La plasticité cérébrale est régulée de façon dynamique au cours d’une vie : atteignant des sommets au cours de l’enfance, elle est réduite chez l’adulte. Toutefois, des circonstances particulières appellent à vouloir stimuler la malléabilité du cerveau adulte : pour favoriser la réhabilitation suite à un accident vasculaire cérébral ou un traumatisme crânien, pour aider l’adaptation spécifique nécessaire pour vivre avec une nouvelle prothèse ou encore pour améliorer l’efficacité de la thérapie cognitivo-comportementale suite à un traumatisme émotionnel qui a laissé un souvenir de peur qui s’est développé en syndrome de choc post-traumatique. Toutes ces situations demandent des capacités d’adaptation et une flexibilité exceptionnelles au système nerveux central. Or, pour retrouver une plasticité cérébrale telle qu’au niveau juvénile, la littérature nous apprend qu’il faut diminuer la puissance inhibitrice générée par un type d’interneurones particuliers, ceux exprimant la parvalbumine (PV+). Les fonctions des interneurones PV+ dépendent autant de leur patron de connectivité que de l’environnement extracellulaire dans lequel ils évoluent. En effet, en innervant des centaines de neurones cibles, délivrant une forte inhibition périsomatique en formant de multiples synapses autour de leur corps cellulaire et de leurs dendrites proximales, ils ont été impliqués dans l’intégration synaptique des neurones pyramidaux et dans la synchronisation des circuits corticaux. Toute manipulation ciblant cette arborescence axonale complexe pourrait s’avérer efficace à l’augmentation de la plasticité cérébrale en diminuant l’inhibition qu’elle génère. Ainsi, comprendre la signalisation moléculaire restreignant la croissance de l’arborescence axonale et la formation de boutons fonctionnels au cours de la longue phase développementale qui caractérise les interneurones PV+ aiderait à identifier des méthodes efficaces afin d’activer cette signalisation moléculaire chez l’adulte. De plus, comprendre les régulations épigénétiques liées au développement et à la maturation structurelle et fonctionnelle des interneurones PV+ offrirait une cible de choix afin de dématurer ces circuits inhibiteurs et lever un frein sur la plasticité cérébrale adulte. Nous démontrons ici que l’expression du récepteur des neurotrophines p75NTR chez les interneurones PV+ au cours de leur développement restreint la maturation de leur arborescence axonale, autant in vitro que in vivo, ainsi que l’agglomération des filets périneuronaux, autour de leur corps cellulaire. Aussi, en utilisant une version modifiée du test de ligation de proximité, nous avons résolu une controverse et démontré que le récepteur est toujours exprimé chez les interneurones PV+ du cortex adulte. Enfin, l’activation de la signalisation via p75NTR des interneurones PV+ par son ligand proBDNF est suffisante pour déstabiliser leur connectivité et restaurer la plasticité du cortex visuel suite à une privation monoculaire. Également, l’inactivation d’un régulateur épigénétique, l’histone déacétylase Hdac2, spécifiquement chez les interneurones PV+ suffit à diminuer leur connectivité efférente ainsi que l’agglomération des filets périneuronaux autour de leurs corps cellulaire tout en augmentant la rétention de l’extinction des souvenirs de peur, témoignant d’une augmentation de la plasticité cérébrale adulte. Par le séquençage d’ARNm en cellule unique, suivi de l’hybridation in situ RNAscope, nous avons identifié le gène Acan, codant pour aggrécane, une composante protéique des filets périneuronaux, comme étant exprimé de façon autonome à la cellule par les interneurones PV+ du cortex préfrontal adulte. Enfin, nous avons démontré qu’une seule injection d’un nouvel inhibiteur spécifique pour Hdac2 avant le paradigme d’extinction suffit à augmenter la rétention des souvenirs d’extinction chez l’adulte, tout en réduisant l’expression de Acan et l’agglomération des filets périneuronaux dans le cortex préfrontal. En somme, nos travaux ont montré que le remodelage des circuits des interneurones PV+ en ciblant soit le récepteur p75NTR, soit l’histone déacétylase Hdac2, peut efficacement augmenter la plasticité cérébrale chez