Regulatorische T-Zellen (Tregs) spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulation atopischer Erkrankungen. Die Voraussetzungen für eine allergische Reaktionslage werden schon während der intrauterinen Entwicklung geschaffen. Über den Einfluss der intrauterinen Umgebung auf die Tregs zur Geburt ist bisher wenig bekannt. In der vorliegenden Arbeit sollte in der prospektiven Geburtskohorten-Studie LINA (Einfluss von Lebensstil und Umweltfaktoren auf das Allergierisiko Neugeborener) geklärt werden, inwiefern der Immunstatus der werdenden Mutter, eine atopische Familienanamnese sowie Umweltexpositionen während der Schwangerschaft den Immunstatus der Neugeborenen beeinflussen. Ein besonderer Schwerpunkt wurde dabei auf Tregs gelegt. Weiterhin sollte die Relevanz der Tregs zur Geburt für das Allergierisiko im ersten Lebensjahr des Kindes analysiert werden. Die Messung der Anzahl und Funktionalität der Tregs im Blut der werdenden Mutter in der 34. Schwangerschaftswoche und im Nabelschnurblut erfolgte sowohl durchflusszytometrisch in einer Subkohorte (n=24 Mutter-Kind Paare), als auch durch eine methylspezifische qPCR in der gesamten Kohorte der LINA-Studie (n=346 Mutter-Kind Paare). Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten erstmals darauf hin, dass mütterliche Tregs möglicherweise einen regulatorischen Einfluss hinsichtlich der Programmierung des fötalen Immunsystems haben (Hinz et al., Clin Exp Allergy 2010). Die durchflusszytometrische Charakterisierung der Tregs der Mutter-Kind Paare zeigte beim Vergleich der Expression von CD4, CD25, CD127 und FOXP3, dass der Anteil der CD4+CD25high Tregs im Nabelschnurblut deutlich höher war, der Anteil FOXP3 positiver Zellen innerhalb der CD4+CD25high Tregs Population war zur Geburt jedoch signifikant geringer, verglichen mit den werdenden Müttern. Weiterhin war eine geringe Anzahl mütterlicher Tregs während der Schwangerschaft und eine erhöhte Produktion der TH2-Zytokine IL-4, IL-5 und IL-13 mit erhöhten Gesamt-IgE-Spiegeln im Nabelschnurblut verbunden (Hinz et al., 2010). Durch die Quantifizierung der Tregs auf Basis des TSDR-Methylierungsstatus` im FOXP3 Gen, einer spezifischen und zuverlässigen Methode zum Nachweis stabiler Tregs, konnte der Zusammenhang zwischen einer Vielzahl pränataler Faktoren, Tregs zur Geburt und dem Allergierisiko in der gesamten Geburtskohorte geklärt werden (Hinz et al., Allergy 2011). Das männliche Geschlecht des Kindes, die Atopie der Eltern, Rauchen und Desinfektionsmittel-Exposition während der Schwangerschaft sowie eine erhöhte mütterliche Produktion von IFN-γ, IL-13 und IL-17E war mit einer geringeren Treg-Anzahl im Nabelschnurblut assoziiert. Für Kinder mit einer geringeren Treg-Anzahl im Nabelschnurblut war das Risiko für eine atopische Dermatitis und einer Sensibilisierung gegen Nahrungsmittelallergene im ersten Lebensjahr signifikant höher (Hinz et al., 2011).

