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Pesquisas in vivo e in vitro, têm estabelecido uma correlação entre alterações na morfologia dendrítica e a epilepsia. No entanto, ainda não se conhecem em detalhe as consequências dessas modificações, sobre a eletrofisiologia e o padrão de disparo. Também existe um fenômeno que não tem sido completamente explicado, conhecido como o paradoxo do dendrito epiléptico, no qual neurônios piramidais, mesmo com a diminuição dramática do principal lugar de inervação glutamatérgica (como consequência de, por exemplo, uma redução do diâmetro e comprimento das árvores dendríticas), inesperadamente apresentam um estado de hiperexcitabilidade crônica. Nesta pesquisa foram aproveitadas as vantagens de uma abordagem neurocomputacional, para induzir sistematicamente alterações na arquitetura dendrítica do mesmo tipo às observadas na epilepsia, e avaliar os seus efeitos sobre a eletrofisiologia e o padrão de disparo. Para isso foi construído um modelo computacional biologicamente realista, de um neurônio piramidal do neocórtex. O código-fonte do modelo está na linguagem do NEURON, e foi baseado em dados eletrofisiológicos (i.e. propriedades da membrana e condutâncias iônicas) e morfométricos, obtidos in vitro previamente por outros pesquisadores. A análise foi feita com base em parâmetros eletrofisiológicos do padrão de disparo. O nosso modelo sugere uma influencia muito forte da morfologia dendrítica sobre a eletrofisiologia, a geração de potencias de ação e o padrão de disparo. Os resultados obtidos mostram que, mesmo mantendo constantes todos parâmetros biofísicos (que têm a ver com as dinâmicas elétricas dos canais iônicos), é possível induzir um aumento grande no comportamento elétrico e na geração de potenciais de ação, a partir da redução do diâmetro e comprimento das ramificações das árvores dendríticas. Estes resultados, também permitem contribuir no fornecimento de uma explicação para o paradoxo mencionado. / In vivo and in vitro studies had found a correlation between dendritic morphology alterations and epilepsy. Nevertheless, it has not been established in detail the consequences of those modifications, over the electrophysiology and firing pattern. There is also a phenomenon still not completely understood, known as the epileptic dendrite paradox, in which pyramidal neurons with a dramatic reduction in the principal place of glutamatergic innervation (due to, for example, a loss in dendritic trees\' diameter and length), unexpectedly present a chronic hyperexcitable state. In this study we took advantage of a neurocomputational approach, to systematically induce dendritic alterations of the same type as observed in Epilepsy, and evaluate their effect over the electrophysiology and firing behavior. With that purpose in mind, we constructed a biologically realistic computational model of a pyramidal neuron of the neocortex. For this model, it was implemented the programming language (hoc) of the NEURON software, and was elaborated based on electrophysiological data (i.e. membrane properties and ionic conductances), and morphological measurements, taken in vitro previously by other investigators. The analysis was done from electrophysiological parameters of the firing pattern. Our model suggests a great influence of dendritic morphology over the electrophysiology, spike generation and firing pattern. The results obtained show that, even when all the biophysical parameters involved in ion channel dynamics are maintained constant, it is possible to induce a strong increase in electric behavior and spike firing, from a reduction in the length and diameter of the dendritic trees\' ramifications. These results, also contribute to a explanation of the mentioned paradox.

Pesquisas in vivo e in vitro, têm estabelecido uma correlação entre alterações na morfologia dendrítica e a epilepsia. No entanto, ainda não se conhecem em detalhe as consequências dessas modificações, sobre a eletrofisiologia e o padrão de disparo. Também existe um fenômeno que não tem sido completamente explicado, conhecido como o paradoxo do dendrito epiléptico, no qual neurônios piramidais, mesmo com a diminuição dramática do principal lugar de inervação glutamatérgica (como consequência de, por exemplo, uma redução do diâmetro e comprimento das árvores dendríticas), inesperadamente apresentam um estado de hiperexcitabilidade crônica. Nesta pesquisa foram aproveitadas as vantagens de uma abordagem neurocomputacional, para induzir sistematicamente alterações na arquitetura dendrítica do mesmo tipo às observadas na epilepsia, e avaliar os seus efeitos sobre a eletrofisiologia e o padrão de disparo. Para isso foi construído um modelo computacional biologicamente realista, de um neurônio piramidal do neocórtex. O código-fonte do modelo está na linguagem do NEURON, e foi baseado em dados eletrofisiológicos (i.e. propriedades da membrana e condutâncias iônicas) e morfométricos, obtidos in vitro previamente por outros pesquisadores. A análise foi feita com base em parâmetros eletrofisiológicos do padrão de disparo. O nosso modelo sugere uma influencia muito forte da morfologia dendrítica sobre a eletrofisiologia, a geração de potencias de ação e o padrão de disparo. Os resultados obtidos mostram que, mesmo mantendo constantes todos parâmetros biofísicos (que têm a ver com as dinâmicas elétricas dos canais iônicos), é possível induzir um aumento grande no comportamento elétrico e na geração de potenciais de ação, a partir da redução do diâmetro e comprimento das ramificações das árvores dendríticas. Estes resultados, também permitem contribuir no fornecimento