Le BDNF (brain-derived neurotrophic factor) a été découvert dans le cerveau et est largement impliqué dans la neuroplasticité, la mémoire et la cognition via l’activation des récepteurs TrkB (tropomyosin receptor kinase B) neuronaux. Nous avons récemment montré que le système cardiovasculaire contenait autant de BDNF que le cerveau et que le BDNF exogène était capable d’induire une relaxation vasculaire dépendante de l’endothélium. D’autres études ont suggéré que l’activation des récepteurs TrkB endothéliaux par le BDNF était impliquée dans les processus athérosclérotiques. Notre laboratoire soupçonne une interaction étroite entre NO et BDNF endothélial et a même envisagé la possibilité d’une implication du BDNF secrété par l’endothélium des microvaisseaux cérébraux dans la cognition. Les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde (PR), une maladie inflammatoire d’origine auto-immune, sont à risque cardiovasculaire et présentent une altération de la cognition avec notamment un risque plus élevé de dépression. Etonnamment, l’effet de la PR sur le BDNF est peu documenté. Les seules études disponibles rapportent une élévation du BDNF dans le sang et le liquide synovial en cas de PR. Notre hypothèse est qu’une réduction de l’expression endothéliale du BDNF pourrait contribuer au risque cardiovasculaire et au déficit cognitif associés à la PR. Ainsi, dans notre travail, nous avons étudié le BDNF vasculaire et cérébral et son récepteur TrkB sur le modèle rat d’arthrite induite à l’adjuvant.Nos principaux résultats montrent que l’arthrite conduit à 1) une réduction des taux aortiques de BDNF indépendamment de la sévérité des symptômes inflammatoires mais dépendante de la fonction endothéliale, 2) une diminution des taux cérébraux en BDNF indépendamment de la sévérité des symptômes inflammatoires mais en lien avec la fonction endothéliale, 3) une diminution de l’expression du BDNF et de son récepteur TrkB activé au niveau tant neuronal qu’endothélial dans les régions cérébrales impliquées dans la cognition, 4) une corrélation positive entre l’expression du BDNF par l’endothélium vasculaire et l’expression neuronale des TrkB activés, 5) une absence de corrélation entre les taux sériques de BDNF et ses taux cérébraux ou vasculaires mais en revanche l’existence d’une corrélation positive entre les taux sériques de BDNF et l’inflammation qu’elle soit clinique ou biologique.L’ensemble de ces données est en faveur de l’hypothèse selon laquelle le BDNF endothélial pourrait être impliqué dans le risque athérosclérotique et le déficit cognitif associé à l’arthrite. L’inflammation doit être considérée comme un facteur confondant lorsque les taux circulants de BDNF sont utilisés comme un reflet des taux présents dans le cerveau. / BDNF (brain-derived neurotrophic factor) has been discovered in the brain and is widely implicated in neuroplasticity, memory and cognition through the activation of neuronal TrkB (tropomyosin receptor kinase B) receptors. We have recently shown that the cardiovascular system contained as much BDNF as the brain and that exogenous BDNF was able to induce endothelium-dependent vascular relaxation. Other studies have suggested that activation of endothelial TrkB receptors by BDNF is involved in atherosclerotic processes. Our laboratory suspects a close interaction between endothelial NO and BDNF and has even considered the possibility of involvement of BDNF secreted by cerebral microvessel endothelium in cognition. Patients suffering from rheumatoid arthritis (RA), an inflammatory disease of autoimmune origin, are at risk of cardiovascular disease and have an impairment of cognition, including a higher risk of depression. Surprisingly, the effect of RA on BDNF is poorly documented. The only available studies report an increase of BDNF in the blood and synovial fluid in RA. Our hypothesis is that a reduction in endothelial expression of BDNF may contribute to the cardiovascular risk and cognitive deficit associated with RA. Thus, in our work, we studied vascular and cerebral BDNF and its TrkB receptor on the rat model of adjuvant-induced arthritis.Our main findings show that arthritis leads to 1) a decrease in BDNF levels in aortas independently of the severity of inflammatory symptoms but dependent on endothelial function, 2) a decrease in brain BDNF levels independent of the severity of inflammatory symptoms, but link with endothelial function, 3) a decreased expression of BDNF and its activated TrkB receptor at both neuronal and endothelial levels in the brain regions involved in cognition, 4) a positive correlation between endothelial expression of BDNF and neuronal expression of activated TrkB, 5) a lack of correlation between serum BDNF levels and its cerebral or vascular levels, but on the other hand the existence of a positive correlation between serum BDNF levels and inflammation, whether clinical or biological.All of these data support the hypothesis that endothelial BDNF may be involved in atherosclerotic risk and cognitive impairment associated with arthritis. Inflammation should be considered as a confounding factor when circulating levels of BDNF are used as a reflection of levels present in the brain.

