A síndrome dos ovários policísticos (PCOS) representa uma das endocrinopatias mais frequentes em mulheres em idade reprodutiva, cujas principais características clínicas são anovulação crônica e manifestações de hiperandrogenismo. Em conjunto com os distúrbios reprodutivos, as pacientes com PCOS apresentam, frequentemente, obesidade e resistência insulínica (RI). Além disso, mulheres com PCOS apresentam maior risco para diabetes tipo 2, dislipidemia e hipertensão arterial e a presença da obesidade pode exacerbar os distúrbios metabólicos associados com a síndrome. A patogênese da PCOS está ligada a maior susceptibilidade ambiental bem como fatores genéticos e esses fatores podem influenciar a apresentação clínica da doença. Variantes genéticas, como polimorfismos de troca de um único nucleotídeo (SNP) vem sendo associadas com alterações metabólicas e clínicas. SNPs no gene TCF7L2 já foram descritos associados ao DM2 2 e RI. Estudos até o presente momento apresentam resultados controversos em relação a variáveis metabólicas e sua associação com os SNPs deste gene em pacientes com PCOS. Outros genes também vem sendo estudados e sabendo que a resistência à insulina e obesidade são característica frequentes de pacientes com a PCOS, o gene FTO surgiu como um possível locus a ser estudado, já que diversos estudos mostram uma associação com esses fatores em outras populações. Até o presente momento estudos mostram dados controversos, possivelmente associados a diferenças entre etnias. Além disso, estudos em uma população latino americana de mulheres com PCOS ainda não foram relatados na literatura. No presente estudo, observamos que os polimorfismos do gene do TCF7L2 rs7903146 e rs11196236 bem como seus haplótipos, não estão associados com a PCOS, mas que a paciente ser portadora de pelo menos um alelo de risco mostra uma variação positiva de 5,87 cm na cintura, 10,7 mg/dl no colesterol total e 10,3mg/dL no LDL-c. Além disso, para verificar a associação do polimorfismo rs7903146 com PCOS realizamos um meta análise, incluindo 1892 mulheres com PCOS e 2695 controles. Os resultados sugerem que o polimorfismo no gene do TCF7L2 não está associado com o risco aumentando de desenvolver PCOS em difefentes etnias (Asiáticas e não Asiáticas). No que se refere ao gene do FTO, os polimorfismos estudados também não foram associados com PCOS, mas os resultados mostram um aumento nos níveis de glicose nas pacientes que possuíam pelo menos um alelo de risco tanto para o polimorfismo rs9939609 quanto para o rs8050136. Estes resultados em conjunto sugerem que a PCOS por ser uma doença multifatorial e multigênica é difícil encontrar um único SNP responsável pelo fenótipo completo da PCOS, mas os estudos de associação em diferentes genes podem contribuir com o melhor entendimento dos diferentes fenótipos, principalmente nas características metabólicas destas pacientes. / The polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the most common endocrine disorders in reproductive age women, whose main clinical features are chronic anovulation and hyperandrogenism. Together with reproductive disorders, patients with PCOS frequently have obesity and insulin resistance (IR). In addition, women with PCOS have a higher risk for type 2 diabetes, dyslipidemia and hypertension and the presence of obesity may exacerbate the metabolic disturbances associated to the syndrome. The pathogenesis of PCOS is linked to greater environmental susceptibility and genetic factors and these aspects may influence the clinical presentation of the disease. Genetic variants as single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been associated to metabolic and clinical changes. SNPs in the TCF7L2 gene have been described in association with DM2 2 and IR. Studies to date are controversial in relation to metabolic variables and their association with the SNPs of this gene in patients with PCOS. Other genes have also been studied and knowing that insulin resistance and obesity are common characteristic in patients with PCOS, the FTO gene has emerged as a possible locus to be studied. Several studies show an association with these factors in other populations. So far studies show controversial data, possibly associated to differences among ethnic groups. In addition, studies in a Latin American women population with PCOS have not been reported in the literature. We have found out that the gene TCF7L2, polymorphisms rs7903146 and rs11196236 and their haplotypes show no differences between genotypes and haplotypes for clinical and metabolic variables. However, for each T (rs7903146) and T (rs11196236) allele added to the haplotypes, a variation of 5.87 cm in waist (P trend=0.01), 10.7 mg/dl in total cholesterol (P trend=0.03), and 10.3 mg/dl in LDL-C (P trend=0.01) was recorded. Also, to verify the association of rs7903146 polymorphism with PCOS we conducted a metaanalysis including 1892 women with PCOS and 2695 controls. The results suggest that polymorphism in the gene TCF7L2 is not associated to the increased risk of developing PCOS in different ethnicities (Asian and non- Asian). As regards the FTO gene, the studied polymorphisms were not associated to PCOS, but the results show an increase in glucose levels in patients who had at least one risk allele for the polymorphism rs8050136 and rs9939609. These results together, suggest that PCOS being a multifactorial and multigenic disease is difficult to find a single SNP responsible for the complete phenotype of PCOS, but association studies in different genes can contribute to a better understanding of the different phenotypes, especially in metabolic characteristics of these patients.