de uma explicação para o paradoxo mencionado. / In vivo and in vitro studies had found a correlation between dendritic morphology alterations and epilepsy. Nevertheless, it has not been established in detail the consequences of those modifications, over the electrophysiology and firing pattern. There is also a phenomenon still not completely understood, known as the epileptic dendrite paradox, in which pyramidal neurons with a dramatic reduction in the principal place of glutamatergic innervation (due to, for example, a loss in dendritic trees\' diameter and length), unexpectedly present a chronic hyperexcitable state. In this study we took advantage of a neurocomputational approach, to systematically induce dendritic alterations of the same type as observed in Epilepsy, and evaluate their effect over the electrophysiology and firing behavior. With that purpose in mind, we constructed a biologically realistic computational model of a pyramidal neuron of the neocortex. For this model, it was implemented the programming language (hoc) of the NEURON software, and was elaborated based on electrophysiological data (i.e. membrane properties and ionic conductances), and morphological measurements, taken in vitro previously by other investigators. The analysis was done from electrophysiological parameters of the firing pattern. Our model suggests a great influence of dendritic morphology over the electrophysiology, spike generation and firing pattern. The results obtained show that, even when all the biophysical parameters involved in ion channel dynamics are maintained constant, it is possible to induce a strong increase in electric behavior and spike firing, from a reduction in the length and diameter of the dendritic trees\' ramifications. These results, also contribute to a explanation of the mentioned paradox.

Les neurones dopaminergiques (DA) mésencéphaliques jouent un rôle prépondérant dans de nombreuses fonctions cérébrales telles que la motivation, mais ils sont également impliques dans l’émergence de pathologies telles que la maladie de Parkinson et l’addiction aux drogues. Ces processus ayant en commun de modifier l’activité de décharge des neurones DA mésencéphaliques, il est d’une importance primordiale de comprendre les mécanismes sous-tendant cette activité. Parmi les différents canaux ioniques et récepteurs impliques dans la génération de l’activité de décharge des neurones DA, les récepteurs au glutamate de type N-Methyl-D-Aspartate (NMDAR) et les canaux potassiques calcium-dépendants SK régulent fortement le patron de décharge, et interagissent fonctionnellement dans divers types neuronaux incluant les neurones DA. Cependant, les mécanismes mis en jeu dans cette régulation restent méconnus. Le couplage fonctionnel des NMDAR et des canaux SK dépendant notamment de leur distribution membranaire relative, nous avons émis l’hypothèse que la diffusion latérale des NMDAR, processus qui régule la localisation de surface du récepteur, pouvait jouer un rôle dans le patron de décharge des neurones DA via la modulation de la fonction des canaux SK. Nous avons tout d’abord montre que les NMDAR membranaires étaient mobiles dans les neurones DA en culture. L’altération de leur trafic de surface par immobilisation avec des anticorps anti-NMDAR modifie profondément la régularité du patron de décharge des neurones DA issus de tranches aigües de mésencéphale, alors que le blocage pharmacologique des NMDAR est sans effet. De plus, j’ai mis en évidence qu’un bloqueur des canaux SK, l’apamine, qui induit un changement similaire de la regularite du patron de décharge en condition contrôle, etait moins efficace lorsque la mobilité latérale des NMDAR etait alteree. Ainsi, ces résultats démontrent que la dynamique de surface des NMDAR module le patron de décharge des neurones DA en régulant la fonction des canaux SK. / Midbrain dopaminergic (DA) neurons play several key functions in the brain such as the processing of salient information but are also associated with the emergence of pathologies including Parkinson’s disease and drug addiction. Because these processes have in common to modify the firing activity of midbrain DA neurons, it is of crucial importance to understand the mechanisms underlying this activity. Among the various ions channels and receptors involved in the generation of the firing activity of midbrain DA neurons, glutamate N-methyl-D-aspartate receptors (NMDAR) and calciumdependent potassium SK channels strongly modulate the firing pattern and functionally interact in several neuronal types including DA neurons. However, the mechanisms by which they regulate the firing pattern are poorly understood. Since the functional coupling between NMDAR and SK channels depends on their relative membrane distribution, we hypothesized that the lateral diffusion of NMDAR, which regulates the surface localization of the receptor, could play a role in the firing pattern of midbrain DA neurons through the modulation of SK channel function. We showed first that membrane NMDAR was highly mobile in cultured DA neurons. Alteration of its surface trafficking by a crosslink with NMDAR antibodies profoundly modified the regularity of the firing pattern of DA neurons in midbrain slices, whereas pharmacological blockade of NMDAR did not affect it. Furthermore, a SK channel blocker, which induces a similar change in the firing regularity in control conditions, was less effective when NMDAR surface trafficking was altered. Taken together, these results demonstrate that NMDAR surface dynamics modulate the firing pattern of midbrain DA neurons by regulating SK channel function.