvent de l’ordre de quelques ng à quelques centaines de ng) mais en continu et les effets de cette exposition sont très peu documentés. Ces contaminants font partie des polluants émergents et il n’existe actuellement pasde réglementation en Europe concernant leur présence dans l’environnement. La contamination des milieux aquatiques par les résidus de médicaments à usage humain est souvent le signe d’une urbanisation importante et les cours d’eau soumis à de fortes pressions domestiques sont des sitesd’étude privilégiés. Néanmoins, les données concernant les milieux ruraux sont encoreparcellaires bien qu’ils représentent les quatre cinquièmes du territoire français. Les travaux de cette thèse ont pour objectif premier d’établir un état des lieux des ressources en eau d’un territoire à dominante rurale, le département de la Dordogne. Pour répondre à cette problématique, la recherche de résidus de médicaments s'est orientée sur une liste de 40 molécules comprenant des hypolipidémiants, des antibiotiques, des béta-bloquants, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des anticancéreux, etc. Une méthode chromatographique multi-résidus (pré-concentration en ligne - LC-MS/MS) a été développée et validée pour les eaux de surface. En accord avec la Directive européenne Cadre sur l'Eau (DCE), des sites ont été échantillonnés tous les mois pendant un an (2011) sur six cours d'eau majeurs du département de la Dordogne de manière à déterminer leur état écologique (physico-chimique et biologique).Parallèlement, la caractérisation des résidus de médicaments a été réalisée sur ces mêmes échantillons. Les différentes campagnes de mesure ont permis d'identifier les principales zones impactées par les composés pharmaceutiques et ont également montré des corrélations linéaires avec d'autres paramètres (ions ammonium, phosphore, etc.).Suite aux premiers résultats obtenus lors de l'état des lieux du département de laDordogne, une étude complémentaire focalisée sur la présence des résidus de médicaments dansl'Isle a été menée en parallèle. Elle a permis de caractériser les voies d’introduction des résidus de médicaments et mieux comprendre l’impact de la ville de Périgueux sur l’Isle. Ainsi, un des objectifs a été de caractériser la présence de composés pharmaceutiques dans cette rivière et de comprendre l’origine de ces molécules par l’identification des effluents domestiques des stationsd’épuration présentes dans la zone urbaine. / The beginning of the 21th century saw a growing interest for pharmaceuticals in aquaticsystems. The development of new analytical technologies allowing detection and quantification ofcompounds at ultra-trace levels mostly contributed to this expansion. These technologicalimprovements allowed to evidence and quantify many xenobiotics in various aquaticcompartments. Since about fifteen years, research teams focused their attention to human orveterinary pharmaceuticals. These contaminants are among emerging pollutants and no regulationexists in Europe concerning their presence in the environment. The presence of few tenths ofpharmaceuticals has been demonstrated. Living organisms in aquatic bodies are thereforeexposed to mixtures of compounds certainly at low doses (often between few ng and fewhundreds of ng) but continuously and the effects of this exposure are few documented. Thecontamination of aquatic systems by pharmaceuticals is usually the sign of an importanturbanization and streams with strong domestic pressures are often chosen as sampling sites inscientific studies. Nevertheless, the data concerning rural areas are still scarce although theyrepresent four fifth of the French territory.This work aims to establish a current situation of water resources of a rural territory, theDordogne administrative department. The occurrence of 40 pharmaceuticals including lipidregulators, antibiotics, β-blockers, non-steroidal anti-inflammatories, anticancer drugs, etc inseveral streams has studied with a multi-residue analytical method involving an on-linepreconcentration, a chromatographic separation followed by tandem MS/MS detection. Themethod has been validated for surface waters according to COFRAC requirements.Many sites were sampled every month during one year (2011) on six major streams of theDordogne department. The various campaigns allowed identifying the main areas contaminatedby pharmaceuticals and some linear correlations with other parameters (ammonium ion,phosphorus, etc.) have been evidenced.Beside the results obtained over all the Dordogne department, a focus on the presence ofpharmaceuticals in Isle river, around Périgueux, the main urban area of Dordogne, was led. Thissurvey allowed characterizing the introduction ways of pharmaceuticals and better understandingthe impact of the city of Périgueux on the river Isle.

