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Identification and Characterization of Ethanol Responsive Genes in Acute Ethanol Behaviors in Caenorhabditis elegansAlaimo, Joseph 18 July 2013 (has links)
Alcohol abuse and dependence are complex disorders that are influenced by many genetic and environmental factors. Acute behavioral responses to ethanol have predictive value for determining an individual’s long-term susceptibility to alcohol abuse and dependence. These behavioral responses are strongly influenced by genetics. Here, we have explored the role of genetic influences on acute behavioral responses to ethanol using the nematode worm, Caenorhabditis elegans. First, we explored the role of ethanol metabolism in acute behavior responses to ethanol. Natural variation in human ethanol metabolism machinery is one of the most reported and reproducible associations found to alter drinking behavior. Ethanol metabolism is conserved across phyla and alteration in this pathway alters acute behavioral responses to ethanol in humans, mice, rats, and flies. We have extended these findings to the worm and have shown that loss of either alcohol dehydrogenase or aldehyde dehydrogenase results in an increase in sensitivity to the acute effects of ethanol. Second, we explored the influence of differences in basal and ethanol-induced gene expression in ethanol responsive behaviors. We identified a set of candidate genes using the basal gene expression differences in npr-1(ky13) mutant animals to enrich for genes involved in AFT. This analysis revealed ethanol changes to the expression of genes involved in a variety of biological processes including lipid metabolism. We focused on a gene involved in the metabolism of fatty acids, acs-2. acs-2 encodes an acyl-CoA synthetase that activates fatty acids for mitochondrial beta-oxidation. Animals carrying mutant acs-2 have significantly reduced AFT and we explored the role of genes in the mitochondria beta-oxidation pathway for alterations in ethanol responsive behaviors. We have shown that knockdown of ech-6, an enoyl-CoA hydratase, enhances the development of AFT. This work has uncovered a role for fatty acid utilization pathways in acute ethanol responses and we suggest that natural variation in these pathways in humans may impact the acute alcohol responses to alcohol that in turn influence susceptibility to alcohol abuse and dependence.
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Métabolisme de l'acétyl-CoA : modulation pharmacologique, approches thérapeutiques et nouvelles maladies / Acetyl-coA metabolism : pharmacological treatment, therapeutic approaches and new diseasesHabarou, Florence 24 November 2016 (has links)
L’acétyl-coA occupe une place centrale dans le métabolisme intermédiaire. Il constitue le point de jonction de plusieurs voies métaboliques telles que la .-oxydation, la glycolyse, le catabolisme de certains acides aminés, la cétolyse, la cétogenèse et la synthèse d’acides gras. Il est également impliqué dans d’autres processus tels que l’acétylation des protéines. Au cours de mon travail de thèse, je me suis attachée à étudier différents aspects du métabolisme de l’acétyl-coA. La première partie de mon travail a porté sur la modulation pharmacologique de la .- oxydation dans le but de corriger des déficits de cette voie métabolique. L’intérêt de traitements par 400µM de bézafibrate ou 75µM de resvératrol dans les formes modérées de déficit en VLCAD et en CPT2 avait été montré précédemment. Par des méthodes de référence et grâce à la mise au point de nouvelles techniques, j’ai pu montrer sur des fibroblastes de patients déficitaires en LCHAD que des traitements par une combinaison de 35µM de bézafibrate et 30µM de resvératrol permettent d’augmenter les capacités d’oxydation du palmitate en stimulant la synthèse protéique. L’effet de cette combinaison était comparable à celui d’un traitement par 400µM de bézafibrate. Dans un second temps, je me suis intéressée à deux cofacteurs impliqués dans le métabolisme de l’acétyl-coA : l’acide lipoïque, cofacteur de quatre .-cétoacides déshydrogénases (PDHc, BCKDHc, .- KGDHc et GCS) et la riboflavine, cofacteur d’acyl-coA déshydrogénases de la .-oxydation et de déshydrogénases impliquées dans le catabolisme des acides aminés ramifiés. Ainsi, j’ai participé à la description d’anomalies du métabolisme de l’acide lipoïque, un nouveau groupe de maladies héréditaires du métabolisme caractérisé par un déficit combiné en .-cétoacides déshydrogénases. Par ailleurs, j’ai pu montrer qu’une hyperprolinémie constitue un biomarqueur intéressant pour le diagnostic d’acidurie glutarique de type II primaire ou secondaire, ces dernières pouvant se rencontrer en cas d’anomalie du métabolisme de la riboflavine. J’ai également évalué l’utilisation d’un mélange racémique de L,D-3-hydroxybutyrate afin de corriger les déficits énergétiques induits par un déficit en PDHc ou GLUT1. Via la cétolyse, le L,D-3- hydroxybutyrate génère de l’acétyl-coA. De façon surprenante, l’administration de ce composé s’est traduite par une amélioration de l’état clinique des patients atteints de déficits en PDHc, alors qu’une dégradation a été observée chez les patients atteints de déficits en GLUT1. Cette évolution différente pourrait souligner l’importance de l’anaplérose chez les patients déficitaires en GLUT1. Enfin, la dernière partie de mon travail de thèse porte sur la description d’un patient atteint d’une forme modérée de déficit en pyruvate carboxylase, cette enzyme étant régulée par l’acétyl-coA. Les difficultés diagnostiques rencontrées devant ces formes modérées sont rapportées, ainsi que des essais de traitement par des composés anaplérotiques et par le bézafibrate, malheureusement sans bénéfice net que ce soit in vitro ou in vivo. En conclusion, le métabolisme de l’acétyl-coA est altéré dans de nombreuses maladies héréditaires du métabolisme, dont certaines sont de description récente. Il peut être modulé par différentes approches pharmacologiques. Le développement de nouvelles techniques et notamment les analyses de flux métaboliques fournissent des outils utiles à son exploration et à l’étude de nouveaux traitements. / Acetyl-CoA is crucial for intermediary metabolism. It is at the crossroad of several metabolic pathways such as beta-oxidation, glycolysis, aminoacid catabolism, ketolysis, and fatty acid synthesis. It is also involved in other processes such as protein acetylation. In this document I studied different aspects of acetyl-CoA metabolism. First, I tried to correct fatty acid oxidation defects through pharmacological approach. Thanks to well- known methods and new ones, I showed that a combination of 30µM resveratrol and 35µM bezafibrate increased fatty acid oxidation capacities by increasing protein synthesis, as well as 400µM bezafibrate. Acetyl-CoA metabolism is also altered due to cofactors defects such as lipoic acid or riboflavine deficiency. I was involved in new diseases description and research for new biomarkers in this context. PDHc and GLUT1 deficiency are two different diseases with the same consequence : a defect in acetyl- CoA production from glucose. In order to improve patients’ quality of life, I evaluated the substitution of ketogenic diet with a racemic mix of L,D-3-hydroxybutyrate in PDHc and GLUT1 deficiency. The clinical evolution of patients was strikingly different, with an improvement in PDHc patients, whereas a degradation was noticed in GLUT1 patients. This difference might underline the role of anaplerosis in GLUT1 deficiency. Finally, I evaluated anaplerotic treatment and bezafibrate treatment in pyruvate carboxylase deficiency, an enzyme allosterically regulated by acetyl-CoA. To conclude, acetyl-CoA metabolism is altered in numerous inherited errors of metabolism, some of them being recently described. It can be modulated by pharmacological approaches. The development of new techniques such as metabolic flux analysis are useful for its study and for new treatments evaluation.
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Neonatal Cardiac Fatty Acid MetabolismLam, Victoria Hol Mun Unknown Date
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