l’adulte. / Brain plasticity is dynamically regulated during a lifespan: it reaches a peak during juvenile age and decreases in adulthood. However, exceptional circumstances can drive the need to foster adult brain plasticity: to help rehabilitation after a stroke or a head trauma, to increase the adaptability of an individual facing a new life with a prosthetic, to improve the efficiency of cognitive behavioral therapy to cope with the indelible fear memory trace created by an emotional trauma. All these situations require exceptional adaptation capabilities and cognitive flexibility. Several studies have suggested that reducing inhibitory drive, in particular of a specific GABAergic interneuron population, the parvalbumin-expressing interneurons (PV+), could be an effective approach to recover juvenile brain plasticity, thereby increasing adult brain plasticity. PV+ interneuron functions depend on their axonal connectivity pattern as well as their specific extracellular environment. Indeed, by contacting hundreds of postsynaptic neurons and delivering a strong perisomatic inhibitory drive by forming multiple synapses on their somata and proximal dendrites, PV+ interneurons strongly regulate pyramidal cell synaptic integration and cortical circuit synchronisation. PV+ interneuron maturation is a prolonged process, which reaches plateau only after the end of adolescence, and correlates with the decline of developmentally regulated- brain plasticity. We hypothesize that manipulations specifically targeting PV+ interneuron highly complex axonal arborisation, and thus reducing their inhibitory drive, could be efficient tools to foster adult brain plasticity. Understanding the molecular signalling that restricts PV+ cell axonal arborisation growth and the formation of functional presynaptic boutons during their long developmental phase may help identifying efficient methods to activate this molecular pathway, thus reducing PV+ interneuron connectivity, in adults. In addition, understanding the epigenetic regulation of structural and functional maturation of PV+ interneurons may offer a choice target to dematurate these inhibitory circuits and lift a brake on adult brain plasticity. Here, we demonstrate that the expression levels of neurotrophin receptor p75NTR during PV+ interneurons development constrain the maturation of their connectivity as well as the perineuronal net agglomeration around their cell bodies in a cell-autonomous fashion, both in vitro and in vivo. Also, by using a modified version of the proximity ligand assay, we solve a long-standing debate by demonstrating p75NTR expression in PV+ interneurons in adult cortex. Finally, we show that promoting p75NTR signalisation in PV+ cortical interneurons by its ligand proBDNF is sufficient to destabilize their connectivity and restore cortical plasticity following monocular deprivation in the adult visual cortex. We further show that the deletion of the epigenetic regulator histone deacetylase 2 (Hdac2), specifically in PV+ interneurons, is sufficient to decrease their efferent connectivity and perineuronal net agglomeration around their cell bodies, while increasing fear extinction retention, a measure of brain plasticity. By single-cell RNA sequencing, followed by RNAscope in situ hybridization, we found that the Acan gene, which encodes for aggrecan, a critical perineuronal net protein component, is expressed cell-autonomously by PV+ interneurons in adult prefrontal cortex. Finally, we showed that a single injection of a novel Hdac2 specific inhibitor before extinction training is sufficient to increase fear extinction retention in adults, while reducing Acan expression and perineuronal net agglomeration in prefrontal cortex. In summary, our work shows that increasing remodeling of PV+ interneuron circuits by targeting either p75NTR receptor or histone deacetylase Hdac2 efficiently foster adult brain plasticity.

