Après un traumatisme de la moelle épinière (TM), l’ischémieest un facteur d’aggravation des lésions. Cette ischémie peut être aggravée par l’augmentation depression du liquide cérébro-spinal (LCS) par le biais d’un effet tamponnade. Or chez l’homme,après un TM avec préservation de l’intégrité de la dure-mère, la pression de LCS augmentesignificativement. On suppose donc que le maintien d’une pression de LCS à des valeursphysiologique pourrait être une méthode de limitation de l’ischémie post-traumatique et doncd’amélioration du pronostic fonctionnel. Afin de pouvoir réaliser une étude expérimentale de cesphénomènes, nous avons consacré la première partie expérimentale de cette thèse à la mise au pointd’un modèle de TM à dure-mère intacte chez le rat permettant la mesure simultanée de la pressionde LCS et de la perfusion médullaire. Nous avons confirmé expérimentalement que la pression deLCS augmente après TM. Dans la seconde partie expérimentale, nous avons mis au point unetechnique expérimentale de quantification spatiale et temporelle de la perfusion médullaire grâce àl’échographie de contraste. Cette technique permettait aussi un suivi en temps réel de l’évolution dusaignement intra-parenchymateux induit par le TM. Dans la troisième partie expérimentale, nousavons utilisé notre modèle couplé avec l’échographie de contraste et le laser Doppler pour évaluerles effets de la noradrénaline injectée à la phase aigüe d’un TM sur la perfusion médullaire et lesaignement intra-parenchymateux. Nous avons montré que la noradrénaline augmentait trèslégèrement le flux sanguin superficiel mais pas le flux sanguin profond et qu’elle augmentait lataille du saignement. / After spinal cord injury (SCI), ischaemia aggravates lesions.Increase in cerebrospinal fluid (CSF) pressure can worsens ischaemia through a tamponnade effect.In humans, it has been shown that after SCI with intact dura mater, CSF pressure significantlyincreases. Therefore, preserving CSF pressure within a physiological range may limit post-traumaischaemia and improve neurological outcome. In order to experimentally study these phenomenon,we have dedicated the first part of that work to create a model of SCI in rats preserving dura’sintegrity and allowing simultaneous measurement of spinal cord blood flow (SCBF) and CSFpressure. We have confirmed that CSF pressure increases after SCI with intact dura. In the secondexperimental part, we have developed a technique allowing to perform spatial and temporalmeasurement of SCBF thanks to contrast enhanced ultrasonography (CEU). Moreover, thistechnique allows real-time measurement of the size of the parenchymal hemorrhage. In the thirdexperimental part, we have used our experimental model in association with CEU and LaserDoppler to assess the effects of early injection of norepinephrine on SCBF and parenchymalhemorrhage. We found that norepinephrine induces a slight increase in superficial SCBF while itdoesn’t modify deep SCBF and significantly increases the size of parenchymal hemorrhage.

La compression nerveuse chronique (CNC) est un modèle d’étude expérimental définit pour l’examen du syndrome du canal carpien. Notre travail consistait à étudier chez le rat sain, l’effet d’une CNC de courte ou de longue durée sur la microcirculation cutanée, ainsi que la capacité de récupération fonctionnelle du nerf suite à une décompression, et les mécanismes moléculaires impliqués dans la régénération nerveuse. L’originalité de l’équipe de recherche est d’avoir montré un mécanisme physiologique original permettant d’étudier l’interaction neurovasculaire cutanée qui peut être observée sur le nerf. La PIV (Pressure‐Induced Vasodilation) est un outil original de commande de la vasomotricité par les fibres C. Les dysfonctions neurovasculaires cutanées et nerveuses induites par une CNC de courte durée sont associés à l’altération des fibres C et, à des mécanismes angiogéniques et inflammatoires du nerf lésé. Ces atteintes sont réversibles après une décompression nerveuse, malgré une modification de la balance des facteurs angiogéniques, une augmentation de l’expression de facteurs inflammatoires et l’activité de protéines à profil apoptotique. La CNC de longue durée provoque des traumatismes plus importants auxquels s’ajoutent des atteintes vasculaires. Par conséquent la décompression du nerf sciatique n’a pas permis de rétablir les fonctions nerveuses périphériques. La PIV fournit un diagnostic précoce de l’atteinte nerveuse suivant sa réduction, synonyme d’une CNC de courte durée, ou de son abolition, synonyme d’une CNC longue durée. Ces niveaux d’atteintes nerveuses et inflammatoires pourraient être responsables ou non de la récupération fonctionnelle nerveuse / Chronic nerve compression (CNC) is an experimental study model for the examination of the carpal tunnel syndrome. Our work aimed to study the effect of short or long‐term CNC on the cutaneous blood flow, on the nerve ability to recover following to nerve release, and the molecular mechanisms involved in the nervous regeneration. For that purpose, our laboratory established an original physiological mechanism in the study of the relationship between vessel and nerve in the sciatic nerve but also at the periphery, in the cutaneous tissue. Therefore, PIV (Pressure‐Induced Vasodilation) is an original tool of vasomotion linked to C‐fibers. Cutaneous and nervous neurovascular dysfunctions induced by a shortterm CNC were associated to cutaneous C‐fibers impairment and, angiogenic and inflammatory mechanisms of the injured nerve. These achievements are reversible after nerve release, even though the nerve showed a modification of the balance of angiogenic factors, an increase of the expression of inflammatory factors and the activity of proteins with apoptotic type. The long‐term CNC induced more important trauma that further affected the vascular function. Consequently the decompression of the sciatic nerve did not allow restoring the peripheral nervous function. PIV allows to early diagnosing nerve damage with a reduction referring to a short‐term CNC or an abolition referring to a long‐term CNC. Activation of the inflammatory pathway during CNC could compromise nerve recovery following nerve decompression

