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O Fator IX (FIX) da coagulação sanguínea é uma proteína dependente de vitamina K de grande valor farmacêutico no tratamento da hemofilia B, o qual é baseado na administração de FIX derivado de plasma humano ou FIX recombinante. A terapia baseada nestas abordagens apresenta limitações como os altos custos e a baixa disponibilidade para a população de hemofílicos. O FIX é uma proteína complexa com grande variedade de modificações pós-traducionais e, por isso, apresenta baixa atividade específica e produtividade. A produção de um FIX recombinante com aumento na sua atividade coagulante pode contribuir para terapias de reposição e gênica mais eficazes nas quais quantidades menores das moléculas cataliticamente melhoradas serão necessárias para se obter os benefícios terapêuticos do FIX. Essa infusão diminuída poderá reduzir ou eliminar a geração de inibidores de FIX, minimizando os efeitos colaterais e reduzindo os custos do tratamento, sendo um dos desafios atuais no tratamento da hemofilia B. Nesse contexto, a engenharia genética tem se tornado uma ferramenta importante na modificação de proteínas de interesse farmacêutico visando a melhora das suas propriedades bioquímicas e biofísicas. Este trabalho teve como objetivo desenvolver novas variantes de FIX recombinante humano com aumento da sua atividade biológica. Para isso, fizemos um estudo detalhado da estrutura da proteína FIX e geramos três variantes FIX-YKALW, FIX-ALL e FIX-LLW, utilizando a técnica de mutagênese sítio dirigida. Essas variantes foram expressas em células humanas SK-Hep-1 tratadas com vitamina K e as proteínas foram caracterizadas in vitro e in vivo. A quantidade de FIX total secretada no sobrenadante celular foi similar entre as variantes FIX-YKALW e FIX-LLW (3,2 ?g/mL), enquanto FIX-ALL apresentou a menor expressão (1,8 ?g/mL), quantidades 2-3 vezes menores que de FIX controle (FIX-WT). Entretanto, a atividade biológica das variantes foi, em média, 6,2 vezes maior que FIX-WT, com atividade específica 11 vezes maior para FIX-YKALW e FIX-LLW e 24 vezes maior para FIX-ALL. FIX-YKALW apresentou a melhor geração de trombina in vitro dentre as variantes e destacou-se na avaliação da eficiência hemostática em camundongos hemofílicos B, na qual uma dose 5 vezes menor que a recomendada de FIX foi suficiente para promover uma resposta pró-coagulante. Neste trabalho foram desenvolvidas 3 novas variantes de FIX recombinante humano com maior atividade específica que o fator disponível no Sistema Único de Sáude. O FIX-ALL apresentou-se como a proteína mais potente in vitro descrita até o momento e FIX-YKALW como a mais promissora, dentre as mutantes desenvolvidas, na proteção hemostática in vivo. Estudos complementares são necessários para transpor a barreira da pesquisa para a utilização desses novos fatores de coagulação no tratamento da hemofilia B. Entretanto, esse trabalho apresenta novas proteínas com potencial de serem usadas na combinação com a terapia gênica bem como na terapia de reposição / Blood coagulation factor IX is a vitamin K-dependent protein, and it has become a valuable pharmaceutical in the treatment of hemophilia B which is based on the plasma-derived coagulation factor or recombinant protein. Coagulation therapy based on these approaches has limitations as high costs and low availability to hemophilic population. FIX is a complex protein with a wide variety of post-translational modifications and, therefore, presents low specific activity and productivity. The production of recombinant FIX with enhanced coagulant activity may contribute to more effective protein replacement and gene therapies in which reduced amounts of catalytically improved molecules will be required to obtain the therapeutic benefits of FIX. This fewer infusion may reduce or eliminate the generation of FIX inhibitors, minimizing side effects and reducing treatment costs. It is one of the current challenges for hemophilia B treatment. In this context, bioengineering has become an important tool for pharmaceutical interest protein modification to improve its biochemical and biophysical properties. This study focused on development of new recombinant human FIX variants with augmented clotting activity. We performed a detailed study of FIX protein structure and generated three variants, FIX-YKALW, FIX-ALL and FIX-LLW, using site-directed mutagenesis. Such variants were expressed in SK-Hep-1 cells treated with vitamin K and they were characterized in vitro and in vivo. The amount of FIX secreted in the cell supernatant was similar between FIX-YKALW and FIX-LLW (3.2 ?g/mL), whereas FIX-ALL displayed the lowest expression (1.8 ?g/mL), 2-3 times lower than FIX-wild-type (FIX-WT). However, the clotting activities of FIX variants were 6.2 times greater than FIX-WT. FIX-YKALW e FIX-LLW showed 11-fold higher specific activity and FIX-ALL showed 24-fold higher specific activity. FIX-YKALW displayed the greatest generation of thrombin in vitro among variants and was highlighted in the evaluation of haemostatic efficiency in hemophiliac B mice, in which a dose 5 times lower than the recommended FIX replacement therapy was enough to promote a procoagulant response. We generated 3 novel recombinant human FIX variants with enhanced specific activity than FIX available on the health system. FIX-ALL with higher in-vitro potency than any other known hyperfunctional FIX variant and FIX-YKALW as the most promising variant, among the generated mutants, for in-vivo haemostatic protection. Further studies are required to overcome the barrier to research for application of new coagulation factors on hemophilia B treatment. However, we have presented new proteins with potential for therapeutic use combined with gene therapy as well as in protein replacement therapy.