Regulatorische T-Zellen (Tregs) spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulation atopischer Erkrankungen. Die Voraussetzungen für eine allergische Reaktionslage werden schon während der intrauterinen Entwicklung geschaffen. Über den Einfluss der intrauterinen Umgebung auf die Tregs zur Geburt ist bisher wenig bekannt. In der vorliegenden Arbeit sollte in der prospektiven Geburtskohorten-Studie LINA (Einfluss von Lebensstil und Umweltfaktoren auf das Allergierisiko Neugeborener) geklärt werden, inwiefern der Immunstatus der werdenden Mutter, eine atopische Familienanamnese sowie Umweltexpositionen während der Schwangerschaft den Immunstatus der Neugeborenen beeinflussen. Ein besonderer Schwerpunkt wurde dabei auf Tregs gelegt. Weiterhin sollte die Relevanz der Tregs zur Geburt für das Allergierisiko im ersten Lebensjahr des Kindes analysiert werden. Die Messung der Anzahl und Funktionalität der Tregs im Blut der werdenden Mutter in der 34. Schwangerschaftswoche und im Nabelschnurblut erfolgte sowohl durchflusszytometrisch in einer Subkohorte (n=24 Mutter-Kind Paare), als auch durch eine methylspezifische qPCR in der gesamten Kohorte der LINA-Studie (n=346 Mutter-Kind Paare). Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten erstmals darauf hin, dass mütterliche Tregs möglicherweise einen regulatorischen Einfluss hinsichtlich der Programmierung des fötalen Immunsystems haben (Hinz et al., Clin Exp Allergy 2010). Die durchflusszytometrische Charakterisierung der Tregs der Mutter-Kind Paare zeigte beim Vergleich der Expression von CD4, CD25, CD127 und FOXP3, dass der Anteil der CD4+CD25high Tregs im Nabelschnurblut deutlich höher war, der Anteil FOXP3 positiver Zellen innerhalb der CD4+CD25high Tregs Population war zur Geburt jedoch signifikant geringer, verglichen mit den werdenden Müttern. Weiterhin war eine geringe Anzahl mütterlicher Tregs während der Schwangerschaft und eine erhöhte Produktion der TH2-Zytokine IL-4, IL-5 und IL-13 mit erhöhten Gesamt-IgE-Spiegeln im Nabelschnurblut verbunden (Hinz et al., 2010). Durch die Quantifizierung der Tregs auf Basis des TSDR-Methylierungsstatus` im FOXP3 Gen, einer spezifischen und zuverlässigen Methode zum Nachweis stabiler Tregs, konnte der Zusammenhang zwischen einer Vielzahl pränataler Faktoren, Tregs zur Geburt und dem Allergierisiko in der gesamten Geburtskohorte geklärt werden (Hinz et al., Allergy 2011). Das männliche Geschlecht des Kindes, die Atopie der Eltern, Rauchen und Desinfektionsmittel-Exposition während der Schwangerschaft sowie eine erhöhte mütterliche Produktion von IFN-γ, IL-13 und IL-17E war mit einer geringeren Treg-Anzahl im Nabelschnurblut assoziiert. Für Kinder mit einer geringeren Treg-Anzahl im Nabelschnurblut war das Risiko für eine atopische Dermatitis und einer Sensibilisierung gegen Nahrungsmittelallergene im ersten Lebensjahr signifikant höher (Hinz et al., 2011).:Bibliografische Beschreibung II Abkürzungsverzeichnis IV 1. Einleitung 1 1.1. Hintergrund der Untersuchungen 1 1.2. Historischer Hintergrund/Definition „Allergie“ 1 1.3. T-Zellpopulationen mit Relevanz für die Entwicklung allergischer Erkrankungen 2 1.4. Regulatorische T-Zellen 5 1.5. Bedeutung des Immunstatus zur Geburt - prädiktive Marker für die Allergieentstehung 8 1.6. Ursachen der frühkindlichen Allergieentstehung – genetische Prädisposition und pränatale Umgebung 10 1.7. Die LINA-Studie 13 2. Zielstellung 15 3. Originaldateien 16 4. Diskussion 34 4.1. Unterschiede im Phänotyp und der Funktion der Tregs in der Schwangerschaft und zur Geburt 36 4.2. Zusammenhang zwischen dem Immunstatus der werdenden Mutter und dem des Kindes zur Geburt 37 4.3. Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Anzahl der Tregs zur Geburt 41 4.4. Zusammenhänge zwischen der familiären Prädisposition und der Anzahl der Tregs im Nabelschnurblut 42 4.5. Zusammenhänge zwischen Umweltfaktoren während der Schwangerschaft und der Anzahl der Tregs im Nabelschnurblut 44 4.6. Zusammenhang zwischen der Anzahl der Tregs zur Geburt, Sensibilisierung und allergischen Erkrankungen im ersten Lebensjahr des Kindes 46 4.7. Stärken und Schwächen der Untersuchungen 47 5. Zusammenfassung 49 6. Literaturverzeichnis 52 Anlage – Supplemental Materials 66 Hinz et al., Clin Exp Allergy 2010 66 Hinz et al., Allergy 2011