Le but de cette étude est de proposer un modèle combiné au transfert de chaleur dans les veines et les tissus de la peau humaine. Ce modèle permet de mieux comprendre les comportements thermomécaniques de la peau et de son environnement direct lorsqu'ils sont exposés à de fortes variations thermiques. Le travail est basé sur des études expérimentales et numériques. La première étape expérimentale consiste à placer une barre d'acier cylindrique refroidie ou réchauffée sur la peau d'un avant-bras humain et de mesurer l'évolution de température en utilisant une caméra infrarouge. L'influence de la circulation sanguine dans les veines sur la diffusion de la chaleur est très nettementmise en évidence. La deuxième étape expérimentale consiste à mesurer les propriétés géométriques des veines et la vitesse du sang en utilisant une sonde d'écho-Doppler. Ces mesures expérimentales servent à l'élaboration et à la validation d'un modèle numérique de la peau et de son environnement direct. Ce modèle tridimensionnelmulticouche utilise l'équation de Pennes pour modéliser les tissus et celle de la chaleur dans un fluide pour modéliser le sang. Les propriétés des matériaux sont tirées de la littérature et validées par notre expérimentation. Le modèle numérique permet de retrouver lesmesures expérimentales, mais aussi d'accéder à la température et à la vitesse du sang dans les veines. Enfin, un modèle numérique d'endommagement thermique, couplé aumodèle multicouche de la peau, a été développé dans cette étude. Il permet de simuler l'endommagement suite à une brûlure de la peau et de tester l'efficacité de différents traitements visant à limiter les lésions.

Les études d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) ont pour prémisse générale l’idée que le signal BOLD peut être utilisé comme un succédané direct de l’activation neurale. Les études portant sur le vieillissement cognitif souvent comparent directement l’amplitude et l’étendue du signal BOLD entre des groupes de personnes jeunes et âgés. Ces études comportent donc un a priori additionnel selon lequel la relation entre l’activité neurale et la réponse hémodynamique à laquelle cette activité donne lieu restent inchangée par le vieillissement. Cependant, le signal BOLD provient d’une combinaison ambiguë de changements de métabolisme oxydatif, de flux et de volume sanguin. De plus, certaines études ont démontré que plusieurs des facteurs influençant les propriétés du signal BOLD subissent des changements lors du vieillissement. L’acquisition d’information physiologiquement spécifique comme le flux sanguin cérébral et le métabolisme oxydatif permettrait de mieux comprendre les changements qui sous-tendent le contraste BOLD, ainsi que les altérations physiologiques et cognitives propres au vieillissement. Le travail présenté ici démontre l’application de nouvelles techniques permettant de mesurer le métabolisme oxydatif au repos, ainsi que pendant l’exécution d’une tâche. Ces techniques représentent des extensions de méthodes d’IRMf calibrée existantes. La première méthode présentée est une généralisation des modèles existants pour l’estimation du métabolisme oxydatif évoqué par une tâche, permettant de prendre en compte tant des changements arbitraires en flux sanguin que des changements en concentrations sanguine d’O2. Des améliorations en terme de robustesse et de précisions sont démontrées dans la matière grise et le cortex visuel lorsque cette méthode est combinée à une manipulation respiratoire incluant une composante d’hypercapnie et d’hyperoxie. Le seconde technique présentée ici est une extension de la première et utilise une combinaison de manipulations respiratoires incluant l’hypercapnie, l’hyperoxie et l’administration simultanée des deux afin d’obtenir des valeurs expérimentales de la fraction d’extraction d’oxygène et du métabolisme oxydatif au repos. Dans la deuxième partie de cette thèse, les changements vasculaires et métaboliques liés à l’âge sont explorés dans un groupe de jeunes et aînés, grâce au cadre conceptuel de l’IRMf calibrée, combiné à une manipulation respiratoire d’hypercapnie et une tâche modifiée de Stroop. Des changements de flux sanguin au repos, de réactivité vasculaire au CO2 et de paramètre de calibration M ont été identifiés chez les aînés. Les biais affectant les mesures de signal BOLD obtenues chez les participants âgés découlant de ces changements physiologiques sont de plus discutés. Finalement, la relation entre ces changements cérébraux et la performance dans la tâche de Stroop, la santé vasculaire centrale et la condition cardiovasculaire est explorée. Les résultats présentés ici sont en accord avec l’hypothèse selon laquelle une meilleure condition cardiovasculaire est associée à une meilleure fonction vasculaire centrale, contribuant ainsi à l’amélioration de la santé vasculaire cérébrale et cognitive. / Functional MRI (fMRI) studies using the BOLD signal are done under the general assumption that the BOLD signal can be used as a direct index of neuronal activation. Studies of cognitive aging often compare BOLD signal amplitude and extent directly between younger and older groups, with the additional assumption that the relationship between neuronal activity and the hemodynamic response is unchanged across the lifespan. However, BOLD signal arises from an ambiguous mixture of changes in oxidative metabolism, blood flow and blood volume. Furthermore, previous studies have shown that several BOLD signal components may be changed during aging. More physiologically-specific information on blood flow and oxidative metabolism would allow a better understanding of these signal changes and of the physiological and cognitive changes seen with aging. The work presented here demonstrates techniques to estimate oxidative metabolism at rest and during performance of a task. These techniques are extensions of previous