Synthèse d’inhibiteurs potentiels non phosphorylés de la désoxyxylulose phosphate réductoisomérase et étude de la voie de biosynthèse des unités isopréniques chez Acanthamoeba polyphaga. De nombreux microorganismes pathogènes utilisent la voie du méthylérythritol phosphate (MEP) pour la synthèse des unités isopréniques (IPP et DMAPP). Absente chez l’homme, cette voie constitue une cible de choix pour lutter contre ces microorganismes. La fosmidomycine est un des meilleurs inhibiteurs connus à ce jour de la désoxyxylulose phosphate réductoisomérase (DXR), deuxième enzyme de cette voie. Afin d’améliorer d’une part la biodisponibilité de ce type d’inhibiteur et d’autre part de lutter contre le phénomène de résistance à cet antibiotique, nous avons synthétisé des analogues de la fosmidomycine où le groupement phosphonate est remplacé par un groupement tétrazole ou par un groupement squaryle. Les molécules synthétisées ont été testées sur la DXR d’ Escherichia coli et n’ont pas révélé d’activité inhibitrice significative.Par ailleurs, nous avons montré, par des expériences d’incorporation de glucose marqué au 13C, que l’amibe Acanthamoeba polyphaga, utilise la voie du mévalonate pour synthétiser les unités isopréniques nécessaires à la synthèse de ses stérols / Synthesis of potential non-phosphonate inhibitors of the deoxyxylulose phosphate reductoisomerase and study of the biosynthetic pathway for isoprenoids units synthesis using by Acanthamoeba polyphagaMany pathogenic microorganisms synthesize their isoprenoid units (IPP and DMAPP) via the methylerythritol phosphate pathway (MEP pathway). Absent in man, all enzymes of this metabolic route are potential targets for the design of new antimicrobials. This pathway is present in pathogenic bacteria, but absent in mammals. Hence, the development of small-molecule inhibitors for the MEP enzymes constitutes a novel approach for the design of new antimicrobials. Fosmidomycin is the most efficient inhibitor of the the deoxyxylulose phosphate reductoisomerase (DXR), the second enzyme of the MEP pathway. In an attempt to improve the pharmacological properties and the bioavailability of this antibiotic, we synthesized analogues of the fosmidomycin by replacing the phosphonate group by tetrazole or squaryl moieties. These synthesized compounds were tested on the DXR isolated from Escherichia coli.Otherwise, we showed by achieving incorporation experiments with 13C labeled glucose that the amoeba Acanthamoeba polyphaga utilize the mevalonate pathway to synthesize its sterols.

De nos jours la tuberculose est une des maladies les plus meurtrières au monde. Un problème majeur est que l’agent pathogène responsable de cette maladie (Mycobacterium tuberculosis) a développé des mécanismes de résistances envers les médicaments actuels. Il devient donc urgent de trouver d’autres cibles pour développer de nouveaux antituberculeux. La biosynthèse des isoprénoïdes pourrait en être une. Les précurseurs biologiques de tous les isoprénoïdes sont l’IPP et le DMAPP qui sont synthétisés selon deux voies. La voie du mévalonate, présente chez l’Homme et la voie du méthylérythritol phosphate (MEP) laquelle est présente chez M. tuberculosis et absente chez l’homme. La fosmidomycine et la fosfoxacine, deux inhibiteurs de la désoxyxylulose phosphate réductoisomérase (DXR), deuxième enzyme de la voie du MEP ne permet pas d’inhiber la croissance de la mycobactérie. Cela est dû à l’absence de pénétration de ces composés polaires au sein de la bactérie. Pour pallier à ces problèmes de biodisponibilité, nous avons synthétisé des prodrogues lipophiles de type cycloSaligényle et arylphosphoramidate d’inhibiteurs de la DXR. Certains composés sont inhibent la croissance d’une mycobactérie non-pathogène, Mycobacterium smegmatis. / Today, tuberculosis is one of most murderous infectious diseases in the world. This disease is caused by the mycobacterium : Mycobacterium tuberculosis which is becoming more and more resistant towards antitubercular drugs. Therefore, it is urgent to find inovative targets for the development of new antitubercular drugs. The biosynthesis of isoprenoids represents such a target. The biological precursors of all isoprenoids are IPP and DMAPP which are synthesized via two pathways the mevalonate pathway, which is present in human and the methylerythritol phosphate (MEP) pathway which is present in M. tuberculosis. but absent in human. Fosmidomycin and fosfoxacine, two natural inhibitors of the deoxyxylulose phosphate reductoisomerase (DXR), the second enzyme of MEP pathway, but they do not affect the growth of Mycobacterium tuberculosis cells, due to a lack of uptake of the polar drugs by the bacteria. To overcome this absence of the mycobacterial cell watll crossing of these compounds, we synthesized lipophilic cycloSaligenyl and arylphosphoramidate prodrugs of DXR inhibitors. Some compounds inhibit the growth of Mycobacterium smegmatis, a non-pathogenic model of mycobacterium.