Le fonctionnement du cortex cérébral nécessite l'action coordonnée de deux principaux types de neurones : les cellules principales excitatrices glutamatergiques (PC) (∼80%) et les interneurones inhibiteurs GABAergiques (IN) (∼20%). Le sous-type le plus courant d'interneurones (IN) GABAergiques, les IN exprimant la parvalbumine (Pv+), innervent le soma et les dendrites proximales d'environ 100 PC voisins. Ainsi, ils délivrent une forte impulsion inhibitrice périsomatique et, à ce titre, jouent un rôle essentiel dans l'intégration synaptique et la synchronisation des circuits corticaux. La maturation des Pv+ IN est un processus prolongé, qui n'atteint un plateau qu'après la fin de l'adolescence. Des altérations de la connectivité et de la fonction des Pv+ IN au cours du développement, en particulier dans le cortex préfrontal (PFC), ont été systématiquement signalées dans plusieurs troubles psychiatriques associés à la rigidité cognitive, ce qui suggère que des déficits des Pv+ IN pourraient être un phénotype cellulaire central de ces troubles. Une autre classe d’IN majeure est constituée par les IN exprimant la somatostatine (Sst+). Malgré des origines neurodéveloppementales similaires, les IN Sst+ présentent une morphologie et une physiologie distinctes des IN Pv+. Les IN Sst+ ciblent les dendrites apicales des PC, modulant ainsi directement les entrées excitatrices sous-jacentes aux différentes fonctions corticales. Comme pour les IN Pv+, le dysfonctionnement des IN Sst+ a été associé aux NDD. Ici, nous étudions les mécanismes moléculaires sous-jacents à la maturation de ces circuits d’IN et comment les altérations de ces mécanismes affectent la fonction corticale. Nous avons précédemment montré que la réductionde l'expression du récepteur de la neurotrophine p75 (p75NTR) par les Pv+ IN au cours du premier mois postnatal régule l'évolution temporelle de leur maturation morphologique cellulaire de façon autonome. Toutefois, il restait à déterminer si l'expression de p75NTR au cours du développement postnatal a un effet à long terme sur la connectivité des cellules Pv+ et la fonction cognitive dans le PFC. En utilisant des stratégies de knock-out conditionnel et virales, nous avons montré que l'expression de p75NTR dans les IN Pv+ du cerveau adolescent contribue à l'établissement de leurs connections afférentes et de leur plasticité dans le PFC. De plus, la délétion postnatale de p75NTR spécifiquement aux cellules Pv+ entraîne 1) une augmentation de la production efférente sur les PC, 2) une augmentation de l'agglomération des PNN autour de leurs corps cellulaires dans le PFC adulte, 3) une altération de l'engagement des cellules Pv+ dans le circuit préfrontal suite à des stimuli sensoriels et 4) une altération des oscillations γ et de la rigidité cognitive chez la souris adulte. Un autre facteur moléculaire qui joue un rôle important dans la connectivité et la fonction des IN est la cadhérine-13 (Cdh13). Cdh13 est un membre unique ancré au glycosylphosphatidylinositol de la famille des cadhérines qui est exprimé à la fois par les IN Pv+ et Sst+ et régule la transmission inhibitrice basale dans l'hippocampe. Cdh13 est un gène à risque pour les NDD ; cependant, le mécanisme par lequel Cdh13 affecte la fonction et la cognition au niveau du réseau cortical et la pathogenèse de ces troubles reste insaisissable. Nous avons utilisé la transcriptomique unicellulaire et montré que l'ARNm de Cdh13 est sélectivement enrichi en Sst+ IN corticaux chez les souris juvéniles. Nous avons ensuite analysé le patrond'expression de Cdh13 dans les IN Pv+ et Sst+ à l'aide de l’hybridation in situ de type RNAscope et avons constaté que les deux types cellulaires expriment Cdh13 à des niveaux différents. Enfin, nous avons généré des modèles de souris knock- out conditionnels SstcKO (Sst_Cre+/-; Cdh13loxP/loxP) et Pv-cKO (PV_Cre+/-; Cdh13loxP/ loxP) et effectué des enregistrements intracorticaux in vivo à partir de souris éveillées. Nous avons identifié des altérations significatives dans le traitement auditif, spécifiquement chez les souris SstcKO. Ainsi, Cdh13 joue un rôle critique et spécifique dans la fonction IN Sst+. En résumé, la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires régissant le bon développement et la maturation des circuits inhibiteurs met en lumière les mécanismes par lesquels l'inhibition GABAergique contribue aux opérations du réseau cortical et à la fonction cognitive. Ces études indiquent en outre des