calibrated fMRI methods and the first method presented is based on a generalization of previous models to take into account both arbitrary changes in blood flow and blood O2 content. The improved robustness and accuracy of this method, when used with a combined hypercapnia and hyperoxia breathing manipulation, is demonstrated in visual cortex and grey matter. The second technique presented builds on the generalization of the model and uses a combination of breathing manipulations including hypercapnia, hyperoxia and both simultaneously, to obtain experimentally-determined values of resting oxygen extraction fraction and oxidative metabolism. In the second part of this thesis, age-related vascular and metabolic changes are explored in a group of younger and older adults using a calibrated fMRI framework with a hypercapnia breathing manipulation and a modified Stroop task. Changes in baseline blood flow, vascular reactivity to the CO2 challenge and calibration parameter M were identified in the older participants. Potential biases in BOLD signal measurements in older adults arising from these physiological changes are discussed. Finally, the relationship between these cerebral changes and performance on the modified Stroop task, central vascular health and cardiovascular fitness are explored. The results of this thesis support the hypothesis that greater cardiovascular fitness is associated with improvements in central vascular function, contributing in turn to improved brain vascular health and cognition.

L'encéphalopathie associée au sepsis (EAS) est définie comme un dysfonctionnement cérébral diffus induit par une réponse systémique à une infection. Chez les patients septiques, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) a indiqué à la fois des anomalies de la substance grise (SG) et blanche (SB) associées à des troubles cognitifs graves, y compris le delirium. Pour améliorer notre compréhension des changements hémodynamiques, métaboliques et structuraux associés au sepsis, différentes séquences d'IRM ont été réalisées chez des rats ayant subi une injection ip de solution saline ou de lipopolysaccharide bactérien (LPS) 2,5h plus tôt ou une ligature et ponction caecale 24h plus tôt. Après ip LPS, l'IRM de contraste de phase a été réalisée pour étudier le flux des artères cérébrales antérieures et moyennes et le marquage des spins artériels (ASL) pour étudier la perfusion des structures cérébrales de la SB et SG. Des séquences d'imagerie par diffusion pondérée (DWI) ont été utilisées pour évaluer les changements structurels. Après la chirurgie CLP, ASL a été utilisé pour étudier les changements de la microcirculation. L'imagerie pondérée en T2, l'imagerie du tenseur de diffusion (DTI) et les statistiques spatiales basées sur les faisceaux (TBSS) ont été réalisées pour caractériser les événements structurels dans différentes structures cérébrales. Après imagerie, les animaux ont été sacrifiés et leur cerveau a été traité pour l'histologie afin de détecter l'enzyme synthétisant les prostaglandines vasoactives cyclooxygénase-2 (COX-2) et le canal hydrique astrocytaire aquaporin-4 (AQP4) dont l'expression peut être régulée à la hausse, évaluer la présence d'immunoglobulines périvasculaires (Ig) indiquant une rupture de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et étudier la morphologie des glies puisque la microglie et l’astroglie changent de morphologie lors des conditions inflammatoires. L'IRM n'a indiqué aucun changement hémodynamique dans la substance grise après l'administration de ip LPS, alors qu'une perfusion cérébrale accrue a été montrée au niveau du corps calleux comme indiqué par l'ASL. DTI a indiqué une augmentation de la diffusion des molécules d’eau parallèlement aux fibres du corps calleux. Ces changements étaient accompagnés d'une dégradation de BHE dans la SB ainsi que la substance grise corticale et striatale adjacente tel est indiqué par la présence périvasculaire d'IgG, sans aucun changement majeur de COX-2 vasculaire ou de morphologie des glies du coprs calleux. Le dysfonctionnement du SNC induit par le sepsis a résulté en une augmentation du contraste pondéré en T2 dans le cortex, le striatum et la base du cerveau, une diminution de la perfusion sanguine dans le cortex et une augmentation de la diffusion hydrique du corps calleux et du striatum ventral. Ces changements ont été associés dans la SB à des modifications de la morphologie des glies et dans la substance grise à une expression constitutive de COX-2 et AQP4 plus faible dans le cortex cérébral. La comparaison entre CLP ayant subit ou non une IRM sous anesthésie à l'isoflurane a montré une réponse inflammatoire réduite tel est indiqué par l'expression de COX- 2, une activation réduite des glies ainsi qu’une lésion réduite de la BHE dans le CLP subissant une IRM sous anesthésie. Collectivement, nos résultats suggèrent que des changements hémodynamiques peuvent survenir en l'absence de flux altéré dans les artères irriguant le cerveau antérieur. Ensuite, l'altération de la structure de la SB est une étape précoce de la pathogenèse de l’EAS qui peut résulter soit de la dégradation de la BHE, soit de l'activation des glies. Cette étude sous-tend l'effet délétère d'une seule exposition à l'anesthésie à l'isoflurane qui peut être atténuée par une seconde exposition chez les rats ayant subi une laparotomie ainsi que les effets de l'inflammation systémique induite par le CLP sur les glies pouvant être atténués par imagerie sous anesthésie à l'isoflurane. / Sepsis-associated encephalopathy (SAE) refers to central nervous system dysfunction during the systemic inflammatory response to infection. In septic patients with encephalopathy MRI has indicated both gray and white matter abnormalities that were associated with worse cognitive outcome including delirium. To improve our understanding of sepsis-associated hemodynamic, metabolic, and structural changes, different MRI sequences were performed in rats that either underwent an i.p injection of saline or bacterial lipopolysaccharide (LPS) 2.5h earlier or cecal ligation and puncture (CLP) 24h earlier. After ip LPS, phase contrast MRI was performed to study anterior and middle cerebral arteries flow and Arterial Spin Labeling (ASL) to study perfusion of white and grey matter brain structures. Diffusion Weighted Imaging (DWI) sequences was used to assess structural changes. After CLP surgery, ASL was used to study microcirculation changes. T2-Weighted Imaging, Diffusion Tensor Imaging (DTI) and tract-based spatial statistics (TBSS) were performed to characterize structural events in different brain structures. After imaging, animals were sacrificed and their brains processed for histology to detect the vasoactive prostaglandin-synthesizing enzyme cyclooxygenase-2 (COX-2) and the astrocytic aquaporin-4 water channel (AQP4) the expression of which can be upregulated during inflammation, to assess the presence of perivascular immunoglobulins (Ig) indicating blood-brain barrier (BBB) leakage and to study glia cell morphology as both microglia and astrocytes are known to change their morphology in inflammatory conditions. Magnetic resonance rat brain imaging indicated no hemodynamic changes in the grey matter after ip LPS administration while an increased CBF was shown in corpus callosum white matter as indicated by ASL. DTI indicated increased water diffusion parallel to fibers of the corpus callosum white matter. These changes were accompanied by BBB breakdown in the white matter and adjacent cortical and striatal grey matter as indicated by the perivascular presence of IgG, but no major changes in vascular COX-2 or white matter glia cell morphology. CLP induced sepsis-associated CNS dysfunction resulted in higher T2-weighted contrast intensities in the cortex, striatum and base of the brain, decreased blood perfusion distribution to the cortex and increased water diffusion in the corpus callosum and ventral striatum compared to sham surgery. These changes were associated in the white matter with modifications in glia cells morphology and in the grey matter with lower expression of constitutive COX-2 expression and AQP4 in the cerebral cortex. The comparison between CLP that underwent or not MRI under isoflurane anesthesia indicated reduced inflammatory response as indicated by COX-2 expression, reduced glia activation and reduced BBB damage in CLP that underwent MRI under isoflurane anesthesia. Collectively, our results suggest that hemodynamic changes may occur in the absence of altered flow in forebrain irrigating arteries. Then, altered white matter structure is an early step in SAE pathogenesis that may result either from BBB breakdown or glial cells activation. This study underlies the deleterious effects of a single exposure to isoflurane anesthesia that may be mitigated by a second exposure in sham-operated rats and the effects of CLP-induced systemic inflammation on glial cells that can be attenuated by imaging under isoflurane anesthesia.

Cette thèse de doctorat englobe deux projets majeurs visant à étudier l'interaction entre les nanotubes à effet tunnel inter-péricytes (IP-TNT), le couplage neurovasculaire et la modulation des cellules gliales dans le contexte du glaucome. Le premier projet se concentre sur la caractérisation et l'importance fonctionnelle des IP-TNT dans la régulation du couplage neurovasculaire, tandis que le second projet explore le rôle des cellules gliales, en particulier S100Β, dans la modulation des réponses des péricytes pendant l'hypertension oculaire (HTO), un facteur de risque important pour le développement du glaucome. Dans le premier projet, nous avons étudié la présence et les implications fonctionnelles des IP-TNT dans l'unité neurovasculaire. Grâce à des techniques d'imagerie avancées et à des expériences d'imagerie en direct chez la souris, nous avons visualisé et caractérisé ces nanotubes à effet tunnel qui relient les péricytes voisins dans la rétine. Nous avons découvert que les IP-TNT jouent un rôle crucial en facilitant la communication intercellulaire et la signalisation calcique entre les péricytes. Ces nanotubes contribuent à la régulation du flux sanguin capillaire et au couplage neurovasculaire, assurant l'apport efficace d'oxygène et de nutriments aux neurones actifs. Nos résultats mettent en lumière les interactions cellulaires complexes au sein de l'unité neurovasculaire et élargissent notre compréhension des mécanismes qui sous-tendent le couplage neurovasculaire. Dans le second projet, nous nous sommes concentrés sur le rôle des cellules gliales, en particulier la protéine S100Β qui se lie au calcium, dans la modulation des réponses des péricytes au cours de l'HTO, une caractéristique pathologique clé du glaucome. Grâce à une combinaison d'expériences in vivo, d'analyses moléculaires et de techniques d'imagerie, nous avons étudié l'impact de la S100Β sur les niveaux de calcium des péricytes et sur le flux sanguin capillaire. Nous avons observé que la S100Β est régulée à la hausse dans les cellules gliales, y compris les cellules de Müller et les astrocytes, au cours de l'HTO. L'administration de la protéine recombinante exogène S100Β a exacerbé l'influx de calcium intra-péricyte et altéré le flux sanguin capillaire, tandis que le blocage de la fonction S100Β a amélioré les niveaux de calcium des péricytes et rétabli un flux sanguin basal. La neutralisation de la S100Β a également protégé les cellules ganglionnaires de la rétine de la mort induite par l'HTO. Ces résultats mettent en évidence le rôle critique des cellules gliales et de la S100Β dans les déficits du couplage neurovasculaire au cours du glaucome, et donnent un aperçu des cibles thérapeutiques potentielles pour préserver la santé et la fonction de la rétine. Collectivement, les résultats des deux projets contribuent à notre compréhension de l'interaction complexe entre les IP-TNT, le couplage neurovasculaire et la modulation des cellules gliales dans le contexte du glaucome. En élucidant le rôle des IP-TNT dans la régulation neurovasculaire et l'impact des cellules gliales, en