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Caracterização Imuno-Histoquímica da Distribuição de Receptores da Adenosina no Sistema Cardiovascular em Ratos Normais e HipertensosLeal, Sandra Carla Ferreira 07 February 2011 (has links)
Doutoramento em Farmacologia / PhD Degree - Pharmacology
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L'uso dei farmaci antibatterici negli ospedali dell'Emilia-Romagna / Use of antibacterial agents in Emilia-Romagna hospitalsBuccellato, Elena <1983> 14 April 2015 (has links)
Obiettivo
Analisi di consumi e costi degli antibiotici sistemici negli ospedali dell’Emilia-Romagna dal 2004 al 2011, con attenzione alla variabilità interaziendale e al significato, in termini di resistenza batterica, dell’aumento di alcuni gruppi terapeutici; Sottoanalisi nei reparti pediatrici, individuando i gruppi terapeutici critici, e valutazione delle reazioni avverse pediatriche da antibiotici segnalate, per il periodo in esame.
Metodi
I dati di consumo e spesa degli antibiotici sistemici per il periodo 2004-2011 sono stati ottenuti dal database regionale AFO e le giornate di degenza per ogni reparto dal database regionale di dimissione ospedaliera SDO.
Le segnalazioni di sospette reazioni avverse da antibiotici tra gennaio 2004 e dicembre 2011 sono state estratte dal database nazionale VigiSegn.
Risultati
Negli otto anni, il consumo di antibiotici negli ospedali dell’Emilia-Romagna è aumentato del 27% e la spesa del 3%. Il consumo è apparso nettamente superiore nei reparti chirurgici che medici. La prima classe per consumo e spesa sono le penicilline/inibitori delle beta lattamasi. Nei reparti pediatrici, sono stati utilizzati 65 principi attivi diversi e amoxicillina/acido clavulanico è stato il più usato (26% del totale del 2011). Tra gli antibiotici critici, le cefalosporine di terza generazione sono state le più consumate in tutti i reparti pediatrici nel 2011. Tra le molecole il cui uso ospedaliero è vincolato, spiccano il linezolid e la teicoplanina che, comunque, hanno inciso più di tutte nella spesa del 2011 (18% e 15%, rispettivamente).
Per la farmacovigilanza, i bambini (3-13 anni) sono stati coinvolti in 23 casi, mentre gli infanti (≤2 anni) solo in 4. L’associazione amoxicillina/acido clavulanico è stata più frequentemente segnalata (n=7), e soltanto 2 casi erano gravi.
Conclusioni
I risultati mostrano un quadro critico sul massiccio uso delle cefalosporine di terza generazione e sull’incremento del linezolid, da approfondire se per inappropriatezza d’uso oppure per aumento delle resistenze batteriche. / Aim
To assess antibiotic consumption and expenditure in all hospitals of Emilia-Romagna from 2004 to 2011, highlighting on variability and meaning, in terms of bacterial resistance, of the rise in some therapeutic groups; To analyze antibiotic use among the pediatric wards, identifying the critical therapeutic groups, and evaluation of antibiotic-associated adverse reactions in pediatric inpatients, in the period considered.
Methods
Consumption and expenditure data of antibacterial for systemic use in the period 2004-2011 were obtained from the regional database (AFO) and the number of bed-days was available for the single wards from the regional hospital discharge database (SDO).
Adverse reaction reports associated to antibiotics and recorded between January 2004 and December 2011 have been extracted from the national database VigiSegn.
Results
In the eight years analyzed, the overall antibiotic consumption increased by 27% and expenditure by 3% in all hospitals of Emilia-Romagna. Antibiotic consumption appeared markedly higher in the wards of surgical wards than medical ones. Penicillins/beta-lactamase inhibitors ranked first in consumption and expenditure. Sixty-five different antibiotics were used among the pediatric wards and amoxicillin/clavulanic acid was the most used (26% of the total in 2011). Among the critical antibiotics identified, the third-generation cephalosporins were the most used in all pediatric wards in 2011. Among the antibiotics with a defined limited use, the data highlighted that linezolid and teicoplanin affected most of all expenditure in 2011 (18% and 15%, respectively).