L'altération de la fonction endothéliale vasculaire est un phénomène précoce et central dans la pathogenèse de l'athérosclérose. Chez l'homme sain, un repas trop gras et trop sucré induit un ensemble de désordres vasculaires postprandiaux dont les voies de signalisation restent encore méconnues. Par ailleurs, si certains acides aminés participent à l'homéostasie vasculaire, aucune étude n'a examiné les effets d'une modulation de la nature des protéines d'un repas sur les fonctions endothéliales vasculaires. Afin de préciser l'implication des voies de signalisation du monoxyde d'azote (NO), molécule clé dans l'homéostasie vasculaire, et d'étudier les composantes de la réponse inflammatoire postprandiale, nous avons cherché à caractériser, chez le rat sain, les principaux paramètres de la dysfonction endothéliale induite par un repas riche en acides gras saturés et en saccharose. Nous avons ensuite examiné le potentiel des protéines de colza, naturellement riche en arginine et en cystéine, précurseurs respectifs du NO et du glutathion, à moduler la dysfonction endothéliale postprandiale. De ce travail de thèse s'est dégagé un solide modèle animal de dysfonction endothéliale postprandiale caractérisée par une diminution de la réactivité vasculaire NO-dépendante, une inflammation à bas bruit et du stress oxydant. Ces évènements postprandiaux délétères étaient associés à une diminution de la production corps-entier du NO et une activation de NF-κB au niveau du tissu adipeux viscéral. Enfin, nous avons montré que les protéines de colza, à des doses nutritionnelles, réduisait le stress oxydant, et prévenait complètement l'altération de la réactivité vasculaire NO-dépendante induits par l'ingestion d'un repas hyperlipidique. Cet effet protecteur des protéines de colza, nous invite à envisager, chez l'homme, la modulation de la nature des protéines d'un repas comme une véritable approche nutritionnelle de prévention du risque cardiovasculaire.

L'étude des mécanismes physiologiques au cours d'une plongée subaquatique estessentielle à la compréhension des accidents qui lui sont associées. Le plongeur subit denombreuses contraintes issues du milieu dans lequel il évolue. Parmi ces contraintes, qui leplus souvent se combinent, nous pouvons citer l'immersion, l'exposition au froid,l'hyperbarie, les variations des conditions d'oxygénation (hypoxie, hyperoxie) et l'exercicephysique. L'objectif de notre travail a été d'apprécier les modifications de la fonction cardiovasculaireet de son contrôle neuro-végétatif induites par ces contraintes rencontrées enplongée chez des sujets sains, novices en plongée, et également chez des chasseurs sousmarins. L'étude de la circulation artérielle et de la fonction endothéliale était basée surl'échographie (bi-dimensionnelle et Doppler). Des mesures de tonométrie d'applanation etautres mesures ultrasonores ont complété nos données hémodynamiques. L'étude du systèmeneurovégétatif était basée sur l'analyse de la variabilité de l'intervalle RR (contrôle cardiaque)et de la variabilité de la pression artérielle (contrôle vasculaire). Après un exercice aigu de pédalage de 45 minutes à haute intensité, l'augmentationpost-exercice du flux sanguin et de la vasodilatation endothéliale a été réduite aux musclesparticipant activement à l'exercice comparé aux muscles non actifs. Pour expliquer cesdifférences, la contribution de l'inflammation locale et du stress oxydatif élevé présents dansles muscles actifs de l'exercice pourrait avoir un rôle. / During a dive, subjects undergo environmental stressors such as immersion, coldexposure, hypoxia, hyperoxia and physical exercise. All these stressors may be responsible forchanges in cardiovascular system and consequently modified autonomic nervous control. Theaim of this work was to assess physiological changes induced by diving to better understandinjuries reported during this activity. Investigations were performed in healthy men and inspearfishermen. Hemodynamic changes and endothelial function were assessed by 2-Dimensional and Doppler echocardiography. Arterial wall compliance was estimated by pulsewave analysis. Autonomic nervous activity was assessed by power spectral density of heartrate variability (cardiac control) and blood pressure variability (vasomotor control). After an acute cycling exercise of 45 minutes in high intensity, the increase postexerciseof the blood flow and the endothéliale vasodilatation was reduced to musclesparticipating actively in the exercise compared with no active muscles. To explain thesedifferences, the contribution of the local inflammation and the important oxydative stress inthe active muscles of the exercise could have a role. Thermoneutral head-out water immersion induce hemodynamic and arterial changes. At rest, we observed a brachial arterial vasodilatation. This might be attributed to endothelialrequest inferred by increase of the peripheral arterial debit flow. Endothelial reactivity did notseem to be modified. With cycling exercise in low intensity,hemodynamic differencesobserved disappear. At rest, normobaric hyperoxia didn't affect blood pressure but induced an increase insystemic vascular resistances.

