Made available in DSpace on 2015-04-14T14:50:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 400977.pdf: 4539357 bytes, checksum: a454d83262e33e9f70ab585e6cbbdd44 (MD5) Previous issue date: 2008-03-28 / A re-emerg?ncia da tuberculose ? um problema de sa?de p?blica mundial. A Organiza??o Mundial da Sa?de (OMS) estima que, em 2006, cerca de 2 bilh?es de pessoas, ou um ter?o da popula??o mundial, foram infectadas com o bacilo Mycobacterium tuberculosis (MTB), e em 2007 relata que 1,6 milh?es de pessoas morreram de tuberculose (TB) no ano de 2005. O surgimento das formas de TB resistente a m?ltiplas drogas (MDR-TB) e extensivamente resistente a drogas (XDR-TB), as quais n?o respondem ao tratamento convencional, colaboram para este crescimento. A Isoniazida (INH, hidrazida do ?cido isonicot?nico) ? uma das drogas sint?ticas mais antigas, e seu mecanismo de a??o ? complexo. Muta??es em pelo menos cinco genes diferentes (katG, inhA, ahpC, kasA, e ndh) foram correlacionadas com a resist?ncia a INH. O complexo inorg?nico Isoniazida-pentacianoferrato (IPF) ? o resultado do desenho racional de drogas na tentativa de achar uma alternativa capaz de inibir a InhA. O IPF ? capaz de inibir os tipos selvagem e o mutante I21V da InhA, resistente ? INH, e esta inativa??o n?o requer ativa??o por KatG. Neste trabalho, realizamos duas simula??es por din?mica molecular do complexo IPF-InhA, utilizando todos os ?tomos em solu??o aquosa, com o objetivo de investigar os eventos moleculares relacionados ao modo de intera??o droga-alvo e suas afinidades. Observamos que o IPF interage fortemente com a InhA e estas intera??es causam instabilidades na macromol?cula devido a perturba??o no s?tio de liga??o do substrato. Estas instabilidades se refletem no longo tempo necess?rio para a converg?ncia da trajet?ria. Observamos tamb?m que os res?duos Gly14, Ile15, Ile16, Ser20, Gly40, Phe41, Ile47, Ser94 e Thr196 s?o os respons?veis por intermediar a associa??o IPF-InhA. Conclu?mos ent?o que o IPF compete diretamente com o NADH pelo seu s?tio de liga??o e indiretamente com o substrato atrav?s da desestabiliza??o do seu s?tio de liga??o