Le foie est un organe central contrôlant diverses fonctions physiologiques de l'organisme, dont le métabolisme des glucides et des lipides. La majorité des fonctions exercées par le foie sont effectuées par un type cellulaire en particulier : les hépatocytes. Ces cellules sont sensibles à l'état nutritionnel du foie, et répondent entre autres soit aux niveaux circulants d'insuline en condition de prise alimentaire, soit aux niveaux circulants de glucagon en condition de jeûne. En condition de prise alimentaire, le foie va absorber le glucose, synthétiser du glycogène et le stocker, et enfin produire des acides gras. À l'inverse en condition de jeûne, le foie va dégrader le glycogène, produire du glucose et oxyder des acides gras afin de fournir de l'énergie à l'organisme. Les travaux présentés dans cette thèse mettent en évidence l'identification de l'enzyme HSDL2 (*Hydroxysteroid dehydrogenase like 2*) comme un nouveau régulateur du métabolisme hépatique dans la transition entre le jeûne et la prise alimentaire. Plus précisément, nous montrons que *Hsdl2* est un gène fortement exprimé dans des hépatocytes cataboliques, mais aussi dans le foie de souris soumises à différents temps de jeûne, avec un pic d'expression à 24h. Nos études montrent que HSDL2 est une enzyme mitochondriale, dont la déplétion induit des défauts sur la respiration cellulaire et sur l'oxydation des acides gras. Nous démontrons également que des souris ayant des niveaux réduits de *Hsdl2* dans le foie possèdent un défaut du catabolisme du cholestérol, qui se traduit par un défaut dans la synthèse des sels biliaires. De plus, ces défauts sont présents à la fois lors du jeûne mais aussi en condition de prise alimentaire, d'où l'importance de prendre en compte ces deux états nutritionnels lors d'études futures portant sur HSDL2. / The liver is a central organ controlling various physiological functions in the body, including glucose and lipid metabolism. Most functions performed by the liver are carried out by a particular cell type: the hepatocytes. These cells are sensitive to the nutritional state of the liver, and respond, among other things, either to circulating insulin levels under food intake conditions, or to circulating glucagon levels under fasting conditions. During food intake, the liver will absorb glucose, synthesize glycogen and store it, and finally produce fatty acids. Conversely, under fasting conditions, the liver will break down glycogen, produce glucose and oxidize fatty acids to provide energy to the organism. The work presented in this thesis highlights the identification of HSDL2 (*Hydroxysteroid dehydrogenase like 2*) as a new regulator of hepatic metabolism in the transition between fasting and food intake. More precisely, we show that *Hsdl2* is a gene highly expressed in catabolic hepatocytes, but also in the liver of mice subjected to different fasting times, with a peak of expression at 24 hours. Our studies show that HSDL2 is a mitochondrial enzyme, which the depletion induces defects in cellular respiration and fatty acid oxidation. We also demonstrate that mice with reduced levels of *Hsdl2* in the liver have a defect in cholesterol catabolism, which results in an alteration of bile acids synthesis. Furthermore, these defects are present both during fasting but also during feeding conditions, hence the importance of taking these two nutritional states into account during future studies focusing on HSDL2.

Kératines (K), protéines constitutives des filaments intermédiaires (FI) de l'épithélium, englobent une vingtaine de protéines du cytosquelette, exprimées différenti-ellement selon la différenciation et regroupées en deux catégories: type I (K9-20) et type II (Kl-8). Dans le foie, les FI des hépatocytes sont composés uniquement des K8 et Kl8, marqueurs typiques de l'épithélium simple. En raison de son métabolisme unique et de sa relation avec le tracrus gastro-intestinal, le foie constitue une cible majeure de la toxicité induite par les médicaments, les xénobiotiques et le stress oxydatif. La présente étude révèle que les hépatocytes de souris ainsi que les hépatomes H4IIE dépourvues de K8 (K8-null et shK8b respectivement) sont plus résistants que leurs homologues contenant la K8 (WT et H4ev respectivement), suite à un excès de H2O2. Les cellules meurent via les mitochondries en lien avec une activation et une localisation altérées de la PKCô dans les cellules shK8b. Même si le H2O2 modifie différentiellement les niveaux de glutathione (GSH) et des espèces reactives de l'oxygène (ROS) dans les cellules H4ev versus shK8b, la réponse de mort est largement indépendante du niveau de GSH. En outre, nos résultats montrent que la différence dans le niveau de GSH provient d'une altération dans le métabolisme du glucose dans les cellules shK8b. Une stimulation du récepteur de l'insuline à la surface cellulaire déclenche préférentiellement une signalisation dépendante du glucose associée à l'activation de la voie PI3K/AKT, qui à son tour régule différentes activités métaboliques. Comparativement aux cellules H4ev, la stimulation par l'insuline des cellules shK8b présente une cinétique de production du glycogène plus rapide et plus élevée, associée à une signalisation préférentiellement liée à la voie G6P/mTOR/S6K. Par contre dans les hépatocytes, la cinétique différentielle de la production du glycogène en absence de K8 est maintenue, mais a lieu préférentiellement via la voie PI3K/AKT. D'une manière commune, ces altérations dans les voies de signalisation métaboliques amenées par la perte des FI de K8/K18 semblent être liées à une perturbation dans le transport membranaire du glucose à la surface. Ensemble, ces résultats fournissent la première évidence directe de la régulation par les FI de K8/K18 du métabolisme du glucose dépendent de l'insuline et de la mort cellulaire induite par les ROS dans les cellules hépatiques.