A síndrome dos ovários policísticos (PCOS) representa uma das endocrinopatias mais frequentes em mulheres em idade reprodutiva, cujas principais características clínicas são anovulação crônica e manifestações de hiperandrogenismo. Em conjunto com os distúrbios reprodutivos, as pacientes com PCOS apresentam, frequentemente, obesidade e resistência insulínica (RI). Além disso, mulheres com PCOS apresentam maior risco para diabetes tipo 2, dislipidemia e hipertensão arterial e a presença da obesidade pode exacerbar os distúrbios metabólicos associados com a síndrome. A patogênese da PCOS está ligada a maior susceptibilidade ambiental bem como fatores genéticos e esses fatores podem influenciar a apresentação clínica da doença. Variantes genéticas, como polimorfismos de troca de um único nucleotídeo (SNP) vem sendo associadas com alterações metabólicas e clínicas. SNPs no gene TCF7L2 já foram descritos associados ao DM2 2 e RI. Estudos até o presente momento apresentam resultados controversos em relação a variáveis metabólicas e sua associação com os SNPs deste gene em pacientes com PCOS. Outros genes também vem sendo estudados e sabendo que a resistência à insulina e obesidade são característica frequentes de pacientes com a PCOS, o gene FTO surgiu como um possível locus a ser estudado, já que diversos estudos mostram uma associação com esses fatores em outras populações. Até o presente momento estudos mostram dados controversos, possivelmente associados a diferenças entre etnias. Além disso, estudos em uma população latino americana de mulheres com PCOS ainda não foram relatados na literatura. No presente estudo, observamos que os polimorfismos do gene do TCF7L2 rs7903146 e rs11196236 bem como seus haplótipos, não estão associados com a PCOS, mas que a paciente ser portadora de pelo menos um alelo de risco mostra uma variação positiva de 5,87 cm na cintura, 10,7 mg/dl no colesterol total e 10,3mg/dL no LDL-c. Além disso, para verificar a associação do polimorfismo rs7903146 com PCOS realizamos um meta análise, incluindo 1892 mulheres com PCOS e 2695 controles. Os resultados sugerem que o polimorfismo no gene do TCF7L2 não está associado com o risco aumentando de desenvolver PCOS em difefentes etnias (Asiáticas e não Asiáticas). No que se refere ao gene do FTO, os polimorfismos estudados também não foram associados com PCOS, mas os resultados mostram um aumento nos níveis de glicose nas pacientes que possuíam pelo menos um alelo de risco tanto para o polimorfismo rs9939609 quanto para o rs8050136. Estes resultados em conjunto sugerem que a PCOS por ser uma doença multifatorial e multigênica é difícil encontrar um único SNP responsável pelo fenótipo completo da PCOS, mas os estudos de associação em diferentes genes podem contribuir com o melhor entendimento dos diferentes fenótipos, principalmente nas características metabólicas destas pacientes. / The polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the most common endocrine disorders in reproductive age women, whose main clinical features are chronic anovulation and hyperandrogenism. Together with reproductive disorders, patients with PCOS frequently have obesity and insulin resistance (IR). In addition, women with PCOS have a higher risk for type 2 diabetes, dyslipidemia and hypertension and the presence of obesity may exacerbate the metabolic disturbances associated to the syndrome. The pathogenesis of PCOS is linked to greater environmental susceptibility and genetic factors and these aspects may influence the clinical presentation of the disease. Genetic variants as single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been associated to metabolic and clinical changes. SNPs in the TCF7L2 gene have been described in association with DM2 2 and IR. Studies to date are controversial in relation to metabolic variables and their association with the SNPs of this gene in patients with PCOS. Other genes have also been studied and knowing that insulin resistance and obesity are common characteristic in patients with PCOS, the FTO gene has emerged as a possible locus to be studied. Several studies show an association with these factors in other populations. So far studies show controversial data, possibly associated to differences among ethnic groups. In addition, studies in a Latin American women population with PCOS have not been reported in the literature. We have found out that the gene TCF7L2, polymorphisms rs7903146 and rs11196236 and their haplotypes show no differences between genotypes and haplotypes for clinical and metabolic variables. However, for each T (rs7903146) and T (rs11196236) allele added to the haplotypes, a variation of 5.87 cm in waist (P