Le foie est un organe central contrôlant diverses fonctions physiologiques de l'organisme, dont le métabolisme des glucides et des lipides. La majorité des fonctions exercées par le foie sont effectuées par un type cellulaire en particulier : les hépatocytes. Ces cellules sont sensibles à l'état nutritionnel du foie, et répondent entre autres soit aux niveaux circulants d'insuline en condition de prise alimentaire, soit aux niveaux circulants de glucagon en condition de jeûne. En condition de prise alimentaire, le foie va absorber le glucose, synthétiser du glycogène et le stocker, et enfin produire des acides gras. À l'inverse en condition de jeûne, le foie va dégrader le glycogène, produire du glucose et oxyder des acides gras afin de fournir de l'énergie à l'organisme. Les travaux présentés dans cette thèse mettent en évidence l'identification de l'enzyme HSDL2 (*Hydroxysteroid dehydrogenase like 2*) comme un nouveau régulateur du métabolisme hépatique dans la transition entre le jeûne et la prise alimentaire. Plus précisément, nous montrons que *Hsdl2* est un gène fortement exprimé dans des hépatocytes cataboliques, mais aussi dans le foie de souris soumises à différents temps de jeûne, avec un pic d'expression à 24h. Nos études montrent que HSDL2 est une enzyme mitochondriale, dont la déplétion induit des défauts sur la respiration cellulaire et sur l'oxydation des acides gras. Nous démontrons également que des souris ayant des niveaux réduits de *Hsdl2* dans le foie possèdent un défaut du catabolisme du cholestérol, qui se traduit par un défaut dans la synthèse des sels biliaires. De plus, ces défauts sont présents à la fois lors du jeûne mais aussi en condition de prise alimentaire, d'où l'importance de prendre en compte ces deux états nutritionnels lors d'études futures portant sur HSDL2. / The liver is a central organ controlling various physiological functions in the body, including glucose and lipid metabolism. Most functions performed by the liver are carried out by a particular cell type: the hepatocytes. These cells are sensitive to the nutritional state of the liver, and respond, among other things, either to circulating insulin levels under food intake conditions, or to circulating glucagon levels under fasting conditions. During food intake, the liver will absorb glucose, synthesize glycogen and store it, and finally produce fatty acids. Conversely, under fasting conditions, the liver will break down glycogen, produce glucose and oxidize fatty acids to provide energy to the organism. The work presented in this thesis highlights the identification of HSDL2 (*Hydroxysteroid dehydrogenase like 2*) as a new regulator of hepatic metabolism in the transition between fasting and food intake. More precisely, we show that *Hsdl2* is a gene highly expressed in catabolic hepatocytes, but also in the liver of mice subjected to different fasting times, with a peak of expression at 24 hours. Our studies show that HSDL2 is a mitochondrial enzyme, which the depletion induces defects in cellular respiration and fatty acid oxidation. We also demonstrate that mice with reduced levels of *Hsdl2* in the liver have a defect in cholesterol catabolism, which results in an alteration of bile acids synthesis. Furthermore, these defects are present both during fasting but also during feeding conditions, hence the importance of taking these two nutritional states into account during future studies focusing on HSDL2.

Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie chronique dont la prévalence mondiale a augmenté de manière dramatique au cours des dernières décennies. Cette augmentation alarmante est étroitement corrélée avec l'augmentation de la prévalence de l'obésité et des maladies cardiovasculaires. Le DT2 est une maladie caractérisée par une l'altération de l'homéostasie du glucose, notamment par une augmentation de la production hépatique de glucose. Des études récentes indiquent que le système nerveux sympathique (SNS) participe au contrôle du métabolisme hépatique, et que son fonctionnement est altéré en contexte pathologique. En effet, on observe un état d'hyperactivité du SNS au niveau hépatique dans un modèle murin de maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) induite par la diète. De plus, la distribution des fibres nerveuses dans le foie est altérée dans des contextes pathologiques associés à des désordres métaboliques. Ceci nous a amené à suggérer que le DT2 est une maladie du système nerveux autonome, résultant notamment d'altérations dans la communication SNS-foie. Bien que les adrénocepteurs de type alpha-1 aient été suggérés pour jouer un rôle dans l'homéostasie glucidique du foie, les sous-types spécifiques impliqués sont inconnus, principalement en raison des limites des outils pharmacologiques. Les évidences actuelles suggèrent que le SNS régule le métabolisme hépatique via l'activation du récepteur adrénergique alpha-1b (ADRA1B). Afin d'étudier le rôle d'ADRA1B dans le métabolisme hépatique, nous avons développé un modèle murin permettant la délétion d'ADRA1B spécifiquement dans le foie. Les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse ont révélé que la suppression sélective d'*Adra1b* dans le foie de souris a un impact métabolique limité en condition physiologique. Cependant, en contexte obésogène, la perte d'ADRA1B dans les hépatocytes a aggravé l'obésité induite par l'alimentation, la résistance à l'insuline et