About pharmacovigilance data, children (3-13 years) were involved in 23 cases, whereas infants (≤2 years) just in 4. Amoxicillin/clavulanic acid was the antibiotic most frequently reported (n = 7), and 2 cases of them were serious.
Conclusions
Results show a critical picture on the marked use of third-generation cephalosporins and on increase of linezolid consumption, because of inappropriateness of use or rise of bacterial resistance.
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Nuove strategie in grado di proteggere dal danno indotto da micotossineCosta, Stefano <1974> 04 May 2007 (has links)
No description available.
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Ruolo dei geni Notch nell'epatocarcinoma umanoGiovannini, Catia <1975> 04 May 2007 (has links)
No description available.
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Indagine sul coinvolgimento del sistema neuropeptidergico nocicettina/recettore NOP a carico della trasmissione nocicettivaLopetuso, Giuseppe <1977> 04 May 2007 (has links)
Oggetto di studio in questa tesi è stato il ruolo modulatorio
svolto dal neuropeptide nocicettina/orfanina FQ a carico della
trasmissione nocicettiva.
A scopo introduttivo, sono state illustrate le conoscenze attuali
sul sistema nocicettina-NOP; sono state descritte le funzioni, la
struttura e la distribuzione del recettore NOP, le azioni
farmacologiche finora note e la distribuzione della nocicettina
stessa al livello del S.N.C. e in periferia.
Lo studio è stato condotto principalmente con due approcci
differenti
A) E’ stata studiata la capacità della nocicettina esogena o di suoi
analoghi agonisti e antagonisti, di modificare la trasmissione
nocicettiva.
B) Sono state studiate le variazioni a carico del sistema endogeno
nocicettina/recettore NOP in seguito a trattamenti di tipo
farmacologico.
A)
E’ stata indagata la capacità della nocicettina e degli analoghi
sintetici [Arg14, Lys15]N/OFQ e UFP-101 di modificare la
soglia nocicettiva nel ratto, rilevata con il test del tail-flick, a
seguito di somministrazione diretta nello spazio subaracnoideo,
in confronto con la nocicettina stessa.
La somministrazione intratecale del neuropeptide nocicettina (10
nmol/ratto) ha determinato un innalzamento statisticamente
significativo delle latenze di risposta al test del tail-flick.
L’analogo [Arg14, Lys15]N/OFQ è stato somministrato alla dose
di 1 nmole/ratto i.t. provocando un innalzamento massimale delle
soglie di latenza per tutto il periodo di osservazione, mentre alla
dose 0,2 nmoli/ratto i.t ha provocato un effetto antinocicettivo
sottomassimale pur dimostrandosi significativo rispetto ai
controlli (p < 0,05 vs controlli a tutti i tempi di rilevazione). Il
composto antagonista UFP-101 è risultato capace di
antagonizzare l’azione sulla soglia analgesica sia della
nocicettina sia dell’analogo [Arg14, Lys15]N/OFQ nel suo
dosaggio minore, mentre contro la dose di 1 nmole/ratto i.t ha
prodotto solamente una riduzione di effetto.
Anche la somministrazione intratecale di MAP-N/OFQ si è
dimostrata in grado di modificare la soglia nocicettiva
determinata mediante il test del tail-flick, nel ratto, in modo dose
dipendente. differentementeuna seconda somministrazione di
MAP-N/OFQ dopo 24 ore, si è dimostrata totalmente inefficace
nel modificare la soglia nocicettiva nei ratti precedentemente
trattati, pur permanendo la loro suscettibilità all’azione
analgesica della morfina, mostrando quindi il rapido sviluppo di
tolerance al potente peptide nocicettinergico somministrato per
via i.t..
Inoltre l’antagonista UFP-101 oltre ad essere ingrado di
antagonizzare l’effetto della MAP-N/OFQ, ha mostrato la
capacità di ridurre la tolerance sviluppata nei confronti del
dendrimero.
La somministrazione di MAP-N/OFQ per via i.c.v. ha prodotto
variazione della soglia nocicettiva, producendo un innalzamento
del volore soglia, dato contrastante con la maggior parte dei dati
riguardanti la nocicettina in letteratura. Ha invece replicato
l’effetto di antagonismo funzionale nei confronti della morfina, la
quale dopo somministrazione di MAP-N/OFQ è risultata essere
incapace di modificare la soglia nocicettiva nel ratto. Tale effetto
perdura dopo 24 ore, quando una somministrazione di morfina
produce un effetto analgesico inversamente proporzionale alla
dose ricevuta di MAP-N/OFQ 24 ore prima.