Le coeur et les vaisseaux sanguins sont directement issus de l'endothélium et dépendent de sa fonction. Le coeur ne représente pas la seule force motrice de notre système circulatoire, la plupart des stratégies thérapeutiques actuelles des maladies cardiovasculaires sont encore focalisées sur le coeur, négligeant l'ensemble du système circulatoire et le système endothélial. Par exemple, le développement de Dispositifs d'Assistance Cardiaque (DAC) est influencé par le coeur, conçu pour suivre,obéir et doit être synchronisé avec un organe malade.De nombreux « signaux » de nature différente sont capables d’activer les cellules endothéliales : les forces de cisaillement créées par le flux sanguin parallèle à la surface de la paroi des vaisseaux, mais également les forces perpendiculaires provoquées par l’étirement de la paroi artérielle par les variations de la pression et la qualité cyclique de ces forces. L’activation de cellules endothéliales est due à la pulsatilité du flux mais aussi à l’action de substances vasoactives et des médiateurs de l’inflammation.Dans notre travail de thèse, nous proposons une nouvelle approche thérapeutique,basée sur une révision fondamentale de l'ensemble du système circulatoire: exposer les défauts de la gestion courante des maladies cardiovasculaires (MCV). Notre nouveau concept se concentre sur la dynamique des flux sanguins pour stimuler,restaurer et maintenir la fonction endothéliale, et compris le coeur lui-même. Nous avons développé et évalué une nouvelle génération de DAC pulsatiles, testée in vitro et in vivo.Pendant le déroulement de cette thèse nous avons effectué les études suivantes:1. Etude d’un prototype de cathéter pulsatile. Il est testé de manière isolée dans un modèle expérimental d’ischémie aiguë du myocarde et dans un modèle d’hypertension pulmonaire aiguë.2. Etude d’un prototype de tube pulsatile à double lumière. Il est testé in-vitro dans un circuit de circulation extracorporelle, et in vivo comme assistance ventriculaire gauche.73. Etude d’un prototype de combinaison pulsatile. Il est testé sur un modèle animal présentant une défaillance aiguë du ventricule droit. Des prototypes de masques et de pantalons pulsatiles sont en développement.En conclusion, notre approche est basée sur l’activation de la fonction endothéliale plutôt qu’en une assistance cardiaque directe. Ce concept permet une meilleure gestion thérapeutique des maladies circulatoires et cardio-pulmonaires. / The “Heart” is still considered as the main organ to be dealt with, in case ofcardiovascular disease. Nevertheless, the heart is not the only driving force in ourcirculatory system. In fact, the heart and blood vessels are the direct issues of theendothelium and depend on its function. Moreover, almost all current therapeuticstrategies are still focusing on the heart and neglecting the entire circulatoryendothelialsystem. For example, development of cardiac assist devices (CAD) is stillrestrained by the heart, designed to follow, obey and must be synchronized with adiseased organ.Many "signals" of different nature are capable of activating endothelial cells: the shearforces created by the blood flow parallel to the surface of the vessel wall, but alsoforces caused by stretching perpendicular to the artery wall by the cyclic pressuregradient and the quality of these forces. The activation of endothelial cells is due tothat pressurized flow dynamic forces, but also to the action of vasoactive substancesand inflammatory mediators.In this thesis we are proposing a new therapeutic approach, based