trend=0.01), 10.7 mg/dl in total cholesterol (P trend=0.03), and 10.3 mg/dl in LDL-C (P trend=0.01) was recorded. Also, to verify the association of rs7903146 polymorphism with PCOS we conducted a metaanalysis including 1892 women with PCOS and 2695 controls. The results suggest that polymorphism in the gene TCF7L2 is not associated to the increased risk of developing PCOS in different ethnicities (Asian and non- Asian). As regards the FTO gene, the studied polymorphisms were not associated to PCOS, but the results show an increase in glucose levels in patients who had at least one risk allele for the polymorphism rs8050136 and rs9939609. These results together, suggest that PCOS being a multifactorial and multigenic disease is difficult to find a single SNP responsible for the complete phenotype of PCOS, but association studies in different genes can contribute to a better understanding of the different phenotypes, especially in metabolic characteristics of these patients.

A síndrome dos ovários policísticos (PCOS) representa uma das endocrinopatias mais frequentes em mulheres em idade reprodutiva, cujas principais características clínicas são anovulação crônica e manifestações de hiperandrogenismo. Em conjunto com os distúrbios reprodutivos, as pacientes com PCOS apresentam, frequentemente, obesidade e resistência insulínica (RI). Além disso, mulheres com PCOS apresentam maior risco para diabetes tipo 2, dislipidemia e hipertensão arterial e a presença da obesidade pode exacerbar os distúrbios metabólicos associados com a síndrome. A patogênese da PCOS está ligada a maior susceptibilidade ambiental bem como fatores genéticos e esses fatores podem influenciar a apresentação clínica da doença. Variantes genéticas, como polimorfismos de troca de um único nucleotídeo (SNP) vem sendo associadas com alterações metabólicas e clínicas. SNPs no gene TCF7L2 já foram descritos associados ao DM2 2 e RI. Estudos até o presente momento apresentam resultados controversos em relação a variáveis metabólicas e sua associação com os SNPs deste gene em pacientes com PCOS. Outros genes também vem sendo estudados e sabendo que a resistência à insulina e obesidade são característica frequentes de pacientes com a PCOS, o gene FTO surgiu como um possível locus a ser estudado, já que diversos estudos mostram uma associação com esses fatores em outras populações. Até o presente momento estudos mostram dados controversos, possivelmente associados a diferenças entre etnias. Além disso, estudos em uma população latino americana de mulheres com PCOS ainda não foram relatados na literatura. No presente estudo, observamos que os polimorfismos do gene do TCF7L2 rs7903146 e rs11196236 bem como seus haplótipos, não estão associados com a PCOS, mas que a paciente ser portadora de pelo menos um alelo de risco mostra uma variação positiva de 5,87 cm na cintura, 10,7 mg/dl no colesterol total e 10,3mg/dL no LDL-c. Além disso, para verificar a associação do polimorfismo rs7903146 com PCOS realizamos um meta análise, incluindo 1892 mulheres com PCOS e 2695 controles. Os resultados sugerem que o polimorfismo no gene do TCF7L2 não está associado com o risco aumentando de desenvolver PCOS em difefentes etnias (Asiáticas e não Asiáticas). No que se refere ao gene do FTO, os polimorfismos estudados também não foram associados com PCOS, mas os resultados mostram um aumento nos níveis de glicose nas pacientes que possuíam pelo menos um alelo de risco tanto para o polimorfismo rs9939609 quanto para o rs8050136. Estes resultados em conjunto sugerem que a PCOS por ser uma doença multifatorial e multigênica é difícil encontrar um único SNP responsável pelo fenótipo completo da PCOS, mas os estudos de associação em diferentes genes podem contribuir com o melhor entendimento dos diferentes fenótipos, principalmente nas características metabólicas destas pacientes. / The polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the most common endocrine disorders in reproductive age women, whose main clinical features are chronic anovulation and hyperandrogenism. Together with reproductive disorders, patients with PCOS frequently have obesity and insulin resistance (IR). In addition, women with PCOS have a higher risk for type 2 diabetes, dyslipidemia and hypertension and the presence of obesity may exacerbate the metabolic disturbances associated to the syndrome. The pathogenesis of PCOS is linked to greater environmental susceptibility and genetic factors and these aspects may influence the clinical presentation of the disease. Genetic variants as single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been associated to metabolic and clinical changes. SNPs in the TCF7L2 gene