E’stato indagato il possibile ruolo neuromodulatorio del
neuropeptide nocicettina esogeno, nell’analgesia prodotta da un
farmaco di natura non oppiacea. In tal senso si è proceduto ad
indagare l’eventuale capacità della nocicettina esogena,
somministrata per via intracerebroventricolare e del suo analogo
[Arg14, Lys15]N/OFQ, di antagonizzare l’analgesia prodotta dal
farmaco paracetamolo. La nocicettina ha evidenziato la capacità
di antagonizzare il potere antinocicettivo del paracetamolo fino a
bloccarne completamente l’effetto al dosaggio più elevato,
mostrando quindi proprietà antagonista dose-dipendente. Inoltre
l’UFP-101, che di per se non altera l’analgesia indotta da
paracetamolo, è ingrado di antagonizzare l’effetto della
nocicettina sul paracetamolo in maniera dose-dipendente.
Medesimo è risultato il comportamento dell’analogo della
nocicettina, la Arg-Lys nocicettina.
B)
Sono state indagate le relazioni tra il sistema
nocicettina/NOP e le proprietà farmacologiche di un noto
farmaco oppiaceo quale la buprenorfina, le cui peculiari
caratteristiche farmacodinamiche sano state recentemente
collegate alla sua capacità di agire come agonista diretto al
recettore NOP. In tal senso si è proceduto ad osservare l’effetto
della somministrazione di buprenorfina sull’ assetto recettoriale
di NOP, inseguito ad un trattamento prolungato con
somministrazione sottocutanea mediante minipompe osmotiche
nel ratto, rilevando successivamente, tramite uno studio di
binding, le variazioni della densità recettoriale di NOP in alcune
aree di interesse per la trasmissione nocicettiva. Sia
nell’ippocampo che nel talamo e nella frontal cortex, la
somministrazione prolungata di buprenorfina ha causato una
riduzione significativa della densità recettoriale di NOP.
Come ultimo aspetto indagato, al fine di determinare la
presenza del neuropeptide nel liquido cerebrospinale e le sue
eventuali modificazioni a seguito di manipolazioni
farmacologiche e non farmacologiche, è stata messa a punto una
metodica di perfusione dello spazio subaracnoideo nel ratto, che
consentisse di ottenere materiale biologico su cui compiere la
ricerca e quantificazione della presenza di nocicettina mediante
dosaggio radioimmunologico. La perfusione di CSF artificiale
arricchito di ione potassio ad una concentrazione pari a 60 mM
ha evidenziato la possibilità di stimolare la liberazione della
nocicettina nel liquido cerebrospinale di ratto, suggerendo quindi
una sua provenienza da elementi eccitabili. E’ stato quindi
possibile osservare l’andamento dei livelli di peptide a seguito
della stimolazione nocicettiva prodotta da due agenti irritanti con
caratteristiche differenti, la carragenina e la formalina.
La somministrazione sottocutanea di carragenina (100 µl al
3 %) nella regione subplantare di entrambe le zampe posteriori
del ratto non ha determinato alterazioni significative dei livelli di
neuropeptide. Invece, la somministrazione di formalina (50 µl al
5 %), dopo un iniziale periodo di 30 minuti, ha causato un
incremento significativo della liberazione di N/OFQ a partire dal
terzo intervallo di raccolta seguente la somministrazione della
sostanza. Questo rispecchia l’andamento di risposta al formalin
test ottenuto anche mediante test di natura differente dagli
analgesimetrici (es. comportamentale, elettrofisiologico), in
quest’ottica l’aumento di nocicettina può essere interpretato come
un evento dovuto alla sensibilizzazione centrale all’effetto
pronocicettivo.
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Manipolazione del metabolismo degli xenobiotici da frutti "biologici" e "convenzionali" ed attività chemiopreventivaStradiotti, Alessandro <1973> 04 May 2007 (has links)
No description available.