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[pt] Este estudo apresenta um modelo de programação inteira mista para a roteirização de navios com controle de estoque nos portos para a movimentação de múltiplos produtos com uma frota heterogênea. O modelo contempla a possibilidade de transformação de produtos dentro de navios, o que representa uma flexibilidade para o modelo optar por qual produto utilizar para atender um cliente com demanda com qualidade flexível. Esta habilidade não foi encontrada em nenhum outro estudo. Ele também combina o atendimento de demandas obrigatórias com opcionais. O modelo então é aplicado em um caso real de movimentação de derivados escuros de petróleo em uma empresa de petróleo brasileira, cujo modelo atual utilizado apresenta problemas que dificultam seu uso. Devido ao longo tempo que leva para obter a solução ótima para estes tipos de modelos, são utilizadas as matheurísticas de relax-and-fix e fix-and-optimize para obter soluções boas em um tempo reduzido. São apresentados experimentos computacionais em uma série de cenários para validar a qualidade das soluções encontradas pelos métodos propostos, testando diferentes configurações e discretizações de tempo. Os resultados apresentados comprovam a superioridade dos métodos em comparação com o modelo matemático puro. O modelo proposto apresentou grande potencial de substituir o modelo atual da empresa e para alcançar a melhoria pretendida na programação dos navios. / [en] This dissertation presents a mixed integer program model to solve a ship routing and scheduling with stock control in ports, also known as maritime inventory routing. This model considers a heterogeneous fleet, carrying multiples products. It also has the ability to transform one product into another inside ships. This aspect allows the model to choose which product it wishes to deliver to a client with a less restrict quality specification in his demand. No model presented in other studies has this capability. Another possibility covered by this model is to combine mandatory demands with optional ones. The model is applied to a real case of maritime transportation of dirty oil products in a Brazilian oil company, whose current model has a series of small problems that hinders its use. Due to the long time it takes to get the optimal solution, the relax-and-fix and fix-andoptimize heuristics are used to get good solutions in a reduced time. With the use of computational experiments in a series of scenarios, it has proved the quality of the solutions found by the proposed methods, testing different configurations and discretizations of time. The results presented prove the superiority of the methods in comparison to the pure mathematical model. The proposed model has shown great potential to replace the current one and to achieve the improvement for the ship routing intended by the company.

This thesis is an analysis of how societal values shape our ideas of health and disease, the designs and marketing of weight loss surgery technologies, and the ways in which obesity reducing-operations are accepted and desired. Gender ideologies, American values of commodity capitalism, treatment that focuses on the individual, and a moral aversion to fat have all shaped the medical treatment of obesity as an epidemic and the promotion of weight loss surgery as the best available solution. In this project, I approach the question of obesity by deconstructing the terms that have framed it as a social problem and I show how and why specific technological remedies have been pursued. My thesis is that among obese Americans, females and their bodies are especially stigmatized and pathologized. Because of this, efforts and applications of science, technology, medicine, and policy focus to "fix" these bodies/people, which are considered out of control. / Master of Science

A indústria de fundição produz uma vasta gama de itens com presença na cadeia produtiva de vários setores da economia. São gerados pelo setor, desde itens simples de uso doméstico até itens sofisticados, utilizados por indústrias de base e pelo setor de autopeças. Por ser um segmento muito importante para a economia brasileira, estudos visando melhorar sua eficiência são fundamentais para assegurar sua competitividade em relação ao cenário mundial. Segundo a literatura, um dos principais fatores que influenciam sua produtividade é o planejamento da produção. Nos últimos anos, os investimentos nesta área vem aumentando e tem recebido mais atenção do ponto de vista acadêmico. Esta dissertação aborda o planejamento da produção em fundições de pequeno porte, cujas principais decisões são: decidir quais ligas fundir nos fornos disponíveis e quais itens devem ser vazados a partir das ligas fundidas. Uma questão ainda não considerada na literatura é a obrigatoriedade de completar a produção de todos os itens de um pedido para que este seja considerado atendido e entregue ao cliente. No entanto, em muitos casos reais, um pedido não pode ser atendido parcialmente, ou seja, os itens que compõem esse pedido podem fazer parte de um mesmo item final. Em outros casos, o pedido pode ser atendido parcialmente, mas incorre-se em custos adicionais de expedição. Esta dissertação busca preencher esta lacuna, para tanto, propomos: (1) um modelo matemático para