on a fundamentalrevision of the entire systems: exposing those defects of current management ofcardiovascular diseases (CVD). A concept that focuses on flow dynamics to stimulate,restore and maintain endothelial function including the heart itself. This includespreliminary results of new generations of pulsatile CAD that promote endothelial shearstress (ESS) enhancement. Devices prototypes were tested.During this thesis, pulsatile devices prototypes were tested in vivo, in vitro as well aswith pre-clinical volunteers as follow:1. A pulsatile catheter prototype was tested in 2 pediatric animal models (piglets) of:acute myocardial ischemia; and acute pulmonary arterial hypertension.2. A pulstile tube prototype was tested in vitro (mock circuit) and in vivo (piglets) as aleft ventricular assist device (ongoing).3. Pulsatile suit prototypes were tested: in vivo (piglets) for acute right ventricularfailure treatment. Prototypes of pulsatile mask and trousers are currently in plannedfor pre-clinical studies.9Conclusion, Think endothelial instead of cardiac is our policy for better management ofCVD.

Le coeur et les vaisseaux sanguins sont directement issus de l'endothélium et dépendent de sa fonction. Le coeur ne représente pas la seule force motrice de notre système circulatoire, la plupart des stratégies thérapeutiques actuelles des maladies cardiovasculaires sont encore focalisées sur le coeur, négligeant l'ensemble du système circulatoire et le système endothélial. Par exemple, le développement de Dispositifs d'Assistance Cardiaque (DAC) est influencé par le coeur, conçu pour suivre,obéir et doit être synchronisé avec un organe malade.De nombreux " signaux " de nature différente sont capables d'activer les cellules endothéliales : les forces de cisaillement créées par le flux sanguin parallèle à la surface de la paroi des vaisseaux, mais également les forces perpendiculaires provoquées par l'étirement de la paroi artérielle par les variations de la pression et la qualité cyclique de ces forces. L'activation de cellules endothéliales est due à la pulsatilité du flux mais aussi à l'action de substances vasoactives et des médiateurs de l'inflammation.Dans notre travail de thèse, nous proposons une nouvelle approche thérapeutique,basée sur une révision fondamentale de l'ensemble du système circulatoire: exposer les défauts de la gestion courante des maladies cardiovasculaires (MCV). Notre nouveau concept se concentre sur la dynamique des flux sanguins pour stimuler,restaurer et maintenir la fonction endothéliale, et compris le coeur lui-même. Nous avons développé et évalué une nouvelle génération de DAC pulsatiles, testée in vitro et in vivo.Pendant le déroulement de cette thèse nous avons effectué les études suivantes:1. Etude d'un prototype de cathéter pulsatile. Il est testé de manière isolée dans un modèle expérimental d'ischémie aiguë du myocarde et dans un modèle d'hypertension pulmonaire aiguë.2. Etude d'un prototype de tube pulsatile à double lumière. Il est testé in-vitro dans un circuit de circulation extracorporelle, et in vivo comme assistance ventriculaire gauche.73. Etude d'un prototype de combinaison pulsatile. Il est testé sur un modèle animal présentant une défaillance aiguë du ventricule droit. Des prototypes de masques et de pantalons pulsatiles sont en développement.En conclusion, notre approche est basée sur l'activation de la fonction endothéliale plutôt qu'en une assistance cardiaque directe. Ce concept permet une meilleure gestion thérapeutique des maladies circulatoires et cardio-pulmonaires.