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Baclofen e D-cicloserina come potenziali strumenti terapeutici nella dipendenza da sostanze: studi preclinici nel rattoRicci, Francesca <1978> 04 May 2007 (has links)
No description available.
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Effetti neuroprotettivi del sulforafane in modelli in vitro di neurodegenerazioneMorroni, Fabiana <1978> 04 May 2007 (has links)
No description available.
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Expression of the repressor element-1 silencing transcription factor (REST) is regulated by IGF-I and PKC in human neuroblastoma cellsBaiula, Monica <1978> 06 June 2008 (has links)
The repressor element 1-silencing transcription factor (REST) was first identified as a protein
that binds to a 21-bp DNA sequence element (known as repressor element 1 (RE1)) resulting in
transcriptional repression of the neural-specific genes [Chong et al., 1995; Schoenherr and
Anderson, 1995]. The original proposed role for REST was that of a factor responsible for
restricting neuronal gene expression to the nervous system by silencing expression of these genes
in non-neuronal cells. Although it was initially thought to repress neuronal genes in non-neuronal
cells, the role of REST is complex and tissue dependent.
In this study I investigated any role played by REST in the induction and patterning of
differentiation of SH-SY5Y human neuroblastoma cells exposed to IGF-I. and phorbol 12-
myristate 13-acetate (PMA) To down-regulate REST expression we developed an antisense (AS)
strategy based on the use of phosphorothioate oligonucleotides (ODNs). In order to evaluate
REST mRNA levels, we developed a real-time PCR technique and REST protein levels were
evaluated by western blotting.
Results showed that nuclear REST is increased in SH-SY5Y neuroblastoma cells cultured in SFM
and exposed to IGF-I for 2-days and it then declines in 5-day-treated cells concomitant with a
progressive neurite extension. Also the phorbol ester PMA was able to increase nuclear REST
levels after 3-days treatment concomitant to neuronal differentiation of neuroblastoma cells,
whereas, at later stages, it is down-regulated. Supporting these data, the exposure to PKC
inhibitors (GF10923X and Gö6976) and PMA (16nM) reverted the effects observed with PMA
alone. REST levels were related to morphological differentiation, expression of growth coneassociated
protein 43 (GAP-43; a gene not regulated by REST) and of synapsin I and βIII tubulin
(genes regulated by REST), proteins involved in the early stage of neuronal development. We
observed that differentiation of SH-SY5Y cells by IGF-I and PMA was accompanied by a
significant increase of these neuronal markers, an effect that was concomitant with REST
decrease.
In order to relate the decreased REST expression with a progressive neurite extension, I
investigated any possible involvement of the ubiquitin–proteasome system (UPS), a multienzymatic
pathway which degrades polyubiquinated soluble cytoplasmic proteins [Pickart and
Cohen, 2004]. For this purpose, SH-SY5Y cells are concomitantly exposed to PMA and the
proteasome inhibitor MG132. In SH-SY5Y exposed to PMA and MG 132, we observed an
inverse pattern of expression of synapsin I and β- tubulin III, two neuronal differentiation
markers regulated by REST. Their cytoplasmic levels are reduced when compared to cells
exposed to PMA alone, as a consequence of the increase of REST expression by proteasome
inhibitor. The majority of proteasome substrates identified to date are marked for degradation by
polyubiquitinylation; however, exceptions to this principle, are well documented [Hoyt and
Coffino, 2004]. Interestingly, REST degradation seems to be completely ubiquitin-independent.
The expression pattern of REST could be consistent with the theory that, during early neuronal
differentiation induced by IGF-I and PKC, it may help to repress the expression of several genes
not yet required by the differentiation program and then it declines later. Interestingly, the
observation that REST expression is progressively reduced in parallel with cell proliferation
seems to indicate that the role of this transcription factor could also be related to cell survival or
to counteract apotosis events [Lawinger et al., 2000] although, as shown by AS-ODN
experiments, it does not seem to be directly involved in cell proliferation. Therefore, the decline
of REST expression is a comparatively later event during maturation of neuroroblasts in vitro.