Les flux journaliers et horaires de 15 molécules pharmaceutiques à l'entrée d'une station d'épuration ont été mesurés sur 3 ans et modélisés à la fois pour un bassin urbain de 16 000 habitants et un hôpital de 450 lits. Certaines molécules ne sont jamais ou rarement quantifiées. Les flux journaliers vont de 0,6 à 564 g/jour en fonction de la molécule et de la campagne de mesure 24h. Aucune dynamique saisonnière ou hebdomadaire n’a été identifiées. La dynamique des flux horaires des médicaments se distingue des autres polluants et du débit des eaux usées. Les flux horaires mesurés sont sévèrement impactés par le comportement aléatoire des patients lorsque la masse journalière consommée est faible. Ainsi, la dynamique moyenne est difficile à identifier. L'hypothèse principale pour modéliser les flux de médicaments dans les eaux usées est qu'ils résultent des étapes suivantes: ventes ou distributions de médicaments, consommation humaine, métabolisme et excrétion. Les ventes de médicaments pour le bassin urbain et les distributions de l'hôpital ont été collectées à différentes échelles spatiales et temporelles (respectivement 1, 6 et 223 pharmacies et journalières, hebdomadaires et mensuelles). Les plus grandes échelles sont plus fiables pour estimer les niveaux de consommations mais la variabilité des plus petites est plus proche de la variabilité observée dans les mesures. Les quantités de médicaments vendus ou distribués vont de 0,4 à 1 600 patients théoriques par jour en moyenne. En associant les flux journaliers mesurés aux ventes ou aux distributions, aucune corrélation linéaire n'a été trouvée. Un modèle stochastique au pas de temps de la minute est proposé et appliqué aux deux sites. Il produit des résultats fiables et précis pour les flux quotidiens et horaires. Cependant, les résultats sont difficiles à interpréter lorsque seuls quelques patients consomment un médicament. De plus, le modèle ne reproduit pas la spécificité inhérente de l'hôpital. En outre, le modèle est également capable de prédire avec précision le débit des eaux usées domestiques d'un bassin versant urbain, tant pour les volumes quotidiens que pour leurs dynamiques. / Daily and hourly loads of 15 pharmaceutical molecules at the inlet of a wastewater treatment plant have been measured over 3 years and modelled for both an urban catchment of 16 000 inhabitants and a hospital of 450 beds. Some molecules are never or rarely quantified. Daily loads range from 0.6 to 564 g/day depending of the molecule and the 24 h measurement campaign. Seasonal or weekly patterns are not identified. Pharmaceuticals hourly loads dynamics are distinctive from one another and from wastewater flow. The measured hourly loads are severely impacted by the random behaviour of the patients when the daily mass consumed is low. Thus, the average dynamics is difficult to identify. The main hypothesis to model pharmaceuticals loads in wastewater is that they result from the following steps: pharmaceuticals sales or distributions, human consumption, metabolism and excretion. Pharmaceuticals sales for the urban catchment and distribution for the hospital have been collected at different space and timescales (respectively 1, 6 and 223 pharmacies and daily, weekly and monthly). Larger scales are more reliable for magnitude but the variability of the smaller ones is closer to the variability observed in the measurements. The quantities of pharmaceuticals sold or distributed range from 0.4 to 1 600 theoretical patients per day. Associating measured daily loads with sales or distributions, no linear correlation is found. A minute time step stochastic model is proposed and applied to both sites. It produces reliable and accurate results for both daily and hourly loads. However, results are difficult to interpret when only a few patients are consuming a pharmaceutical. Also, the model does not reproduce the inherent specificity of the hospital. In addition, the model is also able to predict the domestic wastewater flow of an urban catchment with great accuracy for both daily volumes and dynamics.