Le diabète est une pathologie dont l'incidence est en constante augmentation ces dix dernières années. Le traitement de base actuel repose sur l'insulinothérapie pour la régulation de la glycémie, et sur plusieurs molécules de référence du système cardiovasculaire pour ses complications. Pourtant la pathologie est toujours en progression et une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans son développement est nécessaire afin d'améliorer la prise en charge des patients diabétiques. C'est dans ce contexte que se place notre étude, où nous avons clarifié le rôle du récepteur de type 2 à l'angiotensine II ( AT2R ) dans le développement et les complications liées à la pathologie diabétique. En effet, le système rénine-angiotensine occupe une place centrale dans la physiopathologie du diabète et n'est aujourd'hui ciblé que par des antagonistes du récepteur de type 1 à l'angiotensine II ( AT2R ) ou des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Nous montrons ici à l'aide de deux modèles de diabète ( de type 1 et de type 2 ) et d'un modèle de souris déficientes en AT2R qu'il possède de façon intéressante deux rôles opposés dans cette pathologie : un rôle protecteur dans l'induction et le développement du diabète, et un rôle perturbateur au niveau vasculaire. En effet il prévient l'augmentation de la glycémie mais renforce la dysfonction endothéliale et le remodelage vasculaire associés au diabète. Ces résultats ouvrent sur de nombreuses perspectives thérapeutiques quant à la modulation pharmacologique d'AT2R dans le diabète.

Introduction : L’objectif de cette thèse était d'étudier les intégrateurs de risque cardiovasculaire chez des sujets qui représentent le continuum glycémique de la normo-glycémie jusqu'à la découverte du diabète, avant et après un petit déjeuner standardisé. Les paramètres que nous étudions étaient les suivants : l’endothélium, la rigidité artérielle et le système nerveux végétatif ou autonome (SNA). Méthodes : Dans un premier temps, nous avons mené une étude métabolique en utilisant des holters glycémiques. Ensuite nous avons étudié des sujets normo-glycémiques (NUTRIVASC: NCT01579409) intolérants au glucose (ACCES: NCT01521312) et diabétiques de type 2 avant et après un traitement par insuline (INSUVASC: 01022658). Nous avons étudié aussi le rôle des facteurs dit non classiques avec deux études sur l’association de la rigidité artérielle à la fibrose hépatique et la neuropathie diabétique. Conclusions : Nos résultats ont montré que la variabilité glycémique est plus forte en présence d’une dysglycémie et augmente avec l'HbA1c. Nous avons retrouvé une bonne corrélation entre la cinétique de la charge orale en glucose et celle d’un petit déjeuner standardisé. Chez les personnes âgées saines, l'augmentation du débit cardiaque après l'ingestion d'un repas dépend de l'augmentation de la FC sans que cet effet passe par l'inhibition vagale. Quatre semaines de traitement par insuline améliorait la fonction endothéliale microvasculaire à jeun. Parmi les patients diabétiques normotendus, ceux avec une neuropathie périphérique étaient deux fois plus susceptibles d'avoir une valeur de VOP > 90ème percentile des valeurs de référence que ceux sans neuropathie.La fibrose hépatique était corrélée à la rigidité artérielle indépendamment de l’âge et de la PA chez des sujets normotendus. Notre travail montre l’intérêt des explorations de la phase post-prandiale et l’étude des plusieurs cibles cardiovasculaires pour comprendre les différences de la PA et de la FC. / Introduction : The primary objective of this thesis was to study, at fasting and during the postprandial period, cardiovascular risk integrators in subjects representing the continuum from normoglycemia to insulin treated type 2 diabetes. We studied the following parameters : endothelial function, arterial stiffness and autonomic nervous system. Methods We have (i) conducted a metabolic study in obese subjects with continuous glucose monitoring systems ; (ii) studied subjects with normal glycemia (NUTRIVASC: NCT01579409), impaired glucose tolerance (ACCESS : NCT01521312) and (iii) type 2 diabetes before and after insulin treatment (INSUVASC: 01022658) ; and finally (iv) we studied the association of arterial stiffness with hepatic fibrosis and with diabetic neuropathy. Results(i) Glucose variability was higher in the presence of dysglycemia and increased with HbA1c. The kinetics of oral glucose tolerance test compared to a standardized breakfast were well correlated. (ii) In elderly patients without cardiovascular risk factors, the post-prandial increase in cardiac output depended on the increase in heart rate which was not driven by cardiac vagal inhibition ; The French National Nutrition Program recommendations had favorable effects on heart rate and myocardial viability. (iii) A 4-week treatment with insulin in addition to metformin improved microvascular endothelial function at fasting. (iv) In normotensive patients with diabetes, those with peripheral neuropathy have a two-fold higher risk for increased arterial stiffness than those without neuropathy. Finally, liver fibrosis correlates with arterial stiffness independently of age and blood pressure in normotensive subjects. Conclusions : Our work underlines the importance of exploring cardiovascular integrators during post prandial period in healthy subjects and in diabetic patients, according to their diet and their hypoglycemic and anti-hypertensive treatments.