Thus, we propose that REST is regulated by growth factors, like IGF-I, and PKC activators in a
time-dependent manner: it is elevated during early steps of neural induction and could contribute
to down-regulate genes not yet required by the differentiation program while it declines later for
the acquisition of neural phenotypes, concomitantly with a progressive neurite extension. This
later decline is regulated by the proteasome system activation in an ubiquitin-indipendent way
and adds more evidences to the hypothesis that REST down-regulation contributes to
differentiation and arrest of proliferation of neuroblastoma cells.
Finally, the glycosylation pattern of the REST protein was analysed, moving from the observation
that the molecular weight calculated on REST sequence is about 116 kDa but using western
blotting this transcription factor appears to have distinct apparent molecular weight (see Table
1.1): this difference could be explained by post-translational modifications of the proteins, like
glycosylation. In fact recently, several studies underlined the importance of O-glycosylation in
modulating transcriptional silencing, protein phosphorylation, protein degradation by proteasome
and protein–protein interactions [Julenius et al., 2005; Zachara and Hart, 2006].
Deglycosilating analysis showed that REST protein in SH-SY5Y and HEK293 cells is Oglycosylated
and not N-glycosylated. Moreover, using several combination of deglycosilating
enzymes it is possible to hypothesize the presence of Gal-β(1-3)-GalNAc residues on the
endogenous REST, while β(1-4)-linked galactose residues may be present on recombinant REST
protein expressed in HEK293 cells. However, the O-glycosylation process produces an immense
multiplicity of chemical structures and monosaccharides must be sequentially hydrolyzed by a
series of exoglycosidase. Further experiments are needed to characterize all the post-translational
modification of the transcription factor REST.
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Inibizione selettiva del gene MYCN mediante PNA (acidi peptido nucleici) anti-gene nel rabdomiosarcoma umanoPurgato, Stefania <1978> 06 June 2008 (has links)
MYCN oncogene amplification/expression is a feature of many childhood tumors, and some adult
tumors, and it is associated with poor prognosis. While MYC expression is ubiquitary, MYCN has a
restricted expression after birth and it is an ideal target for an effective therapy. PNAs belong to the
latest class of nucleic acid-based therapeutics, and they can bind chromosomal DNA and block gene
transcription (anti-gene activity). We have developed an anti-gene PNA that targets specifically the
MYCN gene to block its transcription. We report for the first time MYCN targeted inhibition in
Rhabdomyosarcoma (RMS) by the anti-MYCN-PNA in RMS cell lines (four ARMS and four
ERMS) and in a xenograft RMS mouse model. Rhabdomyosarcoma is the most common pediatric
soft-tissue sarcoma, comprising two main subgroups [Alveolar (ARMS) and Embryonal (ERMS)].
ARMS is associated with a poorer prognosis. MYCN amplification is a feature of both the ERMS
and ARMS, but the MYCN amplification and expression levels shows a significant correlation and
are greater in ARMS, in which they are associated with adverse outcome.
We found that MYCN mRNA and protein levels were higher in the four ARMS (RH30, RH4, RH28
and RMZ-RC2) than in the four ERMS (RH36, SMS-CTR, CCA and RD) cell lines. The potent
inhibition of MYCN transcription was highly specific, it did not affect the MYC expression, it was
followed by cell-growth inhibition in the RMS cell lines which correlated with the MYCN
expression rate, and it led to complete cell-growth inhibition in ARMS cells. We used a mutated-
PNA as control. MYCN silencing induced apoptosis. Global gene expression analysis (Affymetrix
microarrays) in ARMS cells treated with the anti-MYCN-PNA revealed genes specifically induced
or repressed, with both genes previously described as targets of N-myc or Myc, and new genes
undescribed as targets of N-myc or Myc (mainly involved in cell cycle, apoptosis, cell motility,
metastasis, angiogenesis and muscle development). The changes in the expression of the most
relevant genes were confirmed by Real-Time PCR and western blot, and their expression after the
MYCN silencing was evaluated in the other RMS cell lines. The in vivo study, using an ARMS
xenograft murine model evaluated by micro-PET, showed a complete elimination of the metabolic
tumor signal in most of the cases (70%) after anti-MYCN-PNA treatment (without toxicity),
whereas treatment with the mutated-PNA had no effect.
Our results strongly support the development of MYCN anti-gene therapy for the treatment of RMS,
particularly for poor prognosis ARMS, and of other MYCN-expressing tumors.
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