l'intolérance au glucose chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Chez les femelles obèses, cela s'est accompagné d'une capacité gluconéogénique hépatique réduite et d'une reprogrammation du tissu adipeux gonadique associé à une hyperleptinémie. Nos données mettent en évidence les mécanismes dépendants du sexe par lesquels le SNS régule l'homéostasie énergétique et glucidique via l'ADRA1B hépatique. De fait, nos travaux dévoilent la première caractérisation de l'impact sur le métabolisme hépatique de la délétion d'*Adra1b* spécifiquement dans le foie chez des souris mâles et femelles. L'ensemble de nos résultats confirment le rôle d'ADRA1B dans le métabolisme hépatique. / Type 2 diabetes (T2D) is a chronic disease whose global prevalence has dramatically increased over the past few decades. This alarming rise is closely correlated with the increasing prevalence of obesity and cardiovascular diseases. T2D is characterized by impaired glucose homeostasis, particularly through increased hepatic glucose production. Recent studies indicate that the sympathetic nervous system (SNS) plays a role in the regulation of hepatic metabolism, and that its functioning is altered in pathological contexts. Indeed, a state of hyperactivity of the SNS is observed at the hepatic level in a murine model of diet-induced metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). Furthermore, the distribution of nerve fibers in the liver is also altered in pathological contexts associated with metabolic disorders. This has led us to suggest that T2D is a disease of the autonomic nervous system, resulting in particular from alterations in SNS-liver communication. Although hepatic alpha-1 adrenergic receptors have been suggested to play a role in glucose homeostasis, the specific subtypes involved remain unknown, mainly due to the limitations of pharmacological tools. Current evidence suggests that the SNS regulates hepatic metabolism via the activation of the alpha-1b adrenergic receptor (ADRA1B). To study the role of ADRA1B in hepatic metabolism, we developed a murine model allowing for the deletion of *Adra1b* specifically in the liver. The work conducted in this thesis revealed that the selective deletion of *Adra1b* in the liver of mice has a limited metabolic impact under physiological conditions. However, in an obesogenic context, the loss of *Adra1b* in hepatocytes exacerbated diet-induced obesity, insulin resistance, and glucose intolerance in female, but not in male, mice. In obese females, this was accompanied by reduced hepatic gluconeogenic capacity and reprogramming of gonadal adipose tissue with hyperleptinemia. Our data highlight sex-dependent mechanisms by which the SNS regulates energy and glucose homeostasis via hepatic ADRA1B. Thus, our work unveils the first characterization of the impact on hepatic metabolism of *Adra1b* deletion specifically in the liver of male and female mice. Overall, our results confirm the role of ADRA1B in hepatic metabolism.

Kératines (K), protéines constitutives des filaments intermédiaires (FI) de l'épithélium, englobent une vingtaine de protéines du cytosquelette, exprimées différenti-ellement selon la différenciation et regroupées en deux catégories: type I (K9-20) et type II (Kl-8). Dans le foie, les FI des hépatocytes sont composés uniquement des K8 et Kl8, marqueurs typiques de l'épithélium simple. En raison de son métabolisme unique et de sa relation avec le tracrus gastro-intestinal, le foie constitue une cible majeure de la toxicité induite par les médicaments, les xénobiotiques et le stress oxydatif. La présente étude révèle que les hépatocytes de souris ainsi que les hépatomes H4IIE dépourvues de K8 (K8-null et shK8b respectivement) sont plus résistants que leurs homologues contenant la K8 (WT et H4ev respectivement), suite à un excès de H2O2. Les cellules meurent via les mitochondries en lien avec une activation et une localisation altérées de la PKCô dans les cellules shK8b. Même si le H2O2 modifie différentiellement les niveaux de glutathione (GSH) et des espèces reactives de l'oxygène (ROS) dans les cellules H4ev versus shK8b, la réponse de mort est largement indépendante du niveau de GSH. En outre, nos résultats montrent que la différence dans le niveau de GSH provient d'une altération dans le métabolisme du glucose dans les cellules shK8b. Une stimulation du récepteur de l'insuline à la surface cellulaire déclenche préférentiellement une signalisation dépendante du glucose associée à l'activation de la voie PI3K/AKT, qui à son tour régule différentes activités métaboliques. Comparativement aux cellules H4ev, la stimulation par l'insuline des cellules shK8b présente une cinétique de production du glycogène plus rapide et plus élevée, associée à une signalisation préférentiellement liée à la voie G6P/mTOR/S6K. Par contre dans les hépatocytes, la cinétique différentielle de la production du glycogène en absence de K8 est maintenue, mais a lieu préférentiellement via la voie PI3K/AKT. D'une manière commune, ces altérations dans les voies de signalisation métaboliques amenées par la perte des FI de K8/K18 semblent être liées à une perturbation dans le transport membranaire du glucose à la surface. Ensemble, ces résultats fournissent la première évidence directe de la régulation par les FI de K8/K18 du métabolisme du glucose dépendent de l'insuline et de la mort cellulaire induite par les ROS dans les cellules hépatiques.