tratar o problema de planejamento da produção de pedidos em fundições de pequeno porte; (2) um modelo para tratar a possibilidade de múltiplas entregas para o problema estudado. Além disso, também é proposta uma heurística Relax-and Fix (relaxe-e-fixe) para a solução do problema integrado / The foundry industry produces plenty of different items present in various sectors of the economy. Such items range from simple household gadgets to sophisticated devices used by basic industries and the auto parts sector. This industry is important for the Brazilian economy and studies aiming at the improvement of its efficiency are fundamental to ensure its competitiveness worldwide. As highlighted in the literature, an important factor that influences the production in the sector is the produiction planning.; In recent years, the investments in this area have been increasing and more attention has been drawn by academic studies. This dissertation deals with the production planning in small foundries, whose major decisions are the determination of the alloys to the merged and items to be produced. A question that still has not considered in the literature is the obligation to complete the production of the orders to be delivered to the client. However, in many real cases, an order cannot bi partially delivered, that is, the pieces, which are parts of the order, may be pats of the final product. In other cases, the order may be partially delivered, but with additional expedition costs. In this dissertation the objective is close that question, so we propose: (1) a mathematical model for production-planning problem of complete orders for small foundry industry; (2) a mathematical model to treat the possibility of partial delivery to the sama problem. Furthermore, we proppose a Relax-and-Fix heuristic for the integrated model

A indústria de fundição produz uma vasta gama de itens com presença na cadeia produtiva de vários setores da economia. São gerados pelo setor, desde itens simples de uso doméstico até itens sofisticados, utilizados por indústrias de base e pelo setor de autopeças. Por ser um segmento muito importante para a economia brasileira, estudos visando melhorar sua eficiência são fundamentais para assegurar sua competitividade em relação ao cenário mundial. Segundo a literatura, um dos principais fatores que influenciam sua produtividade é o planejamento da produção. Nos últimos anos, os investimentos nesta área vem aumentando e tem recebido mais atenção do ponto de vista acadêmico. Esta dissertação aborda o planejamento da produção em fundições de pequeno porte, cujas principais decisões são: decidir quais ligas fundir nos fornos disponíveis e quais itens devem ser vazados a partir das ligas fundidas. Uma questão ainda não considerada na literatura é a obrigatoriedade de completar a produção de todos os itens de um pedido para que este seja considerado atendido e entregue ao cliente. No entanto, em muitos casos reais, um pedido não pode ser atendido parcialmente, ou seja, os itens que compõem esse pedido podem fazer parte de um mesmo item final. Em outros casos, o pedido pode ser atendido parcialmente, mas incorre-se em custos adicionais de expedição. Esta dissertação busca preencher esta lacuna, para tanto, propomos: (1) um modelo matemático para tratar o problema de planejamento da produção de pedidos em fundições de pequeno porte; (2) um modelo para tratar a possibilidade de múltiplas entregas para o problema estudado. Além disso, também é proposta uma heurística Relax-and Fix (relaxe-e-fixe) para a solução do problema integrado / The foundry industry produces plenty of different items present in various sectors of the economy. Such items range from simple household gadgets to sophisticated devices used by basic industries and the auto parts sector. This industry is important for the Brazilian economy and studies aiming at the improvement of its efficiency are fundamental to ensure its competitiveness worldwide. As highlighted in the literature, an important factor that influences the production in the sector is the produiction planning.; In recent years, the investments in this area have been increasing and more attention has been drawn by academic studies. This dissertation deals with the production planning in small foundries, whose major decisions are the determination of the alloys to the merged and items to be produced. A question that still has not considered in the literature is the obligation to complete the production of the orders to be delivered to the client. However, in many real cases, an order cannot bi partially delivered, that is, the pieces, which are parts of the order, may be pats of the final product. In other cases, the order may be partially delivered, but with additional expedition costs. In this dissertation the objective is close that question, so we propose: (1) a mathematical model for production-planning problem of complete orders for small foundry industry; (2) a mathematical model to treat the possibility of partial delivery to the sama problem. Furthermore, we proppose a Relax-and-Fix heuristic for the integrated model