particulier la S100Β, sur les réponses des péricytes, cette thèse fournit des informations précieuses sur les mécanismes sous-jacents de la pathogenèse du glaucome. Ces résultats peuvent ouvrir la voie au développement de stratégies thérapeutiques innovantes ciblant les IP-TNT et la modulation médiée par les cellules gliales afin de préserver la fonction rétinienne et de prévenir la perte de vision dans le glaucome et les maladies neurodégénératives associées / This PhD thesis encompasses two major projects aimed at investigating the interplay between interpericyte tunneling nanotubes (IP-TNTs), neurovascular coupling, and glial cell modulation in the context of glaucoma. The first project focuses on the characterization and functional significance of IP-TNTs in neurovascular coupling regulation, while the second project explores the role of glial cells, particularly S100Β, in modulating pericyte responses during ocular hypertension (OHT), an important risk factor for developing glaucoma. In the first project, we investigated the presence and functional implications of IP-TNTs in the neurovascular unit. Through advanced imaging techniques and live imaging experiments in mice, we visualized and characterized these tunneling nanotubes connecting neighboring pericytes in the retina. We found that IP-TNTs play a crucial role in facilitating intercellular communication and calcium signaling between pericytes. These nanotubes contribute to the regulation of capillary blood flow and neurovascular coupling, ensuring the efficient delivery of oxygen and nutrients to active neurons. Our findings shed light on the intricate cellular interactions within the neurovascular unit and expand our understanding of the mechanisms underlying neurovascular coupling. In the second project, we focused on the role of glial cells, specifically the calcium-binding protein S100Β, in modulating pericyte responses during OHT, a key pathological feature of glaucoma. Through a combination of in vivo experiments, molecular analyses, and imaging techniques, we investigated the impact of S100Β on pericyte calcium levels and capillary blood flow. We observed that S100Β is upregulated in glial cells, including Müller cells and astrocytes, during OHT. Administration of recombinant S100Β protein exacerbated intrapericyte calcium influx and impaired capillary blood flow, while blocking S100Β function improved pericyte calcium levels and restored normal blood flow. Notably, S100Β neutralization also protected retinal ganglion cells from OHT-induced death. These findings highlight the critical role of glial cells and S100Β in neurovascular coupling deficits during glaucoma, providing insights into potential therapeutic targets for preserving retinal health and function. Collectively, the results from both projects contribute to our understanding of the complex interplay between IP-TNTs, neurovascular coupling, and glial cell modulation in the context of glaucoma. By elucidating the role of IP-TNTs in neurovascular regulation and the impact of glial cells, particularly S100Β, on pericyte responses, this thesis provides valuable insights into the underlying mechanisms of glaucoma pathogenesis. These findings may pave the way for the development of innovative therapeutic strategies targeting IP-TNTs and glial cell-mediated modulation to preserve retinal function and prevent vision loss in glaucoma and related neurodegenerative diseases

Ce mémoire est séparé en deux volets, tous deux axés sur la spectroscopie proche infra-rouge (NIRS) pour la quantification des paramètres hémodynamiques. La NIRS est principalement basée sur la mesure des coefficients d'absorption (μa) et de dispersion (μs’) des tissus afin de retrouver les concentrations d'oxy- et de déoxyhémoglobine dans le sang. L'imagerie à l'aide de la NIRS est basée sur le parcours des photons à travers le tissu biologique à différentes longueurs d'onde du spectre proche infra-rouge. Le premier appareil de NIRS dont il sera question est un appareil de spectroscopie résolue dans le temps. Ce type de système retrouve des concentrations absolues d'hémoglobine à l'aide d'un bandeau placé sur la peau d’un sujet, dans ce cas-ci sur le front. Le modèle d’analyse des données permet la séparation des contributions extra-cérébrales et cérébrales aux données. Cette méthode fournit des données plus exactes sur la saturation en oxygène du cerveau, par rapport à un modèle homogène où le signal est contaminé par les couches superficielles. Une étude sur les changements hémodynamiques cérébraux de jeunes adultes pendant une activité physique a été réalisée, et l’article en détaillant les résultats est transcrit au chapitre 2. Le chapitre 3 comprend un retour sur cette étude et aborde les possibilités de travaux futurs. La seconde partie de mes travaux s’est déroulée sous forme de stage en entreprise durant l’été 2016. Sous la supervision de Dennis Hueber, Ph. D., et Beniamino Barbieri, Ph. D., j’ai effectué des recherches portant sur un appareil de NIRS manufacturé par la compagnie ISS Inc. et dont un prototype se trouve actuellement dans le laboratoire de mon superviseur Mathieu Dehaes, Ph. D. Cet appareil combine deux modalités d’imagerie optique, soit la NIRS dans le domaine des fréquences et la spectroscopie de corrélation diffuse. Le chapitre 4 détaille les tâches que j’ai réalisées durant ce temps, de même que les résultats des analyses que j’ai effectuées. / This master’s thesis is separated in two phases, both focused on near infrared spectroscopy for the quantification of hemodynamic parameters. NIRS is based on the measure of absorption (μa) and scattering (μs’) coefficients of tissues in order to recover the oxy- and deoxyhemoglobin concentrations in the blood. Its results are based on the photon propagation in tissue at different near-infrared wavelengths. The first NIRS system used during my studies is a time-resolved spectroscopy system. This device allowed us to retrieve absolute hemoglobin concentrations using a headband placed over the subject’s skin and centered