Le fer est un oligoélément indispensable pour tout organisme vivant. Le taux de fer systémique est régulé par la fixation de l’hepcidine, hormone synthétisée majoritairement par le foie mais également par les macrophages, à la ferroportine seul exporteur du fer. L’expression de ces deux protéines est régulée par le taux de fer et les processus inflammatoires. Des mécanismes d’acquisition et de séquestration du fer sont mis en place respectivement par le pathogène et l’hôte durant l’infection et régulent en parallèle l’expression de l’hepcidine et la ferroportine. Les travaux de recherche effectués dans le cadre de ma thèse ont porté d’une part sur un aspect fondamental à améliorer nos connaissances du mécanisme de régulation de l’axe hepcidine - ferroportine en condition inflammatoire et analyser l’influence du fer sur la réponse immune au niveau des macrophages; d’autre part une deuxième partie de mes recherches s’est orientée vers une étude plus appliquée du rôle du fer dans la réponse immune induite par une infection mycobactérienne. Nous montrons que l’expression de l’hepcidine et de la ferroportine est différentiellement régulée en corrélation avec la polarisation des macrophages via les voies de signalisation intracellulaires PI3K et autres kinases. Le fer influence la polarisation des macrophages et module ainsi la réponse inflammatoire, et représente aussi un signal de danger capable de stimuler une voie MyD88-dépendante. Enfin, la réponse à l’infection Mycobacterium. bovis BCG est modulée par un régime modérément enrichi en fer, réduisant la charge bactérienne et l’inflammation. / Iron is an essential trace element for all organisms. In mammals, systemic iron homeostasis relies on hepcidin, a peptide hormone synthesized by liver but also macrophages with defensing properties, and its target, the cell iron exporter ferroportin. Iron content and inflammation regulate hepcidin and ferroportin expression in mammals. During infection, pathogens develop sophisticated mechanisms for iron acquisition and sequestration. In response, host regulates the bioavailability of iron through hepcidin and ferroportin expression. First, this work contributes to improve our fundamental knowledge on hepcidin and ferroportin regulation during inflammation and analyzes the influence of iron in macrophages immune response. Second, the role of iron in response to mycobacterial infection was investigated. We show that hepcidin and ferroportin expression was regulated differentially in correlation with macrophages polarization through intracellular signaling pathways involving PI3K and others kinases. In addition, iron influenced macrophages polarization leading to a decrease of inflammatory response with a potent effect on MyD88 pathway stimulation. Finally, we showed that moderate iron-rich diet modulated Mycobacterium bovis BCG response reducing the bacterial burden and inflammation.

La surcharge en fer est un facteur de risque démontré de carcinome hépatocellulaire (CHC). Les mutations du gène SLC40A1, codant pour la ferroportine (FPN), conduisent à des surcharges martiales majeures. Des cas isolés de sujets atteints de maladie ferroportine et de CHC ont été rapportés. Le but de cette étude est de préciser la fréquence des mutations du gène SLC40A1 chez les malades ayant une surcharge en fer hépatique majeure et un CHC. Tous les malades ayant un CHC, pris en charge consécutivement entre janvier 2009 et septembre 2010 (234 malades) ont été étudiés dans ce travail prospectif. Douze malades ayant un génotype HFE C282Y homozygote ont été exclus. 109 malades avaient des perturbations du bilan martial sérique (élévation de la ferritinémie ou du coefficient de saturation de la transferrine). Ces patients ont eu une détermination de la concentration hépatique en fer (CHF) par IRM ou méthode biochimique. Chez les 13 malades ayant une CHF > 100 μmol/g un séquençage a été réalisé des 8 exons, des leurs jonctions et de la région 5'UTR du gène SLC40A1 par la méthode Single Condition Amplification. Aucune altération de séquence majeure n'a été observée. Le polymorphisme c.44-24 G>C (IVS1) dont l'effet pathogène est controversé, est retrouvé chez tous ces patients à l'état homozygote ou hétérozygote. Il apparaît que les mutations du gène SLC40A1, ne sont qu'une cause marginale de CHC mais le rôle du polymorphisme c.44-24 G>C (IVS1) reste à préciser.