Les troubles métaboliques caractéristiques d’une alimentation de type « Western diet », sont à l’origine de pathologies cardiovasculaires, première cause de mortalité dans le monde. Il apparait nécessaire d’améliorer la compréhension des mécanismes impliqués dans l’installation des dysfonctions cardiovasculaires afin de pouvoir proposer des stratégies thérapeutiques ou préventives adaptées. Ainsi, le premier objectif de la thèse a été d’évaluer les effets d’une boisson sucrée sur la fonction vasculaire macro- et micro-circulatoire chez des sujets sains, par une approche translationnelle allant de la clinique humaine à un modèle expérimental de rongeur. Nos résultats montrent une altération de la fonction endothéliale en réponse à une prise de boisson sucrée, dans l’ensemble des lits vasculaires. L’exploration des mécanismes sous-jacents ces altérations nous a permis d’identifier l’implication du couple stress-oxydant/voie du NO. Un second objectif de thèse, a été d’étudier l’impact d’un stress métabolique chronique sur la fonction vasculaire et son incidence sur la régulation de la pression artérielle. Comme observé chez certains sujets souffrant de syndrome métabolique, notre modèle de rat ne présentait pas d’hypertension artérielle, malgré une hyperactivité du système sympathique. Ceci semble être expliqué par une compensation endothéliale eNOS-dépendant, qui permet de garantir le maintien d’une pression artérielle normale en dépit de l’effet vasopresseur adrénergique élevé. Le troisième objectif de thèse a porté sur un nouvel élément participant au maintien de l’homéostasie vasculaire et impacté par les situations pathologiques : le tissu adipeux périvasculaire (PVAT). Nos travaux démontrent dans le contexte du SMet, une altération de la voie adiponectine/eNOS dans le PVAT, en parallèle d’une augmentation de la production d’espèces oxygénées réactives.La pratique régulière d’un exercice physique est aujourd’hui reconnue comme une stratégie non-pharmacologique permettant d’impacter à la fois les désordres métaboliques et cardiovasculaires, notamment via une amélioration de la voie du NO. Nos résultats démontrent une limitation de l’apparition des dysfonctions endothéliales causée par une hyperglycémie aigue lorsqu’un protocole d’exercice physique chronique est réalisé. Enfin, l’exercice physique permet également de prévenir les modifications des propriétés vaso-actives du PVAT dans un modèle de rat SMet. Ce phénomène pourrait être expliqué par une amélioration du statut oxydant de la paroi artérielle, et à une potentialisation de la voie adiponectine/eNOS par l’exercice physique / The globalization of the western diet has mediated prevalence in cardiovascular disease related mortality, the single leading cause of death worldwide. Considering this, it is imperative that the underlying mechanisms of cardiovascular dysfunctions are continually investigated to establish a greater understanding of its pathogenesis from a healthy state to the presence of cardiometabolic diseases; and to improve upon current treatment and preventative strategies. Therefore, the first aim of this research was to identify vascular impact of acute hyperglycaemic stress induced by sweet sugar beverage consumption, with a translational approach. The results of this study demonstrated that consumption of a single commercially available sugar-sweetened beverage (SSB) induced transient micro- and macrovascular endothelial dysfunction, even in a healthy population. Further exploration into the underlying mechanisms of SSB-mediated endothelial dysfunction indicated that an increase in oxidative stress disrupts normal function of the nitric oxide pathway. Although disturbances in cardiovascular function may initially be transient, repetitive acute metabolic stress may translate to chronic cardiometabolic disease. Therefore, the second aim of this research was to assess the impact of a chronic metabolic disorder, metabolic syndrome (MetS), on vascular function in a rat model. Despite increasing sympathetic activity, the MetS rats didn’t present elevated arterial pressure. Such findings may be explained by a compensatory adaptation of endothelial function that increases production of nitric oxide in response to α-adrenergic agonist and, thus, regulates arterial pressure despite sympathetic hyperactivity. Considering this, the third aim of this research evaluated the impact of perivascular adipose tissue (PVAT) on vascular fucntion in MetS rats; demonstrating that MetS altered the adiponectin-endothelial nitric oxide synthase pathway in PVAT, in an oxidative stress-dependant manner.Exercise training is well recognized as a non-pharmacological strategy that has a beneficial impact on both metabolic and cardiovascular disorders via an improvement in function of the nitric oxide pathway. Considering this, research also assessed the efficacy of this approach to prevent vascular injury induced by acute hyperglycaemia in a healthy population and by PVAT in those with MetS. It was demonstrated that exercise attenuated acute hyperglycemia-mediated endothelial dysfunction; and restored endothelium-dependent vascular reactivity in rats with MetS, due to an improvement in the biocommunication between PVAT and arterial tissue and a notable enhancement of the adiponectine-endothelial nitric oxide synthase pathway.

