Les crises fébriles représentent l'évènement épileptique le plus fréquent dans l'espèce humaine et touchent 5 % de la population. Bien que la bénignité de leur pronostic ait été établie par de nombreuses études prospectives, une infime proportion de ces enfants va développer un syndrome d'épilepsie mésio-temporale avec sclérose de l'hippocampe. L'hypothèse de ce travail est que la crise fébrile serait nécessaire mais non suffisante au développement de ce type d'épilepsie, un second élément au potentiel épileptogène serait ainsi indispensable. Notre travail a montré que les crises hyperthermiques chez la souris constituent une bonne approche pour modéliser les crises fébriles de l'enfant. Nous avons ainsi montré que les conséquences des crises hyperthermiques étaient différentes selon la séquence de survenue par rapport au second évènement épileptogène. (i) Lorsque la crise hyperthermique précède l'injection de kaïnate dans l'hippocampe, elle accélère la phase d'épileptogenèse et majore la dispersion des cellules granulaires du gyrus denté, sans modifier la perte cellulaire des neurones pyramidaux de la corne d'Ammon. Elle entraine également une modification du pattern des décharges rythmiques hippocampiques lors de la phase chronique, sans modifier la fréquence ni la durée de ces décharges. (ii) Lorsque la crise hyperthermique succède à la présence d'une dysplasie de la partie CA3 de la corne d'Ammon d'origine génétique, elle semble diminuer le risque de crise chez les animaux KO pour le gène de la double cortine. Pourtant, l'augmentation de la fréquence d'une néo-expression du NPY par les cellules granulaires, chez les animaux Hz pour cette mutation, suggère que les crises hyperthermiques favoriseraient la route vers une épilepsie, tout en activant la mise en place de mécanismes protecteurs contre la survenue des crises. En conclusion, les crises hyperthermiques faciliteraient la route vers l'épilepsie, mais n'auraient pas d'effet facilitateur sur la route vers la crise. / Whereas febrile seizures are the most common seizure type in children and are reported in the history of mesial temporal lobe epilepsy, their role in its etiology remains controversial. They have been suggested to modify the functional organization of the hippocampus but to require another insult to induce epilepsy. To test this hypothesis, we developed a model of hyperthermic seizures in mice and examined their long-term consequences on a second insult induced either by (i) intra-hippocampal kaïnic acid injection in adult animals or by (ii) hippocampal dysplasia developed by double-cortin knock-out mice. (i) While adults, mice that were subjected to hyperthermic seizures developed epileptogenesis more rapidly than sham mice. The occurrence and duration of hippocampal paroxysmal discharges were not modified by hyperthermic seizures, as was their mean time-frequency. In this model, hyperthermic seizures increased the granular cells dispersion, but have no influence on the massif pyramidal cell loss. (ii) In preexisting hippocampal dysplasia, the occurrence of hyperthermic seizures did not increase the proportion of seizures in double-cortin knock-out mice after hyperthermic seizures, and suggest that hyperthermic seizures rather might decrease recurrent seizures via the neo-expression of NPY. In conclusion, hyperthermic seizures in immature mice might facilitate the route to epilepsy, but did not exacerbate the route to seizures.