on their forehead. The data analysis model which we used allowed us to separate extra-cerebral and cerebral contributions of the signal. This method yielded quantitative absolute measures of cerebral oxygen saturation as opposed to the traditional homogenous model where the signal is contaminated by superficial layers. A study on cerebral hemodynamic changes in young adults during exercise was conducted, and the published article detailing its results is transcribed in Chapter 2. Chapter 3 includes a review of this study and discusses potential future works. The second part of my research consisted in an industrial internship during the summer of 2016. Under the supervision of Dennis Hueber, Ph. D., and Beniamino Barbieri, Ph. D., I have worked on a NIRS device manufactured by ISS Inc., a prototype of which is currently in the laboratory of my supervisor Mathieu Dehaes, Ph. D. This device combines two NIRS modalities: frequency-domain NIRS and diffuse correlation spectroscopy. Chapter 4 details the work I have performed at ISS and the results of my research and analysis.

The BOLD contrast employed in functional MRI studies is an ambiguous signal composed of changes in blood flow, blood volume and oxidative metabolism. In situations where the vasculature and metabolism may have been affected, such as in aging and in certain diseases, the dissociation of the more physiologically-specific components from the BOLD signal becomes crucial. The latest generation of calibrated functional MRI methods allows the estimation of both resting blood flow and absolute oxygen metabolism. The work presented here is based on one such proof-of-concept approach, dubbed QUO2, whereby taking into account, within a generalized model, both arbitrary changes in blood flow and blood O2 content during a combination of hypercapnia and hyperoxia breathing manipulations, yields voxel-wise estimates of resting oxygen extraction fraction and oxidative metabolism. In the first part of this thesis, the QUO2 acquisition protocol and data analysis were revisited in order to enhance the temporal stability of individual blood flow and BOLD responses, consequently improving reliability of the model-derived estimates. Thereafter, an assessment of the within and between-subject variability of the optimized QUO2 measurements was performed on a group of healthy volunteers. In parallel, an analysis was performed of the sensitivity of the model to different sources of random and systematic errors, respectively due to errors in measurements and choice of assumed parameters values. Moreover, the various impacts of the oxygen concentration administered during the hyperoxia manipulation were evaluated through a simulation and experimentally, indicating that a mild hyperoxia was beneficial. Finally, the influence of Alzheimer’s disease in vascular and metabolic changes was explored for the first time by applying the QUO2 approach in a cohort of probable Alzheimer’s disease patients and age-matched control group. Voxel-wise and region-wise differences in resting blood flow, oxygen extraction fraction, oxidative metabolism, transverse relaxation rate constant R2* and R2* changes during hypercapnia were identified. A series of limitations along with recommended solutions was given with regards to the delayed transit time, the susceptibility artifacts and the challenge of performing a hypercapnia manipulation in cohorts of elderly and Alzheimer’s patients. / Le contraste BOLD employé dans les études d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) provient d’une combinaison ambigüe de changements du flux sanguin cérébral, du volume sanguin ainsi que du métabolisme oxydatif. Dans un contexte où les fonctions vasculaires ou métaboliques du cerveau ont pu être affectées, tel qu’avec l’âge ou certaines maladies, il est crucial d’effectuer une décomposition du signal BOLD en composantes physiologiquement plus spécifiques. La dernière génération de méthodes d’IRMf calibrée permet d’estimer à la fois le flux sanguin cérébral et le métabolisme oxydatif au repos. Le présent travail est basé sur une telle technique, appelée QUantitative O2 (QUO2), qui, via un model généralisé, prend en considération les changements du flux sanguin ainsi que ceux en concentrations sanguine d’O2 durant des périodes d’hypercapnie et d’hyperoxie, afin d’estimer, à chaque voxel, la fraction d’extraction d’oxygène et le métabolisme oxydatif au repos. Dans la première partie de cette thèse, le protocole d’acquisition ainsi que la stratégie d’analyse de l’approche QUO2 ont été revus afin d’améliorer la stabilité temporelle des réponses BOLD et du flux sanguin, conséquemment, afin d’accroître la fiabilité des paramètres estimés. Par la suite, une évaluation de la variabilité intra- et inter-sujet des différentes mesures QUO2 a été effectuée auprès d’un groupe de participants sains. En parallèle, une analyse de la sensibilité du model à différentes sources d’erreurs aléatoires (issues des mesures acquises) et systématiques (dues aux assomptions du model) a été réalisée. De plus, les impacts du niveau d’oxygène administré durant les périodes d’hyperoxie ont été évalués via une simulation puis expérimentalement, indiquant qu’une hyperoxie moyenne était bénéfique. Finalement, l’influence de la maladie d’Alzheimer sur les changements vasculaires et métaboliques a été explorée pour la première fois en appliquant le protocole QUO2 à une cohorte de patients Alzheimer et à un groupe témoin du même âge. Des différences en terme de flux sanguin, fraction d’oxygène extraite, métabolisme oxydatif, et taux de relaxation transverse R2* au repos comme en réponse à l’hypercapnie, ont été identifiées au niveau du voxel, ainsi qu’au niveau de régions cérébrales vulnérables à la maladie d’Alzheimer. Une liste de limitations accompagnées de recommandations a été dressée en ce qui a trait au temps de transit différé, aux artéfacts de susceptibilité magnétique, de même qu’au défi que représente l’hypercapnie chez les personnes âgées ou atteintes de la maladie d’Alzheimer.

