Submitted by Pedro Barros (pedro.silvabarros@ufpe.br) on 2018-06-21T20:00:47Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Aiany Cibelle Simões Alves.pdf: 3172261 bytes, checksum: dc76039f3a1b706df1a8bc91b57f56af (MD5) / Made available in DSpace on 2018-06-21T20:00:47Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO Aiany Cibelle Simões Alves.pdf: 3172261 bytes, checksum: dc76039f3a1b706df1a8bc91b57f56af (MD5) Previous issue date: 2017-02-23 / CAPES / Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) são uma classe de antidepressivos como a fluoxetina, citalopram, sertralina entre outros, que são prescritos para mulheres grávidas e lactantes para o tratamento de depressão, expondo fetos e crianças a droga durante períodos críticos de desenvolvimento. Estudos recentes demonstraram que a exposição ao tratamento com fluoxetina induz a produção excessiva de espécies reativas de oxigênio (EROs) e altera as defesas antioxidantes em vários tecidos, principalmente no fígado. Quando a fluoxetina é administrada por via intraperitoneal, o fármaco atinge rapidamente concentrações elevadas no fígado, que pode ter múltiplos efeitos potencialmente tóxicos no metabolismo energético mitocondrial hepático. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do tratamento farmacológico com fluoxetina durante a lactação na bioenergética mitocondrial e estresse oxidativo no fígado de ratos adultos. Para realizar este estudo, filhotes de ratos do 1º ao 21º dia pós-natal foram tratados com fluoxetina (grupo Fx) ou veículo (grupo controle, Ct). Foi avaliado o consumo de oxigênio mitocondrial, o controle respiratório, a produção mitocondrial de espécies reativas, integridade de membrana mitocondrial, biomarcadores de estresse oxidativo (malondealdeido-MDA, carbonilas e níveis de grupamentos sulfidrilas-SH), atividade de enzimas antioxidantes (atividade da superóxido dismutase-SOD, catalase-CAT e glutationa S-transferase-GST) e níveis de glutationa reduzida (GSH) no fígado de ratos machos aos 60 dias de idade. Nossos resultados mostraram, que o tratamento com Fx durante o período crítico do desenvolvimento resultou em peso corporal reduzido, melhora da capacidade respiratória mitocondrial, menor inchamento mitocondrial, diminuição de biomarcadores de estresse oxidativo (305% MDA, *p<0,05), aumento nos níveis de grupamentos sulfidrilas-SH (14% nos níveis de SH, *p<0,05) e aumento de defesas antioxidantes enzimáticas (115% SOD, *p<0,05; 94% CAT, **p<0,01 e 13% GST, *p<0,05), no fígado de ratos adultos. Nossos resultados sugerem que o tratamento farmacológico com fluoxetina durante um período crítico do desenvolvimento pode melhorar a capacidade respiratória mitocondrial e o metabolismo oxidativo do fígado de ratos na vida adulta. / Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are a class of antidepressants such as fluoxetine, citalopram, sertraline among others, which are often prescribed for treated and lactating women for the treatment of depression. Recent studies have shown that treatment with fluoxetine induces excessive production of reactive oxygen species (ROS) and changes as antioxidant defenses in various tissues, especially in the liver. When a fluoxetine is administered intraperitoneally, the drug rapidly elevates concentrations in the liver, which may have multiple potentially toxic effects not hepatic mitochondrial energy metabolism. The aim this study was to evaluate the effects of the pharmacological treatment with fluoxetine during lactation on the mitochondrial bioenergetics and oxidative stress in liver of adult rats. To perform this study, pups of rats from the 1st day to the 21st postnatal day treated with fluoxetine (Fx group) or vehicle (control group, Ct). We evaluated the mitochondrial oxygen consumption, a respiratory control ratio, a mitochondrial production of reactive species, mitochondrial membrane integrity, oxidative stress biomarkers (Malondialdehyde-MDA, carbonyls and SH-sulfhydryl group levels) and activity of antioxidant enzymes (superoxide dismutase-SOD, catalase-CAT and glutathione Stransferase-GST activity) and reduced glutathione levels (GSH) no liver of rats at 60 days of age. Our results showed that Fx treatment during the critical period of development resulted in reduced body weight, improved mitochondrial respiratory capacity, integrated and resistant mitochondrial membrane, decreased biomarkers of oxidative stress (305% MDA, *p<0,05), increased levels of sulfhydryl-SH groups (14% in SH levels, *p<0,05) and increased enzymatic antioxidant (115% SOD, *p<0,05; 94% CAT, **p<0,01 e 13% GST, ;*p<0,05) in the liver of adult rats. Our results suggest that pharmacological treatment with fluoxetine during critical periods of development may improve mitochondrial respiratory capacity and result in persistent changes in liver energy metabolism during later life.