La pollution de l’air liée au trafic automobile constitue un problème de santé majeure et est reconnue comme un facteur de risque important pour les maladies cardiovasculaires. La contribution de la phase particulaire des émissions de moteur Diesel dans ces effets sanitaires a été bien établie. Cependant, les études portant sur la phase gazeuse sont peu nombreuses alors que l’évolution des systèmes de dépollution permettant un abattement des particules Diesel, ont conduit à un accroissement des polluants de la phase gazeuse tels que le Dioxyde d’azote (NO2),un polluant majeur et toxique. Par conséquent, l’objectif général de ce travail a été d’évaluer la part imputable de la phase gazeuse, et plus spécifiquement du NO2, dans les effets cardiovasculaires induits par des émissions Diesel représentatives du parc automobile actuel. Dans un premier temps, une étude comparative a été réalisée chez le rat Wistar exposé par inhalation au NO2 seul ou à des émissions Diesel, produisant du NO2, et prélevées en amont et en aval d’un filtre à particules(Fap). Afin de comprendre les mécanismes d’action mis en jeu, la fonction mitochondriale et le stress oxydant ont été évalués, parallèlement aux mesures de fonction cardiaque après une exposition unique (une seule exposition de 3h) et après une exposition répétée (3h/jour, 5jr/semaine pendant 3 semaines). Dans un deuxième temps, une étude portant plus spécifiquement sur les effets du NO2sur la fonction vasculaire et ses conséquences éventuelles dans un modèle d’hypertension artérielle a été réalisée en utilisant deux modèles expérimentaux : un modèle physiologique (rat Wistar) et un modèle d’hypertension artérielle (rat SHR). L’évaluation de la fonction vasculaire a été réalisée par une approche ex vivo à partir d’artères coronaires isolées après des expositions uniques et répétées chez le rat Wistar et uniquement après une exposition unique chez le rat SHR. Pour ce dernier, des expositions répétées ont également été réalisées pour explorer la fonction mitochondriale. Nos résultats montrent que l’exposition unique aux émissions, en amont et en aval du Fap induisent une légère altération de la fonction cardiaque, qui est cependant plus importante lors des expositions à 5 ppm de NO2 mais réversible. Après trois semaines d’expositions répétées, la dysfonction cardiaque persiste puisque le lendemain de la dernière exposition, les diamètres ventriculaires restent élevés, que ce soit après les expositions aux émissions Diesel, amont et aval, et au NO2. La dysfonction cardiaque est accompagnée d’une altération de la vasorelaxation des artères exposées au NO2. En parallèle à ces altérations, nous avons observé une dysfonction mitochondriale, plus particulièrement lors des expositions au NO2 indépendamment d’un stress oxydant myocardique ou systémique. L’exposition au NO2 aggrave la dysfonction mitochondriale préexistante au cours de l’hypertension artérielle, ce qui suggère l’aggravation de la fonction cardiovasculaire. L’ensemble de ces résultats démontre l’effet de la phase gazeuse, notamment du NO2 sur la fonction mitochondriale dans les deux modèles expérimentaux témoignant de l’importance de la prise en considération de l’action de la phase gazeuse dans les systèmes de dépollution à venir. / Air pollution from car traffic is a major health issue and is recognized as an importantrisk factor for cardiovascular disease. The contribution of the particulate phase of Diesel engine emissions to these health effects has been well established. However, studies on the gas phase are few in number, while the evolution of the depollution systems allowing a reduction of the Diesel particles, led to an increase in pollutants of the gas phases such as nitrogen dioxide (NO2) a major and toxic pollutant. consequently, the general objective of this work was to evaluate the attributable part of the gaseous phase, and more specifically NO2, in the cardiovascular effects induced by Diesel emissions representative of the current fleet. In a first step, a comparative study was conducted in the Wistar rat exposed by inhalation