De nos jours la tuberculose est une des maladies les plus meurtrières au monde. Un problème majeur est que l’agent pathogène responsable de cette maladie (Mycobacterium tuberculosis) a développé des mécanismes de résistances envers les médicaments actuels. Il devient donc urgent de trouver d’autres cibles pour développer de nouveaux antituberculeux. La biosynthèse des isoprénoïdes pourrait en être une. Les précurseurs biologiques de tous les isoprénoïdes sont l’IPP et le DMAPP qui sont synthétisés selon deux voies. La voie du mévalonate, présente chez l’Homme et la voie du méthylérythritol phosphate (MEP) laquelle est présente chez M. tuberculosis et absente chez l’homme. La fosmidomycine et la fosfoxacine, deux inhibiteurs de la désoxyxylulose phosphate réductoisomérase (DXR), deuxième enzyme de la voie du MEP ne permet pas d’inhiber la croissance de la mycobactérie. Cela est dû à l’absence de pénétration de ces composés polaires au sein de la bactérie. Pour pallier à ces problèmes de biodisponibilité, nous avons synthétisé des prodrogues lipophiles de type cycloSaligényle et arylphosphoramidate d’inhibiteurs de la DXR. Certains composés sont inhibent la croissance d’une mycobactérie non-pathogène, Mycobacterium smegmatis. / Today, tuberculosis is one of most murderous infectious diseases in the world. This disease is caused by the mycobacterium : Mycobacterium tuberculosis which is becoming more and more resistant towards antitubercular drugs. Therefore, it is urgent to find inovative targets for the development of new antitubercular drugs. The biosynthesis of isoprenoids represents such a target. The biological precursors of all isoprenoids are IPP and DMAPP which are synthesized via two pathways the mevalonate pathway, which is present in human and the methylerythritol phosphate (MEP) pathway which is present in M. tuberculosis. but absent in human. Fosmidomycin and fosfoxacine, two natural inhibitors of the deoxyxylulose phosphate reductoisomerase (DXR), the second enzyme of MEP pathway, but they do not affect the growth of Mycobacterium tuberculosis cells, due to a lack of uptake of the polar drugs by the bacteria. To overcome this absence of the mycobacterial cell watll crossing of these compounds, we synthesized lipophilic cycloSaligenyl and arylphosphoramidate prodrugs of DXR inhibitors. Some compounds inhibit the growth of Mycobacterium smegmatis, a non-pathogenic model of mycobacterium.

La synthèse enzymatique de terpénoides chez les mammifères provient de la voie mevalonique. Récemment une voie différente a été découverte et s'est révélée être prépondérante pour de nombreux organismes comme les plantes et bactéries. L'identification d'un inhibiteur de cette cascade enzymatique permettrait le développement d'une nouvelle famille d'herbicide. Les caractéristiques de la 1-déoxy-D-xylulose 5-phosphate réductoisomérase (DXR) font de cette enzyme très spécifique une cible pour la synthèse de nouveaux composés. La Fosmidomycine ainsi que son analogue acétylé le plus proche, FR-900098 restent des références pour l'inhibition de la DXR. Dans ce contexte, l'ensemble des molécules décrites dans la littérature en tant qu'inhibiteurs a été classé en fonction des modifications apportées sur le substrat naturel ou la Fosmidomycine. A partir de l'ensemble de ces informations, cinq familles ont été synthétisées pour trouver un nouveau motif complexant. Pour deux d'entre elles, le squelette de base contient un acide phosphonique et un acide phosphinique sur lequel a été introduit la diversité moléculaire grâce aux réactions de Pudovik et de couplage pallado-catalysé. Les autres motifs complexant originaux sont constitués d'une fonction carbonyle et d'un hétérocycle en α ou β. Après optimisation de la synthèse des précurseurs, la diversité a été introduite à l'aide, par exemple, d'une réaction de trois composantes permettant la préparation d'hétérocycle. Enfin, deux modifications ont été faites sur le bras espaceur : l'introduction d'atomes de fluor pour modifier les propriétés physicochimiques ou d'un atome d'azote, point d'attache de nouveaux groupements. / The non-mevalonate pathway is widely found in higher plants and in many eubacteria, including pathogenic ones, but not in mammals. Identifying a non-mevalonate pathway inhibitor would greatly contribute to the search for new herbicides. The unique properties of 1-Deoxy-D-xylulose 5-phosphate reductoisomerase make it remarkable and rational target for drug design. The phosphonohydroxamic acid Fosmidomycin, which acts through inhibition of DXR, is a natural compound produced in the fermentation of Streptomyces and still remains, with its N-acetyl homologue FR900098, one of the most active compounds. First of all, the enzyme and all the potential inhibitors tested in literature were classified in order to understand the global quest for therapeutically useful compounds. In this context, we designed and synthesized five different families of Fosmidomycin analogues containing a new chelating unit. Two targets molecules families bearing a phosphinophonic acid as common core were imagined. Divergent approach allowed the introduction of the chemical diversity thank to powerful pallado-catalyzed coupling reaction. The other families containing carbonyl group and heterocycle in α‐ and β‐position were regarded as highly potent complexing units. Chemical diversity was introduced mainly at the end of the synthesis. For one of them convergent ring formation using three-components reaction was developed. Finally two modifications of the Fosmidomycin linker were performed by the introduction of fluorine atoms on the parent structure as well as the replacement of a carbon by a nitrogen atom in order to create a new point of modifications.