Abstract Febrile seizures (FS) occur in 2-5% of children. Their pathogenesis is unknown. Elevated levels of prostaglandins (PG) have been found in cerebrospinal fluid after such seizures, and a third of all patients have recurrences. No safe ways of reducing the risk of recurrences have been found. The outcome has been shown in prospective studies to be good, by they have been linked to mesial temporal sclerosis (MTS) in patients with severe temporal lobe epilepsy (TLE). The aim was to analyze the records on the role of PGs in the pathogenesis of FS, to find risk factors for recurrences that are amenable to intervention and to evaluate the prevention of recurrences and the connection of FSs with MTS. We performed a systematic review of the effect of PGs and their synthetase inhibitors on seizures and a meta-analysis of the prevention of recurrences. The prophylactic effect of diazepam and acetaminophen on recurrences was evaluated in a placebo-controlled trial with 180 FS patients, and risk factors for recurrences were analysed from these data. To find MTS, MRI volumetry was performed after 12 years of follow-up on 64 cases chosen out of 329 unselected FS patients: twenty-four with a prolonged initial seizure, eight with a later unprovoked seizure and 32 age, sex and handedness-matched controls. PGD2, PGE1 and PGE2 had mainly anticonvulsive effects and PGF2alfa proconvulsive ones. NSAIDs had seizure-modulating effects in adult animals ranging from attenuation to provocation. Each degree of increase in fever doubled the recurrence risk, and each febrile episode increased it by 18%. The meta-analysis showed phenobarbital and valproate to prevent recurrences, but they cannot be recommended for FS as they have severe side-effects. The meta-analysis nullified the alleged effect of diazepam, and neither this nor acetaminophen prevented recurrences in a clinical trial. No MTS was found in any patient group. PGs may be involved in the pathogenesis of FS. No safe prophylaxis for recurrences is available, although the effect of antipyretics needs further evaluation. Measures to reduce feverish infections in order to prevent FS recurrences seem logical. MTS is uncommon even after prolonged FS.

Entre 2 et 5% des enfants de 6 mois à 5 ans présentent au moins un épisode de Crise d’Épilepsie en contexte Fébrile (CEF). Bien que généralement bénignes, ces crises sont associées à un risque d’urgences neurologiques graves et curables dont l’élimination requiert la réalisation d’examens complémentaires douloureux et/ou irradiants. Actuellement, ce risque est évalué en fonction de trois facteurs : l’âge de l’enfant, le caractère simple ou complexe de la crise, et l’examen clinique.Cette thèse avait pour objectif de tester l’hypothèse que parmi les enfants consultant pour une CEF, seuls ceux avec un examen clinique anormal présentent un risque d’urgence neurologique grave et urgent. Pour ce faire, nous avons créé un outil informatique permettant une recherche exhaustive de cas parmi un million de dossiers médicaux informatisés dans sept services d’urgences pédiatriques entre 2007 et 2011. Nous avons alors identifié : les visites d’enfants présentant une CEF. Nous avons ensuite évalué le risque d’urgence neurologique grave et curable associé à ces visites, notamment lorsque l’examen clinique au décours était normal. Nous n’avons retrouvé aucune urgence neurologique grave et curable parmi les enfants consultant pour une CEF avec un examen clinique normal au décours, quels que soient l’âge et les caractéristiques de la crise. Ce travail de thèse associé aux données de la littérature confirme notre hypothèse et souligne la nécessité de recommandations quant à la prise en charge de ces enfants. Enfin, cette thèse constitue l’occasion de mener une réflexion méthodologique quant à l’utilisation de dossiers médicaux informatisés pour la recherche clinique. / Febrile seizures (FS) affect 2% to 5% of children aged 6 months to 5 years of age. Although FS are usually benign, they are associated with serious treatable neurological emergencies. Nowadays, three factors are used to evaluate this risk: the age of the child, whether the FS is simple or complex and the features of the clinical exam. The performance of a lumbar puncture and an emergent neuroimaging are required in order to rule out these emergencies. However, a lumbar puncture is painful and neuroimaging is irradiant. The objective of this thesis was to investigate the hypothesis that among children experiencing a FS, only those with an abnormal clinical exam are at risk of serious, treatable neurological emergencies. We first created an informatics tool in order to exhaustively search for cases among more than one million electronic medical records from seven pediatric emergency departments (PED) between 2007 and 2011. Then, we identified visits of children with a FS. Finally, we evaluated the proportion of serious, treatable neurological emergencies associated with these visits, and more specifically with visits of children with a normal clinical exam.We found no serious treatable neurological emergencies among children visiting the ED for a FS with a normal clinical exam, whatever the age and the features of the seizure were. The studies described in this thesis associated with the available data in the literature support our hypothesis and highlight the need of guidelines regarding the management of these children. Finally, this thesis gives us the opportunity to discuss some considerations on the use of electronic medical records for clinical research.

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