to NO2 alone or to Diesel emissions, producing NO2, and taken upstream and downstream of a particulate filter (PF). In order to understand the mechanisms of action involved, mitochondrial function and oxidative stress were evaluated, in parallel with cardiacfunction measurements after a single exposure (a single exposure of 3 h) and after repeated exposure (3 h / day, 5 days / week for 3 weeks). Second, a more specific study on the effects of NO2 on vascular function and its possible consequences in a hypertension model was carried out using two experimental models: a physiological model (Wistar rat) and a model of hypertension (SHR). Evaluation of the vascular function was performed by an ex vivo approach from isolated coronary arteries following single and repeated exposures in the Wistar rat and only after a single exposure in the SHR. For the latter, repeated exposures were also performed to explore mitochondrial function. Our results show that single exposure to emissions upstream and downstream of PF induces a slight alteration of cardiac function, which is more important at 5 ppm NO2 but reversible. After three weeks of repeated exposure, cardiac dysfunction persists as ventricular diameters remain high the day after the last exposure, both after exposures to upstream and downstream Diesel emissions and to NO2. Cardiac dysfunction is accompanied by an alteration in the vasorelaxation of the arteries exposed to NO2. In parallel with these alterations, weobserved mitochondrial dysfunction, particularly during NO2 exposures independently of myocardial or systemic oxidative stress. Exposure to NO2 aggravates pre-existingmitochondrial dysfunction during hypertension, suggesting worsening of cardiovascular function. All these results demonstrate the effect of the gaseous phase, in particular NO2, on the mitochondrial function in the two experimental models, indicating the importance of taking into account the action of the gas phase in the depollution systems to come up.

Dans le but de vérifier l’impact d’un changement soudain dans l’agrégation érythrocytaire sur certains paramètres cardiovasculaires, une transfusion par échange sanguin du tiers du volume a été effectuée avec du sang hyperagrégeant chez le rat de souche Brown Norway. La pression caudale, le volume cardiaque systolique, la fraction d’éjection, le débit cardiaque, le rythme cardiaque et la résistance périphérique à l’écoulement sanguin ont été observés non-intrusivement sur 19 jours suite à la transfusion. Les rats ont été sacrifiés plus d’un mois suivant la transfusion et une étude ex vivo de la réponse à deux agents dilatateurs (l’acétylcholine et le nitroprussiate de sodium) a été menée sur les artérioles mésentériques. Des variations des paramètres cardiovasculaires, soit le débit, le volume systolique et la résistance périphérique, ont été remarquées dans les trois premiers jours posttransfusion. Une résistance du muscle vasculaire lisse au monoxyde d’azote a été notée chez les rats transfusés au sang hyperagrégeant alors qu’aucune dysfonction endothéliale n’était apparente en réponse à l’acétylcholine. / The aim of this study was to evaluate the effects of an acute change in erythrocyte aggregation on cardiovascular parameters by exchanging one third of the blood volume with hyperaggregating blood in the Brown Norway rat model. Values of caudal pressure, systolic cardiac volume, ejection fraction, cardiac output, heart rate and peripheral resistance to blood flow were observed non-invasively over 19 days after transfusion. The rats were sacrificed after more than a month following the procedure and an ex vivo study in response to pharmacological agents (acetylcholine and sodium nitroprussiate) was performed on mesenteric arterioles. Variations in cardiac output, systolic volume and peripheral resistance were noted for the first three days post-transfusion. The vascular smooth muscles of rats transfused with the hyperaggregating erythrocytes seemed to have developed a resistance to nitric oxide but no endothelial dysfunction was observed in response to acetylcholine.