substrats subcellulaires, potentiellement affectés dans les NDD et les troubles neuropsychiatriques et ouvrent la voie à des stratégies de diagnostic et de traitement plus efficaces. / The proper functioning of the cerebral cortex requires the coordinated action of two main types of neurons: the principal excitatory glutamatergic cells (PCs) (∼80%) and the GABAergic inhibitory interneurons (INs) (∼20%). The most common subtype of GABAergic INs, the parvalbumin-expressing (Pv+) INs, innervate the soma and proximal dendrites of around 100 neighboring PCs. Thus, they deliver a strong perisomatic inhibitory drive and, as such, play an essential role in synaptic integration and cortical circuit synchronization. Pv+ INs maturation is a prolonged process, which reaches a plateau only after the end of adolescence. Alterations in Pv+ INs connectivity and function during development, especially in the prefrontal cortex (PFC), have been consistently reported in several psychiatric disorders associated with cognitive rigidity, suggesting that Pv+ INs deficits may be a core cellular phenotype in these disorders. Another major IN class, not overlapping with Pv+ cells, is constituted by somatostatin-expressing (Sst+) INs. Despite sharing similar neurodevelopmental origins, Sst+ INs exhibit distinct morphology and physiology from Pv+ INs. Sst+ INs target apical dendrites of PCs, thus directly modulating excitatory inputs underlying different cortical functions. Like Pv+ INs, the dysfunction of Sst+ INs has been associated with NDDs. Here, we investigate the molecular mechanisms underlying the maturation of these INs circuits and how alterations of these mechanisms affect cortical function. We have previously shown that the downregulation of the p75 neurotrophin receptor (p75NTR) expression in Pv+INs during the first postnatal month regulates the time course of their morphological maturation in a cell-autonomous fashion. Whether p75NTR expression during postnatal development has a long-term effect on Pv+ cell connectivity and cognitive function in the PFC is unknown. Using conditional knock-out and viral strategies, we showed that p75NTR expression in adolescent Pv+ INs contributes to the establishment of their output and plasticity in the PFC. In addition, Pv cell-specific postnatal deletion of p75NTR leads to 1) increased efferent output onto PCs, 2) increased perineuronal net (PNN) agglomeration around their somata in adult PFC, 3) altered Pv+ cell engagement in the prefrontal circuit following sensory stimuli and 4) altered γ oscillations and cognitive rigidity in adult mice. Another molecular factor that plays a significant role in the connectivity and function of INs is Cadherin-13 (Cdh13). Cdh13 is a unique glycosylphosphatidylinositol-anchored member of the cadherin family that is expressed by both Pv+ and Sst+ INs and regulates basal inhibitory transmission in the hippocampus. Cdh13 is a risk gene for NDDs; however, the mechanism whereby Cdh13 affects cortical network function and cognition and how its dysfunction influences the pathogenesis of these disorders remains elusive. We used single-cell transcriptomics and showed that Cdh13 mRNA is selectively enriched in juvenile mice's cortical Sst+ INs. We then analyzed the expression pattern of Cdh13 in cPv+ and cSst+ INs using RNAscope and found that both cell types express Cdh13 at different levels. Finally, we generated conditional knock-out mice models (Sst_Cre+/-; Cdh13loxP/loxP; Sst-cKO and Pv_Cre+/-; Cdh13 loxP/loxP; Pv-cKO mice) and performed in vivo intracortical recording from awake mice. This approach identified significant alterations in auditory processing, specifically in Sst-cKO mice. Thus, Cdh13 plays a critical and specific role in the Sst+ INs function. In summary, understanding the cellular and molecular rules governing proper inhibitory circuitry development and maturation shed light on the mechanisms by which GABAergic inhibition contributes to cortical network operations and cognitive function. These studies further indicate subcellular substrates, potentially affected in NDDs and neuropsychiatric disorders and pave the road for more effective diagnosis and treatment strategies.