Les anévrysmes intracrâniens (AIC) sont des malformations artérielles développées au dépend des vaisseaux qui vascularisent le parenchyme cérébral. Leur rupture provoque une hémorragie intracrânienne, appelée hémorragie sous-arachnoïdienne, responsable d'une mortalité importante ou de séquelles fonctionnelles lourdes. Le traitement préventif de ces lésions est fréquemment réalisé lors d'une procédure endovasculaire (appelée coiling), par implantation, au sein de la poche artérielle pathologique, de spires métallique en platine à détachement contrôlé (les coils). La présence de ce matériel provoque une thrombose de la poche ce qui entraine secondairement une exclusion de l'anévrysme de la circulation artérielle. Une modalité de traitement endovasculaire plus récente fait appel à un dispositif implantable innovant appelé stent "flow diverter" (FD) que l'on déploie en regard de l'orifice qui fait communiquer l'artère et l’anévrysme : le collet anévrysmal. Ces stents FD, au design particulier, associant une faible porosité à une densité de pores élevée, agissent comme des "déflecteurs" et diminuent le flux sanguin entrant et sortant de l'anévrysme. L'objectif du traitement demeure toujours l'exclusion de l'anévrysme mais celle-ci est obtenue indirectement en agissant sur la "porte d'entrée" de l'anévrysme (le collet) et non plus directement sur la poche anévrysmale elle-même. Il ne s'agit plus alors de remplir le sac anévrysmal avec des coils mais de provoquer une thrombose stable et pérenne en altérant uniquement le flux sanguin qui le pénètre. Cette modalité thérapeutique novatrice a suscité un engouement important de la part des neuroradiologues interventionnels depuis 2007, date des premières implantations en Europe. Cependant, bien que reposant sur les capacités d'un tel dispositif à modifier le flux, on constate qu'il existe très peu d'outils d'imagerie disponibles actuellement et capables de quantifier ces modifications en un délai raisonnable pour pouvoir être exploité lors du traitement endovasculaire. De cette constatation clinique est né un projet collaboratif dont la finalité était le développement d'un outil logiciel basé sur les séquences d'angiographie numérisées soustraites et capable de mesurer au moins un des aspects du flux sanguin (et donc de ses modifications). La démarche de recherche mise en œuvre s'est effectuée en trois étapes. Premièrement, une étape expérimentale portant sur la réalisation d'un modèle "optimisé" d'AIC permettant le recueil de données hémodynamiques et d'imagerie. Puis, une étape de recherche plus fondamentale comprenant deux parties: d'une part des simulations numériques réalisées dans le cadre d'un modèle 3D réaliste d'AIC et d'autre part l'analyse d'images angiographiques. Au cours de cette étape, nous avons utilisé des outils de traitement d'images existants et développé certains algorithmes, puis les avons validés avant de les implémenter sous JAVA pour créer un outil logiciel d'analyse de flux. Enfin, la dernière étape du projet a consisté en l'exploitation du logiciel pour étudier une série clinique de patients traités d'un AIC par stent FD. Elle a permis de mettre en évidence certains facteurs prédictifs d'exclusion de l'anévrysme à long terme susceptible d'avoir un impact, en temps réel, sur le traitement des AIC par stent FD. / Intracranial aneurysms treatment based on intra aneurismal flow modification tend to replace traditionally coiling in many cases and not only complex aneurysms for which they were initially designed. Dedicated stents (low porosity, high pores density stents) called “flow diverter” stents are deployed across the neck of the aneurysm to achieve this purpose. The summation of three different mechanisms tend to lead to the healing of the aneurysm: immediate flow alteration due to the mechanical screen effect of the stent, physiological triggering of acute or progressive thrombus formation inside the aneurysm’s pouch and long term biological response leading in neointima formation and arterial wall remodeling. This underlying sequence of processes is also supposed to decrease the recanalization rate. Scientific data supporting the flow alteration theory are numerous and especially computational flow dynamics (CFD). These approaches are very helpful for improving biomechanical knowledge of the relations between blood flow and pathology, but they do not fit in real-time treatments. Neuroendovascular treatments are performed under dynamic x-ray modality (digital subtracted angiography a DSA-).However, in daily practice, FD stents are sized to the patient’s 3D vasculature anatomy and then deployed. The flow modification is then evaluated by the clinician in an intuitive manner: the decision to deploy or not another stent is based solely on a visual estimation. The lack of tools available in the angioroom for quantifying in real time the blood flow hemodynamics should be pointed out. It would make sense to take advantage of functional data contained in contrast bolus propagation and not only anatomical data. Thus, we proposed to create flow software based on angiographic analysis. This software was built using algorithms developed and validated on 2D-DSA sequences obtained in a swine intracranial aneurysm model. This intracranial animal model was also optimized to obtain 3D vascular imaging and experimental hemodynamic data that could be used to realize realistic computational flow dynamic. In a third step, the software tool was used to analyze flow modification from angiographic sequences acquired during unruptured IA from patients treated with a FD stent. Finally, correlation between flow change and aneurysm occlusion at long term follow-up with the objective of identifying predictive markers of long term occlusion was performed.