have been described in association with DM2 2 and IR. Studies to date are controversial in relation to metabolic variables and their association with the SNPs of this gene in patients with PCOS. Other genes have also been studied and knowing that insulin resistance and obesity are common characteristic in patients with PCOS, the FTO gene has emerged as a possible locus to be studied. Several studies show an association with these factors in other populations. So far studies show controversial data, possibly associated to differences among ethnic groups. In addition, studies in a Latin American women population with PCOS have not been reported in the literature. We have found out that the gene TCF7L2, polymorphisms rs7903146 and rs11196236 and their haplotypes show no differences between genotypes and haplotypes for clinical and metabolic variables. However, for each T (rs7903146) and T (rs11196236) allele added to the haplotypes, a variation of 5.87 cm in waist (P trend=0.01), 10.7 mg/dl in total cholesterol (P trend=0.03), and 10.3 mg/dl in LDL-C (P trend=0.01) was recorded. Also, to verify the association of rs7903146 polymorphism with PCOS we conducted a metaanalysis including 1892 women with PCOS and 2695 controls. The results suggest that polymorphism in the gene TCF7L2 is not associated to the increased risk of developing PCOS in different ethnicities (Asian and non- Asian). As regards the FTO gene, the studied polymorphisms were not associated to PCOS, but the results show an increase in glucose levels in patients who had at least one risk allele for the polymorphism rs8050136 and rs9939609. These results together, suggest that PCOS being a multifactorial and multigenic disease is difficult to find a single SNP responsible for the complete phenotype of PCOS, but association studies in different genes can contribute to a better understanding of the different phenotypes, especially in metabolic characteristics of these patients.

Os polimorfismos do gene TCF7L2 têm sido fortemente associados com risco de desenvolvimento de diabetes mellitus em populações de diversas origens étnicas. No presente estudo, investigou-se se esta associação se confirma em diferentes populações brasileiras e qual seu efeito sobre o desempenho de um modelo de predição de risco de diabetes mellitus quando a informação genética foi acrescentada às variáveis clínicas e laboratoriais iniciais. Concluiu-se que, apesar de haver sido confirmado a associação do polimorfismo rs7903146 ao diabetes tipo 2 na população brasileira, a inclusão desta informação no modelo teve desempenho equivalente ao modelo baseado unicamente em variáveis clínicas. / Recently, polymorphisms of gene TCF7L2 have been strongly associated with Type 2 Diabetes risk in populations of diverse genetic backgrounds. In this study we investigated if this association is present in different Brazilian populations and how the inclusion of genetic information to a diabetes risk prediction model based on clinical and laboratorial variables would affect its would affect its performance. We concluded that, even though the TCF7L2 rs7903146 polimorphism is associated to Type 2 Diabetes risk in the Brazilian population, that inclusion of such information to a diabetes risk prediction model based on clinical variables lead to equivalent performance.

Os polimorfismos do gene TCF7L2 têm sido fortemente associados com risco de desenvolvimento de diabetes mellitus em populações de diversas origens étnicas. No presente estudo, investigou-se se esta associação se confirma em diferentes populações brasileiras e qual seu efeito sobre o desempenho de um modelo de predição de risco de diabetes mellitus quando a informação genética foi acrescentada às variáveis clínicas e laboratoriais iniciais. Concluiu-se que, apesar de haver sido confirmado a associação do polimorfismo rs7903146 ao diabetes tipo 2 na população brasileira, a inclusão desta informação no modelo teve desempenho equivalente ao modelo baseado unicamente em variáveis clínicas. / Recently, polymorphisms of gene TCF7L2 have been strongly associated with Type 2 Diabetes risk in populations of diverse genetic backgrounds. In this study we investigated if this association is present in different Brazilian populations and how the inclusion of genetic information to a diabetes risk prediction model based on clinical and laboratorial variables would affect its would affect its performance. We concluded that, even though the TCF7L2 rs7903146 polimorphism is associated to Type 2 Diabetes risk in the Brazilian population, that inclusion of such information to a diabetes risk prediction model based on clinical variables lead to equivalent performance.