This thesis explores the forms, fields and forces that relate to state governance of ‘the creative industries’ in South West England (1997-2010). Focusing on regional agencies that were involved in delivering Labour’s agenda for a ‘creative economy and elements of Creative Britain (DCMS et al., 2008), questions of multi-scalar governance, spatial-temporal ‘fix’ and re-scaling state space (Goodwin et al, 2005; Jessop, 2007) are examined. Despite the reported economic importance of ‘the creative industries’ (The Work Foundation, 2007), ‘joined up’ governance at the regional scale proved difficult to manage. A congested and turbulent institutional landscape at national and regional level was compounded by lack of fit between cultural and economic policies (Jayne, 2005; O’Connor, 2007; Pratt, 2005). Towards the end of Labour’s rule, Government fiscal reform and economic recession further threatened both economic and cultural 'state spaces' (Brenner, 2004) and by mid 2010 the regional experiment was over. Using a multi-level and in-depth case study approach, the thesis looks at how ‘historically specific configurations of state space are produced and incessantly reworked’ (Brenner, 2004: 76). Following discourse on ‘new state space’ (Jones and Jessop, 2010), a political geography of a state landscape is explored. Of particular significance, and highlighting the problematic interface between the economic and cultural spheres, are Culture South West, South West Screen and the South West Creative Economy Partnership. An argument is made that state bodies are both reactive and proactive mediators, whose ‘imaginaries of power’such as ‘the creative industries’, are hegemonic devices that evolve over time and space. Whether intentional or serendipity, the effects of structural and processual inter-relations are occasional ‘moments’ (Jones, 2009a) of coherence when governance success prevails. These moments are critical to state bodies for (re)producing hierarchies, (re)affirming power relations and (re)aligning political goals.

Submitted by JACKELINE DEL CARMEN HUACCHA NEYRA null (jacky_157_93@hotmail.com) on 2017-03-24T15:38:11Z No. of bitstreams: 1 dissertação jackeline.pdf: 1416143 bytes, checksum: 3865afc18803fe4e45d315a9ee3afaf9 (MD5) / Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-03-24T18:02:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 huacchaneyra_jc_me_sjrp.pdf: 1416143 bytes, checksum: 3865afc18803fe4e45d315a9ee3afaf9 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-24T18:02:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 huacchaneyra_jc_me_sjrp.pdf: 1416143 bytes, checksum: 3865afc18803fe4e45d315a9ee3afaf9 (MD5) Previous issue date: 2017-03-13 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Os problemas de dimensionamento de lotes consistem em determinar a quantidade de itens que devem ser produzidos em todos os períodos de um horizonte de planejamento. Em geral, são considerados custos de produção, preparação de máquina e de manutenção de estoque. Neste trabalho estuda-se uma extensão do problema de dimensionamento de lotes com restrição de capacidade que considera tempos de preparação, preparação carryover e crossover, em que se tem uma única máquina, único estágio, multi-itens e big-bucket (CLSP-SCC). Novas formulações para o CLSP-SCC são apresentadas e evitam a necessidade de definir novas variáveis binárias para modelar a preparação crossover. Também são propostas restrições de quebra de simetria para formulações propostas na literatura. São provadas as relações teóricas que existem entre cada uma destas formulações estudadas. Além disso, é proposta uma heurística híbrida que combina as heurísticas Relax-and-Fix e Fix-and-Optimize (RF-FO), em que a heurística Relax-and-Fix é usada para obter uma solução inicial e a heurística Fix-and-Optimize melhora essa solução. Por fim, apresentam-se os resultados computacionais e conclui-se que os resultados obtidos melhoram significativamente quando comparam-se a formulação clássica com as formulações sem preparação carryover. Compara-se também os resultados da heurística com os do pacote computacional CPLEX e, quando ambos são limitados ao mesmo tempo computacional, a heurística RF-FO obtém melhores resultados. / Lot-Sizing Problems consist of determining the quantity of items to be produced in each period of a planning horizon. In general, production, setup and inventory costs are considered. In this work an extension of the Capacitated Lot-Sizing Problem is studied, which considers setup times, Setup Carryover and Setup Crossover, single machine, single level, multi items, multi periods and big-bucket (CLSP-SCC). New formulations to the CLSP-SCC are presented and avoid the necessity of defining new extra binary variables to model the setup crossover. Furthermore, symmetry breaking constraints are proposed for formulations from the literature. The theoretical relations between the studied formulations are proved. A Relax-and-Fix and Fixand-Optimize (RF-FO) hybrid heuristic is proposed, in which the Relax-and-Fix helps to find an initial solution and the Fix-and-Optimize improves it. Computational results are presented and the obtained results improve significantly when comparing the classical formulation with the formulation without setup carryover. Finally, the results obtained by the RF-FO heuristic and the computational package CPLEX are compared and, when they both are limited to the same computational time, the RF-FO heuristic obtains better results.