Les maladies cardiovasculaires et en particulier les maladies coronariennes représentent la principale cause de mortalité mondiale avec 17,9 millions de décès en 2012. L’IRM cardiaque est un outil particulièrement intéressant pour la compréhension et l’évaluation des cardiopathies, notamment ischémiques. Son apport diagnostique est souvent majeur et elle apporte des informations non accessibles par d’autres modalités d’imagerie. Les travaux menés pendant cette thèse portent plus particulièrement sur l’examen dit de perfusion myocardique qui consiste à étudier la distribution d’un agent de contraste au sein du muscle cardiaque lors de son premier passage. En pratique clinique cet examen est souvent limité à la seule analyse visuelle du clinicien qui recherche un hyposignal lui permettant d’identifier l’artère coupable et d’en déduire le territoire impacté. Cependant, cette technique est relative et ne permet pas de quantifier le flux sanguin myocardique. Au cours de ces dernières années, un nombre croissant de techniques sont apparues pour permettre cette quantification et ce à toutes les étapes de traitement, depuis l’acquisition jusqu’à la mesure elle-même. Nous avons dans un premier temps établi un pipeline de traitement afin de combiner ces approches et de les évaluer à l’aide d’un fantôme numérique et à partir de données cliniques. Nous avons pu démontrer que l’approche Bayésienne permettait de quantifier la perfusion cardiaque et sa supériorité à évaluer le délai d’arrivé du bolus d’indicateur par rapport au modèle de Fermi. De plus l’approche Bayésienne apporte en supplément des informations intéressantes telles que la fonction de densité de probabilité de la mesure et l’incertitude sur la fonction résidu qui permettent de connaitre la fiabilité de la mesure effectuée notamment en observant la répartition de la fonction de densité de probabilité de la mesure. Enfin, nous avons proposé un algorithme de segmentation des lésions myocardiques, exploitant les dimensions spatiotemporelles des données de perfusion. Cette technique permet une segmentation objective et précise de la région hypoperfusée permettant une mesure du flux sanguin myocardique sur une zone de tissu dont le comportement est homogène et dont la mesure du signal moyen permet une augmentation du rapport contraste à bruit. Sur la cohorte de 30 patients, la variabilité des mesures du flux sanguin myocardique effectuées sur les voxels détectés par cette technique était significativement inférieure à celle des mesures effectuées sur les voxels des zones définies manuellement (différence moyenne=0.14, 95% CI [0.07, 0.2]) et de celles effectuées sur les voxels des zones définies à partir de la méthode bullseye (différence moyenne =0.25, 95% CI [0.17, 0.36]) / Cardiovascular diseases and in particular coronary heart disease are the main cause of death worldwide with 17.9 million deaths in 2012. Cardiac MRI is a particularly interesting tool for understanding and evaluating heart disease, including ischemic heart disease. Its diagnostic contribution is often major and it provides information that is not accessible by other imaging modalities. The work carried out during this thesis focuses more specifically on the so-called myocardium perfusion test, which consists in studying the distribution of a contrast agent within the heart muscle during its first passage. In clinical practice, this examination is often limited to the clinician's visual analysis, allowing him to identify the culprit artery and deduce the impacted territory. However, this technique is relative and does not quantify myocardial blood flow. In recent years, an increasing number of techniques have emerged to enable this quantification at all stages of processing, from acquisition to the measurement itself. We first established a treatment pipeline to combine these approaches and evaluate them using a digital phantom and clinical data. We demonstrated that the Bayesian approach is able to quantify myocardium perfusion and its superiority in evaluating the arrival time of the indicator bolus compared to the Fermi model. In addition, the Bayesian approach provides additional interesting information such as the probability density function of the measurement and the uncertainty of the residual function, which makes it possible to know the reliability of the measurement carried out, in particular by observing the distribution of the probability density function of the measurement. Finally, we proposed an algorithm for segmentation of myocardial lesions, using the spatial and temporal dimensions of infusion data. This technique allows an objective and precise segmentation of the hypoperfused region allowing a measurement of myocardial blood flow over an area of tissue which behavior is homogeneous and which average signal measurement allows an increase in the contrast-to-noise ratio. In the cohort of 30 patients, the variability of myocardial blood flow measurements performed on voxels detected by this technique was significantly lower than that of measurements performed on voxels in manually defined areas (mean difference=0.14, 95% CI[0.07, 0.2]) and those performed on voxels in areas defined using the bullseye method (mean difference=0.25, 95% CI[0.17, 0.36])