Muito se tem pesquisado sobre os efeitos adversos dos antidepressivos tricíclicos (p.e. imipramina) sobre o sistema respiratório, embora pouco ou quase nada se encontre com relação a tal aspecto na literatura médica sobre a fluoxetina (Prozac®)– um inibidor seletivo da recaptação de serotonina, até porque esta droga começou a ser utilizada somente há cerca de quinze anos. Ambas substâncias (fluoxetina e imipramina, ou seus congêneres) agem basicamente sobre quadros depressivos, fóbicos e obsessivo-compulsivos, obesidade, anorexia, e outras indicações de várias naturezas, indo desde a ansiedade até a sindrome do pânico. Nota-se entretanto, que na maioria dos pacientes com tais quadros (sob tratamento com a fluoxetina ou não), são muito frequentes as queixas de natureza respiratória, como tosse, falta de ar, “angústia" no peito etc. Alguns efeitos adversos da fluoxetina e seus derivados são descritos na literatura, embora raros. Entre eles, destaca-se o comprometimento do aparelho respiratório na forma de doença pulmonar intersticial, pneumonia de hipersensibilidade e fosfolipidose. Apresentamos a seguir um projeto de trabalho experimental em cobaias com intuito de verificar a ação da fluoxetina sobre o aparelho respiratório, com relação à mecânica pulmonar, influência sobre o óxido nítrico exalado e resposta histopatológica pulmonar frente a possíveis injúrias, comparados a animais controles sem efeito da droga. Nosso modelo descreve um protocolo em que os animais foram submetidos ao cloridrato de fluoxetina por via oral durante 30 dias consecutivos, sendo ainda submetidos a uma reação de estresse tipo pânico– a natação forçada. / Although high-affinity imipramine binding sites have been reported in both rat and human lung, the role of the lungs in the pharmacokinetics of antidepressants like fluoxetine has not received much attention. Imipramine and fluoxetine have their action in depression, obesity, panic and anxiety among other indications. However, accumulation of selective serotonin-reuptake inhibitors- like fluoxetine, in the human lungs has been reported. Besides, it is very frequent to most patients (under fluoxetine treatment or not) present respiratory symptoms and/or signs, just like dyspnea, cough, chest anguish and so on. There also have been some adverse effects of fluoxetine described in the literature, although being few and isolated ones, related to hypersensitivity pneumonitis, phospholipidosis and interstitial lung disease. The purpose of this project is to investigate the fluoxetine action in respiratory tract, more specifically over the pulmonary interstitium, using an experimental model in guinea-pigs. Our project comprehends an experimental model with the animals under treatment of fluoxetine so that we could evaluate the substance effects on the respiratory system, concerning the mechanics and the lung histopathological aspects, compared to the control animals. We created then a protocol where the animals were treated with fluoxetine for 30 consecutive days and submmited to the forced swimmig test, a kind of panic-like reaction.

Muito se tem pesquisado sobre os efeitos adversos dos antidepressivos tricíclicos (p.e. imipramina) sobre o sistema respiratório, embora pouco ou quase nada se encontre com relação a tal aspecto na literatura médica sobre a fluoxetina (Prozac®)– um inibidor seletivo da recaptação de serotonina, até porque esta droga começou a ser utilizada somente há cerca de quinze anos. Ambas substâncias (fluoxetina e imipramina, ou seus congêneres) agem basicamente sobre quadros depressivos, fóbicos e obsessivo-compulsivos, obesidade, anorexia, e outras indicações de várias naturezas, indo desde a ansiedade até a sindrome do pânico. Nota-se entretanto, que na maioria dos pacientes com tais quadros (sob tratamento com a fluoxetina ou não), são muito frequentes as queixas de natureza respiratória, como tosse, falta de ar, “angústia" no peito etc. Alguns efeitos adversos da fluoxetina e seus derivados são descritos na literatura, embora raros. Entre eles, destaca-se o comprometimento do aparelho respiratório na forma de doença pulmonar intersticial, pneumonia de hipersensibilidade e fosfolipidose. Apresentamos a seguir um projeto de trabalho experimental em cobaias com intuito de verificar a ação da fluoxetina sobre o aparelho respiratório, com relação à mecânica pulmonar, influência sobre o óxido nítrico exalado e resposta histopatológica pulmonar frente a possíveis injúrias, comparados a animais controles sem efeito da droga. Nosso modelo descreve um protocolo em que os animais foram submetidos ao cloridrato de fluoxetina por via oral durante 30 dias consecutivos, sendo ainda submetidos a uma reação de estresse tipo pânico– a natação forçada. / Although high-affinity imipramine binding sites have been reported in both rat and human lung, the role of the lungs in the pharmacokinetics of antidepressants like fluoxetine has not received much attention. Imipramine and fluoxetine have their action in depression, obesity, panic and anxiety among other indications. However, accumulation of selective serotonin-reuptake inhibitors- like fluoxetine, in the human lungs has been reported. Besides, it is very frequent to most patients (under fluoxetine treatment or not) present respiratory symptoms and/or signs, just like dyspnea, cough, chest anguish and so on. There also have been some adverse effects of fluoxetine described in the literature, although being few and isolated ones, related to hypersensitivity pneumonitis, phospholipidosis and interstitial lung disease. The purpose of this project is to investigate the fluoxetine action in respiratory tract, more specifically over the pulmonary interstitium, using an experimental model in guinea-pigs. Our project comprehends an experimental model with the animals under treatment of fluoxetine so that we could evaluate the substance effects on the respiratory system, concerning the mechanics and the lung histopathological aspects, compared to the control animals. We created then a protocol where the animals were treated with fluoxetine for 30 consecutive days and submmited to the forced swimmig test, a kind of panic-like reaction.